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    鐵死亡調(diào)控通路及其在腫瘤放化療和免疫治療抵抗中的研究進展

    2023-01-14 05:05:42王婷安吳留成韋尉元凌通黃名威覃宇周
    中國癌癥防治雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:蓄積過氧化物脂質(zhì)

    王婷安 吳留成 韋尉元 凌通 黃名威 覃宇周

    作者單位:530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

    2012年,DIXON等[1]發(fā)現(xiàn)Erastin可誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化損傷致細胞死亡,即鐵死亡(ferroptosis)。這種新型細胞死亡方式在細胞形態(tài)改變及調(diào)控通路等方面均與壞死、凋亡、自噬等其他程序性細胞死亡方式顯著不同[2]。電鏡下主要表現(xiàn)為線粒體萎縮、膜密度增高、脊減少或消失等一些鐵死亡的特征性微觀形態(tài)學(xué)改變。研究表明,鐵死亡在缺血再灌注損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、惡性腫瘤等多種疾病中均有重要作用[3]。本文將從鐵死亡調(diào)控的分子機制及其在腫瘤放化療、免疫治療中的作用等前沿研究進行綜述,并對鐵死亡在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景進行分析和展望。

    1 鐵死亡的調(diào)控機制

    鐵死亡主要由細胞內(nèi)大量蓄積的Fe2+觸發(fā),引起Fe2+依賴的脂質(zhì)過氧化物過度升高,導(dǎo)致氧化還原平衡破壞而最終導(dǎo)致細胞死亡[4]。鐵死亡受多基因多通路調(diào)控,目前主要包括鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)通路及胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運受體通路等(圖1),但具體機制尚不清楚。

    圖1 鐵死亡調(diào)控通路示意圖Fig.1 The regulatory pathway of ferroptosis

    1.1 鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

    機體細胞內(nèi)鐵可通過鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路保持平衡,參與諸如氧運輸、DNA合成和三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid,TCA)等多種生理過程[5],通過對鐵攝取、存儲與外排的調(diào)控是影響細胞鐵死亡的關(guān)鍵因素。鐵在食物中多為Fe3+,經(jīng)消化吸收后與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TFR)結(jié)合轉(zhuǎn)運至核內(nèi)體,隨后經(jīng)鐵氧還原酶STEAP3還原為Fe2+,而Fe2+再由二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)釋放至氧化還原活性鐵池中,余下的鐵則以鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain,F(xiàn)TL)以及鐵蛋白重鏈 1(ferritin heavy chain 1,F(xiàn)TH1)的形式儲存[6]。細胞內(nèi) Fe2+過量蓄積可經(jīng)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基,如機體抗氧化能力不足以清除過量羥基自由基,則可導(dǎo)致細胞內(nèi)過氧化物集聚而誘發(fā)鐵死亡發(fā)生。

    鐵穩(wěn)態(tài)由鐵代謝相關(guān)基因調(diào)節(jié),主要包括轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)、TFR、鐵調(diào)節(jié)蛋白2(iron-regulatory protein 2,IRP2)及核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)等。研究顯示,TFR在多種腫瘤中高表達,且與腫瘤異常增殖相關(guān)[7]。TFR1高表達與早期胃癌的分化程度顯著相關(guān)[8],TFR2在結(jié)腸癌組織較正常腸黏膜高表達,且黏液腺癌患者的陽性表達率較非黏液腺癌患者明顯增高[9]。NCOA4是一種鐵蛋白特異性受體,鐵蛋白中存儲的鐵可通過NCOA4介導(dǎo)的鐵自噬釋放至細胞質(zhì)[10]。研究發(fā)現(xiàn),敲除NCOA4可導(dǎo)致纖維肉瘤細胞和胰腺癌細胞對鐵死亡的敏感性下調(diào)[11]。鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(iron-responsive element-binding protein 2,IREB2)是鐵代謝的主要調(diào)控因子之一,通過沉默IREB2可上調(diào)FTH1和FTL,從而顯著抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[12]。此外,Ras-RAF-MEK信號通路在鐵死亡調(diào)控中也具有重要作用,Ras基因可通過上調(diào)TFR,并下調(diào)膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin,F(xiàn)PN)的表達,導(dǎo)致細胞內(nèi)鐵蓄積,從而增強鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性[13-14]。

    1.2 脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)

    脂質(zhì)代謝調(diào)控通路在鐵死亡中發(fā)揮著重要作用[15]。多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)是細胞膜磷脂的重要構(gòu)成成分,脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)可催化PUFAs出現(xiàn)特異性雙氧化反應(yīng)[16],生成脂肪酸氫過氧化物。累積的脂肪酸氫過氧化物經(jīng)Fe2+介導(dǎo)的Fenton反應(yīng),進而催化為羥基自由基,從而直接誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡[17]。此外,長鏈脂酰輔酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)可將花生四烯酸乙?;苫ㄉ南#偻ㄟ^溶血磷脂酰膽堿?;D(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)參與膜磷脂的合成,而膜磷脂上的PUFAs可脂質(zhì)過氧誘發(fā)鐵死亡[18]。總之,機體細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物代謝失調(diào)是鐵死亡發(fā)生的前提條件。

    1.3 胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運受體通路及其他調(diào)控機制

    研究表明,胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體(System Xc-)、谷胱甘肽過氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、NADPH 氧化酶(NADPH oxidase,NOX)及線粒體外膜的電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependentanion channels,VDACs)等均可通過影響脂質(zhì)過氧化物代謝調(diào)控鐵死亡。

    1.3.1 System Xc-System Xc-是由輕鏈亞基SLC7A11和重鏈亞基SLC3A2通過二硫鍵連接形成的異二聚體,可通過將谷氨酸轉(zhuǎn)出細胞外,同時將胱氨酸攝入細胞內(nèi),隨后轉(zhuǎn)化成半胱氨酸,從而參與谷胱甘肽(glutathione,GSH)的合成[18-19]。GSH具有巰基結(jié)構(gòu),是機體內(nèi)重要的自由基清除劑,可保護細胞免受氧化損傷,其在腫瘤細胞增殖及耐藥治療中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),Erastin可通過抑制SLC7A11阻滯胞外胱氨酸攝取,從而減少GSH的合成,從而增加細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物蓄積而導(dǎo)致鐵死亡[19]。p53可通過抑制SLC7A11蛋白表達,降低System Xc-的活性,在細胞鐵死亡脂質(zhì)過氧化物代謝中亦有重要調(diào)節(jié)作用[20]。

    1.3.2 GPX4 GPX4可將機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物還原成H2O及對應(yīng)的脂質(zhì)醇,如GSH在GPX4的作用下可轉(zhuǎn)化為GSSG,從而保護細胞膜免受氧化應(yīng)激損傷[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22-23],GPX4在腫瘤組織中高表達,與患者預(yù)后相關(guān),而RSL3可直接共價鍵結(jié)合GPX4,導(dǎo)致細胞脂質(zhì)過氧化ROS堆積,從而誘發(fā)鐵死亡。FIN56也可通過抑制GPX4表達,并促進GPX4降解致使鐵死亡的發(fā)生[24]??傊?,GPX4是細胞鐵死亡的一個關(guān)鍵調(diào)控因子,抑制GPX4可導(dǎo)致脂質(zhì)ROS蓄積,最終誘導(dǎo)細胞鐵死亡的發(fā)生。

    1.3.3 NOX NADPH是機體細胞內(nèi)清除脂質(zhì)過氧化物的關(guān)鍵還原酶,可為GSSG轉(zhuǎn)化成GSH的反應(yīng)提供氫離子,而NOX的激活則可導(dǎo)致GSH含量下降、氧化應(yīng)激產(chǎn)物蓄積,從而致使細胞死亡[25-26]。有研究發(fā)現(xiàn),血管生成素樣4(angiopoietin like 4,ANGPTL4)可激活NOX2而誘導(dǎo)卵巢癌細胞出現(xiàn)鐵死亡[27]。GKT137831作為NOX1/4酶的特異性抑制劑,可通過降低肺癌細胞Calu-1對Erastin的敏感性,從而抑制細胞鐵死亡的發(fā)生[1]。

    1.3.4 VDACs VDACs是在線粒體外膜上廣泛分布的膜蛋白,具有維持線粒體外膜通透性的重要作用。研究表明[28],Erastin可引起VDAC2/3通道失活,抑制NADPH的合成,降低細胞內(nèi)GSH的含量。GSH作為體內(nèi)重要自由基清除劑,可在谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的催化下被氧化為GSSG,同時使H2O2還原為H2O。而GSSG在NADPH及GPX作用下重新被還原成GSH[29]。

    1.3.5 其他調(diào)控通路p53是重要的抑癌基因,可調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、分化及死亡等。近期有研究發(fā)現(xiàn),p53在鐵死亡過程中也具有重要的調(diào)節(jié)作用。Erastin可上調(diào)肺癌細胞中p53的表達,而p53可結(jié)合SLC7A11啟動子,降低SLC7A11的表達,進而抑制System Xc-,減少胱氨酸攝取,GSH合成受阻,并最終誘導(dǎo)細胞鐵死亡[30]。此外,p53還可激活亞精胺/精胺N1-乙?;D(zhuǎn)移酶1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1,SAT1),調(diào)控花生四烯酸-15脂氧合酶(arachidonate 15-lipoxygenase,ALOX-15),致使細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS蓄積,從而誘導(dǎo)鐵死亡[31]。

    研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)可上調(diào)System Xc-表達,沉默ATF4可導(dǎo)致SLC7A11表達下調(diào),增加Erastin及索拉非尼誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡的敏感性[32]。此外,ATF4還可調(diào)控熱休克蛋白 5(heat shock protein family A member 5,HSPA5)的表達,而HSPA5可與GPX4結(jié)合,從而維持GPX4穩(wěn)定防止GPX4蛋白降解,進而抑制細胞脂質(zhì)過氧化及鐵死亡,同時誘導(dǎo)胰腺癌細胞出現(xiàn)吉西他濱耐藥[33]。研究發(fā)現(xiàn),沉默鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,F(xiàn)SP1)可增加細胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性[34]。FSP1還可借助NADPH催化CoQ10(coenzyme Q10)的重復(fù)利用,清除脂質(zhì)過氧化物ROS,抑制細胞鐵死亡。

    核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是機體調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子之一。正常機體內(nèi),Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白 1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)與Nrf2相互作用,可促進Nrf2泛素化降解,將Nrf2保持在較低水平。但是在出現(xiàn)氧化應(yīng)激時,Keap1中的半胱氨酸殘基Cys273和288可形成二硫鍵,將Nrf2從Keap1解離釋放,隨后移位至細胞核與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)結(jié)合,Nrf2隨之激活并將SLC7A11轉(zhuǎn)運至細胞膜,與SLC3A2偶聯(lián)共同構(gòu)成System Xc-,從而調(diào)控細胞鐵死亡過程[35]。

    2 鐵死亡與腫瘤放化療抵抗

    目前,放化療仍是治療惡性腫瘤的主要方法,然而化療耐藥性及放療抵抗的形成往往導(dǎo)致腫瘤治療失敗,而該過程受多基因、多信號通路調(diào)控。腫瘤細胞往往通過阻滯藥物攝取、促使藥物泵出、抑制細胞凋亡發(fā)生并提高DNA修復(fù)機能等多條途徑形成耐藥性[36]。研究顯示,腫瘤細胞氧化還原內(nèi)環(huán)境的破壞是形成耐藥性的關(guān)鍵。多數(shù)化療藥物是通過誘導(dǎo)腫瘤細胞出現(xiàn)凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用,例如導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS大量產(chǎn)生并在細胞內(nèi)蓄積,導(dǎo)致氧化還原失衡,從而殺傷腫瘤細胞。但是,一旦腫瘤細胞通過激活代謝微環(huán)境重塑的調(diào)控機制,細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)與ROS水平達到平衡狀態(tài),則可增強腫瘤細胞防御氧化應(yīng)激的能力,從而誘導(dǎo)耐藥性的形成[16]。

    近期研究顯示,誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡可增強化療藥物,如順鉑、阿糖胞苷及多柔比星等藥物的化療療效,甚至可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性,協(xié)助殺傷腫瘤細胞。比如,F(xiàn)AN等[37]研究發(fā)現(xiàn),Erastin和磺胺嘧啶可通過抑制System Xc-活性,下調(diào)GPX4表達和減少GSH產(chǎn)生,使細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS蓄積,并最終導(dǎo)致鐵死亡,從而逆轉(zhuǎn)頭頸部腫瘤細胞對順鉑的耐藥性。青蒿琥酯可通過增加卵巢癌耐藥細胞中的過氧化物水平,抑制腫瘤遷移能力,并導(dǎo)致細胞發(fā)生鐵死亡[38]。金屬硫蛋白1G(metallothionein 1G,MT-1G)、核因子紅細胞2相關(guān)因子2(nuclear factor,erythroid derived 2 like protein 2,NFE2L2)及p53作為鐵死亡負調(diào)控因子,下調(diào)其表達可導(dǎo)致肝癌細胞內(nèi)GSH消耗及脂質(zhì)ROS堆積,誘發(fā)鐵死亡產(chǎn)生,從而降低肝癌細胞耐藥性并增強其對索拉非尼的敏感性[39]。

    放射治療是指通過高能電離輻射使腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂,從而誘導(dǎo)細胞周期阻滯及凋亡而達到殺傷腫瘤目的,但部分惡性腫瘤患者發(fā)生放療抵抗。研究發(fā)現(xiàn),通過放療可導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)大量脂質(zhì)ROS產(chǎn)生,引起脂質(zhì)過氧化物過度蓄積,從而誘導(dǎo)細胞出現(xiàn)鐵死亡[40]。有研究報道,通過抑制System Xc-的輕鏈亞基(SLC7A11/xCT)活性,下調(diào)GPX4表達可能逆轉(zhuǎn)部分腫瘤的放療抵抗,增強放療治療敏感性[41]。

    3 鐵死亡與腫瘤免疫治療

    免疫治療是近年新興的腫瘤治療模式,免疫逃逸則是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要因素之一。因此,如何恢復(fù)免疫細胞識別進而殺傷腫瘤細胞功能也是當前的研究熱點之一。目前,程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)及程序性細胞死亡蛋白配體-1(programmed death ligand protein 1,PD-L1)抑制劑是臨床上常用的免疫治療藥物,其作用機制是通過阻止機體內(nèi)殺傷性T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合,從而恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的識別及殺傷。研究發(fā)現(xiàn),細胞脂質(zhì)代謝及鐵死亡在腫瘤免疫治療調(diào)控中發(fā)揮著重要作用,機體內(nèi)免疫細胞識別腫瘤細胞受多種細胞趨化因子及可溶性代謝物(如脂類)等調(diào)節(jié),發(fā)生鐵死亡的腫瘤細胞可通過釋放脂質(zhì)代謝產(chǎn)物,吸引免疫細胞以尋找腫瘤細胞信號[42-43]。

    高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein,HMGB1)是損傷相關(guān)分子蛋白家族(damage associated molecular patterns,DAMPs)的一員,同時也是影響腫瘤細胞免疫的關(guān)鍵因子,還是鐵死亡進程的重要調(diào)控蛋白之一。鐵死亡的腫瘤細胞可通過HMGB1-RAGE途徑促進巨噬細胞極化并釋放腫瘤壞死因子TNF,當HMGB1沉默后可阻斷Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生[44]。GPX4缺陷的T細胞因脂質(zhì)過氧化物蓄積,可誘發(fā)鐵死亡而無法增殖[45]。但是在B細胞及彌漫性大B細胞淋巴瘤中,GPX4高表達可抑制細胞脂質(zhì)過氧化及鐵死亡的發(fā)生[46]。免疫細胞同樣可調(diào)控腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生。如在小鼠腫瘤模型中使用PD-L1抑制劑后可激活CD8+T細胞,釋放的IFN-γ可經(jīng)JAK1-STAT1通路抑制System Xc-活性,從而增加腫瘤細胞脂質(zhì)過氧化物水平而誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生,但一旦阻斷鐵死亡通路,PD-L1抑制劑對腫瘤細胞的殺傷能力則受到抑制[47]。

    4 小結(jié)

    鐵死亡主要是由細胞內(nèi)Fe2+及脂質(zhì)過氧化物蓄積誘導(dǎo)的死亡方式。雖然目前研究證據(jù)表明,鐵死亡調(diào)控通路主要涉及鐵代謝、脂質(zhì)代謝及System Xc-等,但觸發(fā)脂質(zhì)過氧化物蓄積具體的信號通路和關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子尚未完全闡明。盡管如此,鐵死亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用仍不容忽視,近年來越來越多的研究也已證實,鐵死亡在腫瘤領(lǐng)域中具有巨大的潛力,有可能成為腫瘤治療尤其是逆轉(zhuǎn)治療抵抗的一個新思路。因此,未來值得在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中進一步解析鐵死亡的調(diào)控機制,在臨床治療中繼續(xù)深入探索鐵死亡誘導(dǎo)劑的應(yīng)用以及治療癌種的選擇等,從而為腫瘤患者治療帶來新的曙光。

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