維生素D缺乏與不良妊娠的關(guān)系研究進(jìn)展

陳春梅 張 靜 任 玲

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院婦女保健指導(dǎo)中心，四川成都 611731

維生素D是人體必需的微量元素，屬于脂溶性固醇類衍生物，是一種重要的激素類物質(zhì)，廣泛存在于各類細(xì)胞中，可調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝、糖代謝，并促進(jìn)骨骼生長發(fā)育，還與各類疾病如腫瘤、糖尿病、心血管疾病及感染性疾病等的發(fā)生密切相關(guān)[1]。不良妊娠是指某種原因引起的妊娠期女性不期望的妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響女性生殖健康。維生素D在體內(nèi)不止作為維生素，也可以作為激素發(fā)揮作用。本文就維生素D缺乏現(xiàn)狀、維生素D缺乏與不良妊娠的關(guān)系、補(bǔ)充維生素D對妊娠結(jié)局的影響等進(jìn)行綜述。

1 維生素D缺乏現(xiàn)狀

維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，目前較為公認(rèn)的是美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)2011年推薦的維生素D診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清25-羥基維生素D[25（OH）D]含量＜ 20 ng/ml為維生素D缺乏，20～＜ 30 ng/ml為維生素D不足[2]。

維生素D缺乏是全球性的公共健康問題，2005—2006年美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查通過對4495例受試者進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)[3]，維生素D缺乏率為41.6%。我國人群普遍存在維生素D缺乏。有研究發(fā)現(xiàn)，18～49歲的育齡女性血清維生素D的不足率及缺乏率共達(dá)到68.72%[4]。孫玲玲等[5]選取550例備孕女性為研究對象，發(fā)現(xiàn)約76.3%的女性存在維生素D缺乏及不足。孕婦普遍存在維生素D缺乏，上海與北京兩地孕婦，維生素D水平不足率超過90.5%，一半以上的孕婦存在維生素D嚴(yán)重缺乏[6-7]。同時(shí)，不同孕期婦女，血清維生素D缺乏率有所不同。張玉等[8]發(fā)現(xiàn)女性孕前、孕中期和孕晚期維生素D缺乏率差異顯著。

2 維生素D缺乏與不良妊娠

維生素D缺乏可導(dǎo)致女性生殖內(nèi)分泌功能紊亂，影響女性生育能力，并與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。

2.1 維生素D缺乏與生育能力

維生素D缺乏可導(dǎo)致生育及繁殖能力下降。維生素D缺乏的婦女相比維生素D充足的婦女，臨床妊娠率更低[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，子宮內(nèi)膜厚度、竇狀卵泡數(shù)與維生素D水平存在相關(guān)性，維生素D缺乏不利于子宮內(nèi)膜生長，提高維生素D水平可能會(huì)增加妊娠率。在多囊卵巢綜合征導(dǎo)致無排卵的婦女中，維生素D缺乏會(huì)降低排卵誘導(dǎo)周期和輔助生殖技術(shù)中的妊娠率[11]。抗米勒管激素與維生素D之間關(guān)系尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)，＞40歲女性體內(nèi)維生素D缺乏與AMH降低有關(guān)[12]，但仍需更多的試驗(yàn)證實(shí)。

2.2 維生素D缺乏與流產(chǎn)

血清維生素D水平下降可能會(huì)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[13]，維生素D缺乏相對于維生素D不足，會(huì)更大地影響妊娠結(jié)局。一項(xiàng)納入10630例孕婦的meta分析顯示，血清25（OH）D不足與自然流產(chǎn)之間無顯著相關(guān)性，25（OH）D水平缺乏顯著增加妊娠早期自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[14]。LINNEA等[15]發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D含量每增加1 nmol/L，妊娠丟失率降低1%。維生素D缺乏在不同時(shí)期對女性妊娠結(jié)局的影響存在差異。周滸等[16]研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏在孕婦孕周較小時(shí)，更易造成流產(chǎn)。

2.3 維生素D缺乏與妊娠期并發(fā)癥

維生素D可作為高危孕婦監(jiān)測的生物標(biāo)志物之一。血清維生素D不足會(huì)增加子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，約65.6%的子癇前期孕婦存在血清25（OH）D缺乏，維生素D缺乏越嚴(yán)重，子癇前期的發(fā)生率越大[17]。Heyden等[18]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D不足的孕婦，子癇前期的發(fā)病率是維生素充足孕婦發(fā)病率的5倍。另有研究指出[15，19]，血清25（OH）D不足不僅增加子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可能增加妊娠期糖尿病、小于胎齡兒、低體重兒及細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)維生素D含量越低，胎兒的身長及體重差別更大[16]。在血清25（OH）D缺乏、不足及維生素D充足的母親中，早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低[20]。

維生素D缺乏是妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素。妊娠期維生素D水平增加可顯著減少妊娠期糖尿病的發(fā)生[21]。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，尤其是妊娠中期，較低的25（OH）D水平與妊娠期糖尿病的發(fā)生有著較高的相關(guān)性。孕期維生素D缺乏會(huì)使胎兒窘迫的發(fā)生率明顯提高，原發(fā)性剖宮產(chǎn)概率也相應(yīng)上升[23]。

3 作用機(jī)制

目前關(guān)于維生素D促進(jìn)成功妊娠的可能途徑主要有：降低自身抗體，輔助性T細(xì)胞1（helper t cell 1，Th1）/Th2型的Th2型細(xì)胞因子偏移及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）數(shù)量、功能異常等[24]。維生素D主要通過與維生素D受體結(jié)合，達(dá)到趨鈣效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控、抗急性細(xì)胞增殖和妊娠相關(guān)作用[25]，具體如下。

3.1 參與免疫調(diào)控

維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致自身免疫異常。有研究發(fā)現(xiàn)[26]，血清維生素D、人絨毛膜促性腺激素的升高伴隨可溶性程序性死亡配體1水平的下降，提示維生素D可能與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)針對133例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的研究發(fā)現(xiàn)[27]，低水平維生素D組女性抗磷脂抗體、抗核抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平均高于維生素D正常組，其外周血中B淋巴細(xì)胞CD19+水平與維生素D水平也呈明顯負(fù)相關(guān)。維生素D可能抑制活化的B細(xì)胞持續(xù)增殖，同時(shí)誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)自身免疫抗體的分泌，進(jìn)而影響妊娠過程，改變?nèi)焉锝Y(jié)局。維生素D可顯著降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及Th1極化，也可降低NK細(xì)胞的穿孔素分泌和極化。徐士儒等[28]發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏或不足的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血NK細(xì)胞毒性顯著增加，補(bǔ)充維生素D可在一定程度上降低NK細(xì)胞毒性。同時(shí)，維生素D可抑制1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加生長因子。

維生素D通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟，可減少胰島β細(xì)胞凋亡。同時(shí)維生素D活化后可以激活胰島β細(xì)胞功能，改善胰島β細(xì)胞分泌，使脂肪組織的慢性炎性反應(yīng)降低，從而改善胰島素抵抗，降低空腹血糖[29-30]。

3.2 抗炎性反應(yīng)

維生素D可抑制Th17細(xì)胞及誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)的因子，增加足月妊娠率。Mitra等研究[31]發(fā)現(xiàn)，在接受維生素D3治療的患者中，Th-17細(xì)胞比率顯著降低。維生素D還可下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白介素-6等炎癥因子，這些因子可增加胰島素敏感性，降低空腹血糖[32]。

3.3 調(diào)節(jié)機(jī)體代謝

維生素D代謝產(chǎn)物通過維生素D受體通路，抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄，使血管緊張素受體自身抗體水平降低，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓[33]。維生素D缺乏導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增加，加重血管內(nèi)皮損傷，使保護(hù)血管內(nèi)皮的能力下降，引起血管痙攣，從而導(dǎo)致血壓增高[34]。維生素D不足還可使妊娠期女性機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致生殖道感染的發(fā)生[35]。

4 人體內(nèi)維生素D水平影響因素

人體內(nèi)的維生素D來源除了光照之外還有食物，食物中較好的維生素D來源包括深海魚、肝臟等。除了增加戶外運(yùn)動(dòng)，經(jīng)常喝牛奶和吃深海魚的女性在孕期血清維生素D水平較高[8]。維生素D缺乏癥的原因主要包括：年齡、種族、季節(jié)、緯度、日照時(shí)間、衣著風(fēng)格、防曬措施、飲食習(xí)慣、空氣污染、部分重金屬、肥胖、孕次大于2次以及應(yīng)用影響維生素D代謝的藥物等[21,36]。

5 維生素D補(bǔ)充與妊娠結(jié)局

對于孕前及孕期女性，特別是維生素D缺乏女性，維生素D補(bǔ)充問題，目前尚無定論。2018年我國關(guān)于維生素D的臨床應(yīng)用共識(shí)[37]提出妊娠期和哺乳期女性每天應(yīng)補(bǔ)充維生素D 1500～2000 IU，維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)者，提出可耐受的補(bǔ)充上限是10000 IU/d。Nausheen等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 4000 IU/g相比2000 IU/d，可更有效地減少孕婦維生素D缺乏。

多個(gè)研究表明，孕婦補(bǔ)充維生素D后能顯著改善妊娠結(jié)局。有研究指出[39]，孕早期及時(shí)補(bǔ)充外源性維生素D可以最大程度減少妊娠期高血壓疾病和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。Ali等[40]發(fā)現(xiàn)從妊娠6～12周開始每天補(bǔ)充4000 IU維生素D，可明顯降低子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生率。另有研究發(fā)現(xiàn)[41]，孕早期補(bǔ)充高劑量維生素D更能顯著改善新生兒結(jié)局，但2019年的一項(xiàng)meta分析顯示[42]，補(bǔ)充維生素D對預(yù)防子癇前期非常有益，在很大程度上與補(bǔ)充孕周無關(guān)。但有文獻(xiàn)報(bào)道，產(chǎn)前補(bǔ)充維生素D，增加血清維生素D濃度并未降低子癇前期、妊娠期糖尿、早產(chǎn)、低出生體重兒等的發(fā)生率[43-44]，這些試驗(yàn)多數(shù)妊娠中期之后才開始進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充，同時(shí)尚不確定這些結(jié)果是否也適用于其他人群。

6 總結(jié)及展望

近年來女性發(fā)生不良妊娠包括生化妊娠、稽留流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等情況較多，上述多項(xiàng)研究表明，維生素D缺乏可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，雖然具體機(jī)制尚不明確，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)及相應(yīng)試驗(yàn)研究進(jìn)行進(jìn)一步探討，但對于有不良妊娠史的患者，臨床醫(yī)生需重視其是否存在維生素D不足的問題，可常規(guī)進(jìn)行維生素D檢測，以期盡早發(fā)現(xiàn)維生素D不足及缺乏，通過調(diào)整生活方式和飲食預(yù)防、維生素D補(bǔ)充等方式加以糾正，進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局，保障母胎安全。