• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非編碼RNA對(duì)宮頸癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化作用的研究進(jìn)展

    2023-01-23 14:41:26亓丁李紅梅王碩琪胡喜姣韓布威劉寧鄭瑞劉麗
    中國(guó)癌癥防治雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:靶點(diǎn)編碼通路

    亓丁 李紅梅 王碩琪 胡喜姣 韓布威 劉寧 鄭瑞 劉麗

    作者單位:150036 哈爾濱 1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院;150000 哈爾濱 2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦二科;150036 哈爾濱 3黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦二科

    宮頸癌(cervical cancer,CC)是全球女性第四大常見腫瘤,發(fā)病僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌[1]。臨床上發(fā)現(xiàn),部分CC患者首檢時(shí)腫瘤已發(fā)生局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2],耐藥性及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也成為引發(fā)CC患者死亡的主要原因。因此,明確CC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及有效路徑,及時(shí)給予干預(yù)及阻斷治療,對(duì)提高患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率具有重要意義。上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是正常上皮細(xì)胞在某些刺激條件下分化成為可移動(dòng)間充質(zhì)細(xì)胞的過程。既往研究顯示,EMT是一種與腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)具有高度相關(guān)性的細(xì)胞生物學(xué)過程,通常具有保守性[3-4],但是受不同細(xì)胞類型、組織成分及信號(hào)通路的影響,EMT的激活表現(xiàn)出多樣性。在正常生理狀態(tài)下,EMT可對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合和干細(xì)胞活動(dòng)產(chǎn)生重要影響;在病理狀態(tài)下,EMT也會(huì)導(dǎo)致纖維化產(chǎn)生和癌癥發(fā)展。近年來,EMT的變化特征及其內(nèi)部作用機(jī)制漸趨明顯,其中包含了多種分子相互調(diào)節(jié)機(jī)制,如非編碼RNA軸、信號(hào)通路及非編碼RNA聯(lián)合信號(hào)通路軸等在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平的相互串?dāng)_[4]等。目前,在肺癌[5]、乳腺癌[6]、結(jié)腸癌[7]、膽管癌[8]等多種惡性腫瘤中易發(fā)生EMT過程,其通常在上皮與間充質(zhì)細(xì)胞之間,以動(dòng)態(tài)形式存在,并表現(xiàn)出可雙向轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)特征[9]。伴隨著上皮特征的消失,具有侵襲性和活動(dòng)性的間充質(zhì)細(xì)胞隨之出現(xiàn),并促進(jìn)炎癥產(chǎn)生、細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲,同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。近年來,有較多研究探索了CC發(fā)生EMT的分子機(jī)制及途徑,本文將從非編碼RNA概述、非編碼RNA作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competing endogenouse RNA,ceRNA)及與編碼基因和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等方面對(duì)CC發(fā)生EMT過程進(jìn)行綜述,以期為CC的基礎(chǔ)研究及阻斷治療提供新的思路。

    1 非編碼RNA概述

    非編碼RNA約占人類基因組轉(zhuǎn)錄RNA的90%。根據(jù)非編碼RNA含有的核苷酸長(zhǎng)度不同,可將其分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、微小 RNA(microRNA,miRNA)、環(huán)狀 RNA(circular RNA,circRNA)三大類,lncRNA與circRNA可以通過與miRNA的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合或連接信號(hào)通路等方式,參與調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。miRNA可以與mRNA靶點(diǎn)內(nèi)的互補(bǔ)序列結(jié)合,降解mRNA或抑制mRNA翻譯為蛋白。非編碼RNA通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合及序列互補(bǔ)等方式對(duì)EMT過程產(chǎn)生潛在影響,這種特點(diǎn)為研究EMT的分子機(jī)制提供了可能性[11]。

    2 非編碼RNA與宮頸癌EMT過程的相關(guān)性

    2.1 LncRNA與宮頸癌EMT過程的相關(guān)性

    LncRNA不具備編碼蛋白質(zhì)的潛力,其具體作用因定位不同而有所差異。LncRNA在細(xì)胞核中具有與染色質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和RNA編輯的功能,而其在細(xì)胞質(zhì)中可以調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性或翻譯水平,影響細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)。LncRNA主要通過與miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、調(diào)節(jié)mRNA表達(dá)水平及激活相關(guān)信號(hào)通路等方式影響EMT過程。如有研究[12]報(bào)道LINC00319主要存在于細(xì)胞核中,在CC細(xì)胞系及癌組織中表達(dá)升高,且其高表達(dá)水平促使EMT發(fā)生,并增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲能力;miR-3127-5p通過與LINC00319結(jié)合,下調(diào)LINC00319的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)蛋白質(zhì)編碼基因核糖核酸酶P的25 kDa蛋白亞基(RNaseP25,RPP25)表達(dá),從而抑制CC細(xì)胞的EMT過程。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)利用多信號(hào)途徑調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展,并通過增強(qiáng)細(xì)胞增殖、遷移、EMT及侵襲等能力促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。FENG等[13]報(bào)道lncRNA-CTS過表達(dá)可激活TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過程,升高“EMT分子開關(guān)”鋅指同源域轉(zhuǎn)錄因子ZEB2水平,而ZEB2過表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān),這種潛在機(jī)制為癌癥轉(zhuǎn)移的阻斷治療提供了新的見解。LncRNA CCAT2在多種腫瘤疾病中發(fā)揮作用,在CC組織中CCAT2呈過表達(dá),而敲低CCAT2可升高上皮標(biāo)志物E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá),降低間充質(zhì)蛋白N-鈣黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的表達(dá),說明EMT過程受抑制,阻礙了CC細(xì)胞侵襲性表型的形成[14]。ZHANG 等[15]研究顯示 lncRNA HOTAIR在CC細(xì)胞中表達(dá)升高且促進(jìn)細(xì)胞遷移,上調(diào)miR-203可顯著降低HOTAIR及ZEB1表達(dá)水平,抑制EMT過程及干細(xì)胞特性。在CC組織中,lncRNA ZEB1-AS1表達(dá)水平升高且與臨床病理分期密切相關(guān),而下調(diào)ZEB1-AS1表達(dá)水平可以阻斷p38MAPK信號(hào)通路的激活,導(dǎo)致E-cadherin的表達(dá)水平升高,降低Vimentin和N-cadherin的表達(dá)水平,抑制CC細(xì)胞發(fā)生EMT 和遷 移[16]。此 外 ,LINC00665[17]、GHET1[18]、TUG1[19]等諸多l(xiāng)ncRNAs高表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)CC細(xì)胞發(fā)生EMT。

    LncRNA過表達(dá)對(duì)CC相關(guān)EMT過程具有促進(jìn)作用,而部分lncRNA的低表達(dá)也能促進(jìn)CC的EMT過程。如有研究報(bào)道,lncRNA NKILA在CC組織及細(xì)胞內(nèi)低表達(dá),其低表達(dá)水平可促進(jìn)CC細(xì)胞增殖及侵襲;而升高NKILA表達(dá)水平可以抑制NF-κB信號(hào)通路激活、IκB磷酸化和NF-κB p65核易位,抑制EMT過程,進(jìn)而抑制CC細(xì)胞的遷移和侵襲[20]。LncRNA ILF3-AS1在CC組織中也呈低表達(dá),且其表達(dá)水平與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān);而ILF3-AS1可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-454-3p,上調(diào)腫瘤抑制基因PTEN的表達(dá),從而降低N-cadherin蛋白水平,上調(diào)E-cadherin蛋白表達(dá)水平,抑制了CC細(xì)胞EMT的產(chǎn)生,促進(jìn)CC細(xì)胞凋亡[21]。LIU等[22]報(bào)道LINC00861低表達(dá)可激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路,增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力;而改變LINC00861的低表達(dá)狀態(tài)能上調(diào)PTEN表達(dá)水平,有效抑制EMT的發(fā)展。ZHANG等[23]研究發(fā)現(xiàn)LINC00641通過降低miR-378a-3p的表達(dá)水平,上調(diào)腫瘤抑制基因細(xì)胞質(zhì)多腺素化元素結(jié)合蛋白3(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3,CPEB3)表達(dá)水平,抑制EMT過程及CC進(jìn)展。

    綜上所述,lncRNA表達(dá)水平穩(wěn)態(tài)的改變,對(duì)EMT調(diào)節(jié)具有廣泛性和多樣性,主要通過調(diào)控表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及與miRNA交互等方式調(diào)節(jié)EMT標(biāo)志物的水平,對(duì)EMT過程及腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。

    2.2 CircRNA與宮頸癌EMT過程的相關(guān)性

    隨著二代測(cè)序及高通量測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步,circRNA對(duì)EMT影響的相關(guān)研究逐漸增多,circRNA作用機(jī)制的深入研究可能為明確CC的發(fā)病機(jī)制和完善相關(guān)臨床治療提供新的研究方向。

    CircRNA來自RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的線性前體mRNA(pre-mRNAs),并且可以通過反向剪接產(chǎn)生,部分circRNA具有編碼蛋白質(zhì)的功能,可利用自身編碼功能直接與其他RNA、目標(biāo)蛋白質(zhì)等競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA以調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄水平。低氧可以通過激活非特異性應(yīng)激反應(yīng)、血管生成以及細(xì)胞組織重塑等方式,使腫瘤細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè),促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。如QIAN等[24]發(fā)現(xiàn)circ_HIPK3可通過結(jié)合miR-338-3p發(fā)揮凋亡抑制作用,同時(shí)升高缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的表達(dá),營(yíng)造缺氧環(huán)境,形成促腫瘤生成環(huán)境,促使EMT產(chǎn)生。BAI等[25]報(bào)道,circSND1在CC組織中呈高表達(dá),且其與miR-125a-3p結(jié)合,可激活TNF-α/NF-κB信號(hào)通路,抑制炎癥反應(yīng)及EMT過程。類似的,circ-AKT1高表達(dá)對(duì)CC腫瘤進(jìn)展具有促進(jìn)作用,且circ-AKT1可作為ceRNA與AKT1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-942-5p,誘導(dǎo)AKT1的上游激活劑TGF-β產(chǎn)生,上調(diào)AKT1的表達(dá)水平,促進(jìn)CC的EMT過程[26];circUBAP2在CC組織中表達(dá)升高,且其高表達(dá)水平與患者的存活率呈負(fù)相關(guān),circ-UBAP2還能通過與SOX轉(zhuǎn)錄因子4(SRY-Box transcription factor 4,SOX4)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-361-3p,上調(diào)SOX4的表達(dá)水平,進(jìn)而抑制CC細(xì)胞增殖、遷移及EMT過程,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤進(jìn)展[27]。在腫瘤血管生成方面,有研究顯示circ_0003221在CC組織和細(xì)胞中異常增高;降低circ_0003221表達(dá)可抑制CC細(xì)胞遷移、侵襲、EMT和血管生成,減緩體內(nèi)腫瘤生 長(zhǎng) 速度[28]。此外,ciRS-7[29]、circ_0019435[30]、circCDK6[31]、circ-MYBL2[32]、circRNF121[33]等 circRNA高表達(dá)均可通過相關(guān)路徑促進(jìn)EMT發(fā)生及CC進(jìn)展。但是也有研究報(bào)道circRNA高表達(dá)可抑制CC的EMT過程。如circ_0087429在CC組織和細(xì)胞中低表達(dá),其通過與骨糖素(osteogen,OGN)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-5003-3p,升高OGN表達(dá)水平,抑制腫瘤的血管生成及EMT產(chǎn)生[34]。未來對(duì)circRNA研究的深入,將為CC的治療提供更多新的靶點(diǎn)。

    2.3 MiRNA與宮頸癌EMT過程的相關(guān)性

    在人體組織及體液中存在著大量的miRNA,主要通過與mRNA的3'非翻譯區(qū)域(3'untranslated regions,3'UTR)結(jié)合,影響基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,進(jìn)而調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá),對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和誘發(fā)疾病具有重要作用。MiRNA作用廣泛,除了與上述lncRNA、circRNA構(gòu)成內(nèi)源性RNA互作關(guān)系網(wǎng)外,還可直接與mRNA、蛋白等結(jié)合,充當(dāng)腫瘤促進(jìn)因子或腫瘤抑制因子,在CC細(xì)胞遷移、侵襲、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等各階段均具有至關(guān)重要的作用。這些機(jī)制對(duì)腫瘤的個(gè)體化治療和分子靶向療法的創(chuàng)新研究具有重要意義[35]。

    2.3.1 MiRNA與轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合 轉(zhuǎn)錄因子約占人類基因的8%,與多種細(xì)胞表型及疾病有關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子作為多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)器,具有調(diào)控細(xì)胞發(fā)育過程、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及促進(jìn)細(xì)胞分化等作用,且主要通過與miRNA轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)作用[36]。近年來,越來越多的研究在CC中探索了miRNA與轉(zhuǎn)錄因子之間的作用機(jī)制。有研究報(bào)道m(xù)iR-204-5p作為腫瘤抑制因子,在轉(zhuǎn)錄后降低下游靶標(biāo)腫瘤啟動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-2α(transcription factor activator protein-2α,TFAP2A)表達(dá),從而抑制CC細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和EMT過程;同時(shí)TFAP2A被發(fā)現(xiàn)可抑制miR-204-5p的表達(dá),進(jìn)而逆轉(zhuǎn)miR-204-5p對(duì)E-cadherin表達(dá)的抑制作用,這種miRNA與轉(zhuǎn)錄因子的負(fù)反饋回路通過調(diào)控EMT影響CC細(xì)胞的增殖侵襲遷移能力[37]。ncRNA作為SOX轉(zhuǎn)錄因子的上游介質(zhì),例如miR-181a-2-3p通過激活SOX2,促進(jìn)癌細(xì)胞干性的維持及EMT進(jìn)展,這種miRNA與轉(zhuǎn)錄因子之間形成的調(diào)節(jié)路徑與腫瘤疾病的發(fā)生關(guān)系密切[38]。LIU等[39]報(bào)道m(xù)iR-215-3p過表達(dá)對(duì)腫瘤的增殖、侵襲具有抑制作用,升高下游靶點(diǎn)SOX9水平會(huì)削弱miR-215-3p在CC中的抗腫瘤活性,這種負(fù)向調(diào)節(jié)狀態(tài)的失衡促進(jìn)EMT過程并降低人體對(duì)化療藥物的敏感性。同樣的,miR-9-5p表達(dá)水平的變化受細(xì)胞分型及HR-HPV感染類型影響,miR-9-5p可直接作用于下游轉(zhuǎn)錄因子TWIST1,促進(jìn)EMT發(fā)生,維持鱗癌的惡性表型,而在腺癌中,這種調(diào)節(jié)作用能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)及EMT的發(fā)生,體現(xiàn)出miRNA對(duì)腫瘤的多重干預(yù)作用[40]。

    2.3.2 MiRNA與編碼基因相結(jié)合 基因編碼行為是指細(xì)胞在生命過程中,把儲(chǔ)存在DNA序列中的遺傳信息經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯,轉(zhuǎn)變成具有生物活性的蛋白質(zhì)。編碼基因?yàn)橐欢蜠NA序列,主要通過編碼行為編碼蛋白質(zhì),調(diào)控基因表達(dá)。MiRNA可以通過與編碼基因部分序列結(jié)合,對(duì)下游蛋白質(zhì)的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,進(jìn)而影響某些疾病的生物學(xué)過程。有研究報(bào)道,miR-1在腫瘤中表達(dá)水平明顯降低;miR-1通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則識(shí)別下游原癌編碼基因c-met,抑制c-met轉(zhuǎn)錄及翻譯,促進(jìn)E-cadherin表達(dá),抑制EMT及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,對(duì)提高CC患者生存率具有重要作用[41]。黏蛋白4(mucin 4,MUC4)由MUC4編碼基因編碼,通過抑制MUC4的表達(dá)可以顯著降低細(xì)胞侵襲能力,改變細(xì)胞間充質(zhì)特性;miR-211可以直接靶向作用于MUC4的3'UTR結(jié)合序列,降低其mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平,抑制癌細(xì)胞EMT過程和侵襲能力[42]。上述研究提示miRNA可以通過與多種編碼基因結(jié)合,影響下游分子的表達(dá),對(duì)EMT產(chǎn)生干預(yù)作用。

    2.3.3 MiRNA利用靶點(diǎn)與通路相連接 信號(hào)通路是分子與分子進(jìn)行信息交換的路徑,從而將指示信號(hào)逐步傳遞,最終產(chǎn)生一系列綜合性應(yīng)答機(jī)制,完成上游蛋白對(duì)下游蛋白的調(diào)節(jié)。信號(hào)通路的抑制與激活與疾病關(guān)系密切。有研究報(bào)道,抑癌基因miR-202-5p通過調(diào)節(jié)下游靶點(diǎn)PIK3CA,抑制PIK3CA表達(dá),抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活,進(jìn)而抑制CC的增殖、侵襲和EMT產(chǎn)生[43]。GU等[44]研究發(fā)現(xiàn)miR-1297在CC組織和細(xì)胞系中表達(dá)降低,且下降水平與臨床病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān);miR-1297通過抑制下游靶點(diǎn)星形膠質(zhì)細(xì)胞升高基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1),介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮抑制EMT和抗腫瘤作用。MiR-1297的失調(diào)在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,有望成為新的潛在治療靶點(diǎn)。MiR-183在Hela細(xì)胞中呈低表達(dá)狀態(tài),miR-183表達(dá)水平升高后,腫瘤細(xì)胞增殖活力受到抑制,并通過抑制JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo),抑制EMT產(chǎn)生及血管生成[45]。因此,miRNA通過下游靶點(diǎn)與信號(hào)通路連接,對(duì)EMT及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響,為明確疾病影響因素及靶向治療提供了新的研究方向。

    2.3.4 MiRNA通過其他方式對(duì)EMT的影響 MiRNA可以通過與異構(gòu)體等其他元素直接參與EMT過程。異構(gòu)體與miR-944啟動(dòng)子結(jié)合能夠促進(jìn)正常角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄。在CC細(xì)胞中,miR-944及異構(gòu)體含量均顯著減少,miR-944與異構(gòu)體表達(dá)水平呈正相關(guān),提高異構(gòu)體含量,表達(dá)水平隨之升高,進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,增加裂解聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)的水平,有效抑制細(xì)胞遷移和EMT過程[46]。細(xì)胞骨架是由蛋白質(zhì)絲及交聯(lián)蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),在細(xì)胞分裂等細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。EMT從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成細(xì)長(zhǎng)紡錘形的間充質(zhì)細(xì)胞需要經(jīng)歷細(xì)胞骨架的重塑。如WANG等[47]研究發(fā)現(xiàn)miR-429可以直接影響CC細(xì)胞骨架重組,影響細(xì)胞結(jié)構(gòu),對(duì)EMT過程及遷移能力產(chǎn)生抑制作用。MiR-124在CC細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),其可以通過影響細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),恢復(fù)細(xì)胞的穩(wěn)定性,進(jìn)而顯著抑制CC癌細(xì)胞的增殖,直接抑制血管生成和EMT過程,降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力[48]。

    3 小結(jié)

    綜上所述,非編碼RNA的異常表達(dá)可以通過多種途徑影響CC的EMT過程,如lncRNA HOTAIR、LINC00319、lncRNA NKILA、lncRNA-ZEB1-AS1、circ-SND1、circRNF121、miR-202-5p、miR-1297等可以通過ceRNA軸及MAPK、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等經(jīng)典信號(hào)通路對(duì)EMT相關(guān)標(biāo)志物產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響EMT過程。非編碼RNA與其他腫瘤EMT過程也存在相關(guān)性,因此恢復(fù)體內(nèi)非編碼RNA的動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)診斷和治療包括CC在內(nèi)的多種腫瘤疾病具有重要意義。然而,目前運(yùn)用非編碼RNA作為生物標(biāo)志物診斷及治療CC的研究有限,但在新興技術(shù)的支持下,有望篩選出更多的非編碼RNA相關(guān)新型診斷標(biāo)志物、潛在治療靶點(diǎn)及預(yù)后生物標(biāo)志物,為開發(fā)創(chuàng)新性阻斷藥物,協(xié)同用藥增強(qiáng)化療藥物敏感性及個(gè)體化治療提供更多的可能性。

    猜你喜歡
    靶點(diǎn)編碼通路
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點(diǎn)
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    基于SAR-SIFT和快速稀疏編碼的合成孔徑雷達(dá)圖像配準(zhǔn)
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    《全元詩(shī)》未編碼疑難字考辨十五則
    子帶編碼在圖像壓縮編碼中的應(yīng)用
    電子制作(2019年22期)2020-01-14 03:16:24
    Genome and healthcare
    Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
    心力衰竭的分子重構(gòu)機(jī)制及其潛在的治療靶點(diǎn)
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細(xì)胞增殖
    通路快建林翰:對(duì)重模式應(yīng)有再認(rèn)識(shí)
    女人精品久久久久毛片| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 一级毛片高清免费大全| www日本在线高清视频| 欧美日韩精品网址| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一级a爱片免费观看的视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产不卡一卡二| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲中文av在线| 国产有黄有色有爽视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产极品粉嫩免费观看在线| 久久久国产一区二区| 午夜免费鲁丝| 欧美乱色亚洲激情| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久久久亚洲av毛片大全| avwww免费| 欧美日本中文国产一区发布| 日韩欧美免费精品| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 精品久久久久久成人av| av天堂久久9| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲中文字幕日韩| 欧美日本亚洲视频在线播放| 搡老岳熟女国产| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 香蕉国产在线看| 亚洲欧美精品综合久久99| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 老司机深夜福利视频在线观看| 麻豆成人av在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 超碰97精品在线观看| 亚洲伊人色综图| 亚洲精品一二三| 国产男靠女视频免费网站| 两个人免费观看高清视频| 国产免费av片在线观看野外av| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲av熟女| 午夜精品在线福利| 热99re8久久精品国产| 校园春色视频在线观看| 欧美中文综合在线视频| 国产精品久久电影中文字幕| 国产在线精品亚洲第一网站| 一区二区三区国产精品乱码| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲精品在线观看二区| av欧美777| 91精品三级在线观看| 国产精品av久久久久免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产xxxxx性猛交| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 免费在线观看完整版高清| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产成人精品在线电影| 久久久久久久精品吃奶| 男人操女人黄网站| av片东京热男人的天堂| 免费av中文字幕在线| 久久热在线av| 欧美乱色亚洲激情| 日本黄色视频三级网站网址| 99久久人妻综合| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲国产精品合色在线| 麻豆久久精品国产亚洲av | 老鸭窝网址在线观看| 亚洲人成电影观看| 看免费av毛片| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 欧美中文综合在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产主播在线观看一区二区| 精品免费久久久久久久清纯| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| av视频免费观看在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 免费av中文字幕在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 波多野结衣av一区二区av| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久久久久久久中文| 久久国产精品影院| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产深夜福利视频在线观看| 在线观看一区二区三区| 最好的美女福利视频网| 国产成人欧美| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 啦啦啦 在线观看视频| 视频在线观看一区二区三区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 91九色精品人成在线观看| www.自偷自拍.com| 亚洲人成77777在线视频| 午夜老司机福利片| 99精品在免费线老司机午夜| av免费在线观看网站| 国产免费av片在线观看野外av| 成人免费观看视频高清| 男人的好看免费观看在线视频 | 日本三级黄在线观看| 久久久久久久久中文| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 国产精品久久久久成人av| 91成人精品电影| 久久久国产精品麻豆| 免费在线观看黄色视频的| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美精品亚洲一区二区| 日本欧美视频一区| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产亚洲av高清不卡| 成人三级黄色视频| 深夜精品福利| 国产有黄有色有爽视频| 国产国语露脸激情在线看| 国产1区2区3区精品| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 在线观看一区二区三区| 在线看a的网站| 性少妇av在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产黄色免费在线视频| 免费不卡黄色视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产精品乱码一区二三区的特点 | 伦理电影免费视频| 水蜜桃什么品种好| 久久人人精品亚洲av| 亚洲久久久国产精品| 波多野结衣高清无吗| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品人妻在线不人妻| 露出奶头的视频| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品久久午夜乱码| 中文亚洲av片在线观看爽| 1024香蕉在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 国产片内射在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲黑人精品在线| 99香蕉大伊视频| svipshipincom国产片| 欧美乱色亚洲激情| 欧美亚洲日本最大视频资源| 91字幕亚洲| 亚洲三区欧美一区| a级片在线免费高清观看视频| av网站免费在线观看视频| 日本三级黄在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲片人在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 男人的好看免费观看在线视频 | 视频区图区小说| 国产成人免费无遮挡视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲,欧美精品.| 一边摸一边抽搐一进一小说| 美女扒开内裤让男人捅视频| 曰老女人黄片| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品 国内视频| 日本三级黄在线观看| 在线观看66精品国产| 一进一出好大好爽视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 成人三级做爰电影| 岛国在线观看网站| 久久久国产欧美日韩av| 91av网站免费观看| 日韩有码中文字幕| 搡老乐熟女国产| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 动漫黄色视频在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 午夜视频精品福利| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 天堂中文最新版在线下载| e午夜精品久久久久久久| 亚洲av片天天在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 露出奶头的视频| 很黄的视频免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 9191精品国产免费久久| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 女人被狂操c到高潮| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 啦啦啦免费观看视频1| 在线看a的网站| 夫妻午夜视频| 国产深夜福利视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 免费搜索国产男女视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久热这里只有精品99| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利一区二区在线看| x7x7x7水蜜桃| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 1024视频免费在线观看| 不卡av一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| xxx96com| 欧美午夜高清在线| 狂野欧美激情性xxxx| 麻豆久久精品国产亚洲av | 亚洲精品中文字幕在线视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美激情久久久久久爽电影 | 亚洲成av片中文字幕在线观看| e午夜精品久久久久久久| 国产一区二区三区视频了| 久久精品国产亚洲av高清一级| 丁香六月欧美| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲激情在线av| 久久久国产成人精品二区 | 最新在线观看一区二区三区| 日韩免费av在线播放| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产精品久久久久成人av| 啦啦啦 在线观看视频| 在线播放国产精品三级| 美女午夜性视频免费| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久九九热精品免费| 国产乱人伦免费视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 9色porny在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 成熟少妇高潮喷水视频| 无遮挡黄片免费观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 妹子高潮喷水视频| 黄片大片在线免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 一级片免费观看大全| 午夜91福利影院| 91精品三级在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 成人三级黄色视频| 国产单亲对白刺激| 午夜影院日韩av| 精品熟女少妇八av免费久了| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一区在线观看完整版| 一二三四在线观看免费中文在| 男女之事视频高清在线观看| 无限看片的www在线观看| 五月开心婷婷网| 人人澡人人妻人| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产国语露脸激情在线看| 超碰成人久久| 日本欧美视频一区| 69av精品久久久久久| 国产精品永久免费网站| 一区二区三区激情视频| 久久久久久久午夜电影 | 在线视频色国产色| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久亚洲真实| 日韩大尺度精品在线看网址 | 在线观看一区二区三区| 青草久久国产| 香蕉久久夜色| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日本黄色视频三级网站网址| 99re在线观看精品视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产91精品成人一区二区三区| 高清av免费在线| 色在线成人网| 两人在一起打扑克的视频| 国产高清视频在线播放一区| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲全国av大片| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲国产精品合色在线| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲专区字幕在线| 精品免费久久久久久久清纯| 热99国产精品久久久久久7| 久久中文字幕一级| 亚洲专区字幕在线| 51午夜福利影视在线观看| 91在线观看av| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 黑人操中国人逼视频| 久久香蕉国产精品| 一级毛片精品| 久久久久久久午夜电影 | 日本a在线网址| 国产伦一二天堂av在线观看| 一夜夜www| 一本大道久久a久久精品| av在线天堂中文字幕 | 天堂动漫精品| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品九九99| 亚洲色图综合在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 精品国产国语对白av| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 色综合站精品国产| 国产成人精品久久二区二区免费| 极品教师在线免费播放| 又黄又粗又硬又大视频| 满18在线观看网站| 老司机在亚洲福利影院| 国产黄色免费在线视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| www.精华液| 久久亚洲精品不卡| 国产片内射在线| 免费av毛片视频| 天堂影院成人在线观看| 午夜福利,免费看| 黄片播放在线免费| 99在线人妻在线中文字幕| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产成人av激情在线播放| 91精品三级在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产免费现黄频在线看| 日韩免费高清中文字幕av| 91av网站免费观看| 激情在线观看视频在线高清| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美成人午夜精品| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美一区二区精品小视频在线| 久99久视频精品免费| 男人舔女人的私密视频| e午夜精品久久久久久久| 亚洲成人免费av在线播放| 精品久久久久久电影网| 天天影视国产精品| 高清在线国产一区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 成人精品一区二区免费| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 69av精品久久久久久| 国产精品一区二区精品视频观看| a在线观看视频网站| 成人特级黄色片久久久久久久| 中文欧美无线码| 成人av一区二区三区在线看| 日本wwww免费看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日本vs欧美在线观看视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 女人被狂操c到高潮| 精品一区二区三卡| 搡老乐熟女国产| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品高清国产在线一区| 久久中文字幕人妻熟女| 欧美日韩精品网址| 久久九九热精品免费| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 另类亚洲欧美激情| 怎么达到女性高潮| 天天添夜夜摸| 手机成人av网站| 色精品久久人妻99蜜桃| 老汉色∧v一级毛片| 国产国语露脸激情在线看| 最好的美女福利视频网| 国产激情久久老熟女| 一进一出好大好爽视频| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美在线一区亚洲| 在线观看www视频免费| 国产欧美日韩一区二区精品| 婷婷精品国产亚洲av在线| 精品久久蜜臀av无| 丰满的人妻完整版| 丁香六月欧美| 天堂中文最新版在线下载| 成年版毛片免费区| 男女下面插进去视频免费观看| 久热爱精品视频在线9| 欧美精品一区二区免费开放| www.自偷自拍.com| 精品午夜福利视频在线观看一区| av视频免费观看在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频 | 正在播放国产对白刺激| 日韩三级视频一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲黑人精品在线| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜老司机福利片| av在线播放免费不卡| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 十八禁网站免费在线| 91精品国产国语对白视频| 日韩视频一区二区在线观看| 手机成人av网站| 久久性视频一级片| 99国产极品粉嫩在线观看| av网站在线播放免费| 久久中文看片网| 真人做人爱边吃奶动态| 国产黄a三级三级三级人| 国产在线精品亚洲第一网站| avwww免费| 久久久国产成人精品二区 | 热99re8久久精品国产| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲精华国产精华精| 老司机亚洲免费影院| 亚洲性夜色夜夜综合| 看片在线看免费视频| 精品久久久久久成人av| 亚洲国产看品久久| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产一区二区三区视频了| 69精品国产乱码久久久| 亚洲成人久久性| 午夜福利在线观看吧| 水蜜桃什么品种好| 国产黄色免费在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 两性夫妻黄色片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩大码丰满熟妇| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜精品在线福利| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩精品中文字幕看吧| 人成视频在线观看免费观看| 九色亚洲精品在线播放| 电影成人av| 国产精品国产高清国产av| 精品福利永久在线观看| 午夜激情av网站| 高清黄色对白视频在线免费看| 最新美女视频免费是黄的| 嫩草影视91久久| 欧美乱妇无乱码| 一级黄色大片毛片| 精品福利永久在线观看| av国产精品久久久久影院| 精品人妻1区二区| 久久香蕉激情| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日本a在线网址| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美一级毛片孕妇| 国产亚洲精品第一综合不卡| av福利片在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜福利欧美成人| √禁漫天堂资源中文www| 1024香蕉在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 正在播放国产对白刺激| 1024香蕉在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 在线永久观看黄色视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲 国产 在线| 亚洲人成电影免费在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 91国产中文字幕| 亚洲精品在线美女| 黄片大片在线免费观看| 欧美成人午夜精品| 欧美乱妇无乱码| 国产高清视频在线播放一区| 国产极品粉嫩免费观看在线| 老汉色∧v一级毛片| av福利片在线| 亚洲专区中文字幕在线| 精品国产一区二区久久| 大型黄色视频在线免费观看| 精品久久久久久电影网| 在线观看一区二区三区激情| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 69精品国产乱码久久久| 好男人电影高清在线观看| 精品久久蜜臀av无| 亚洲av五月六月丁香网| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久精品91蜜桃| 亚洲人成电影免费在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产区一区二久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲欧美激情综合另类| 色在线成人网| 国产激情久久老熟女| 亚洲第一青青草原| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲精品一二三| 我的亚洲天堂| 亚洲熟妇熟女久久| www.熟女人妻精品国产| 色综合婷婷激情| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品成人在线| av天堂在线播放| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产不卡一卡二| 天堂影院成人在线观看| 国产高清激情床上av| 99热国产这里只有精品6| 91字幕亚洲| 少妇的丰满在线观看| 黄色女人牲交| 黄色a级毛片大全视频| 麻豆久久精品国产亚洲av | 麻豆av在线久日| 欧美日韩黄片免| 欧美日韩一级在线毛片| 午夜视频精品福利| 精品无人区乱码1区二区| 涩涩av久久男人的天堂| 成人亚洲精品av一区二区 | 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲第一青青草原| 精品第一国产精品| 亚洲中文av在线| 成人永久免费在线观看视频| 国产精品av久久久久免费| 韩国av一区二区三区四区| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲伊人色综图| 精品久久久久久成人av| 国产精品二区激情视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| cao死你这个sao货| 999久久久精品免费观看国产| 久久这里只有精品19| 在线视频色国产色| 正在播放国产对白刺激| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美乱色亚洲激情| 视频在线观看一区二区三区| 三上悠亚av全集在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 宅男免费午夜| 亚洲国产欧美网|