嗜酸細(xì)胞性胃腸炎的臨床診治研究進(jìn)展

吳金容 宋正己

云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明 650032

嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是嗜酸性胃腸道疾病中的一種，嗜酸性胃腸道疾病還包括嗜酸性食管炎、嗜酸細(xì)胞性胃炎、嗜酸細(xì)胞性腸炎和嗜酸細(xì)胞性結(jié)腸炎[1]。EGE在臨床上較少見(jiàn)，可發(fā)生在嬰兒到老年人的任何年齡段，發(fā)病高峰年齡為30～50歲[2]。其發(fā)病機(jī)制可能與食物過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)[3]。臨床表現(xiàn)以腹痛常見(jiàn)，可伴或不伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）增高。其臨床診斷是以病理為主，同時(shí)需排除其他繼發(fā)消化道EOS增多疾病。治療方面以飲食治療為基礎(chǔ)、糖皮質(zhì)激素作為一線藥物，近年來(lái)出現(xiàn)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的生物制劑治療，但尚缺少充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，故針對(duì)EGE的最佳治療方法目前仍無(wú)定論，需要進(jìn)一步探索。

1 流行病學(xué)

EGE在臨床上較少見(jiàn)，1937年由Kaijser[4]初次報(bào)道，過(guò)去10年EGE患病率呈陡然上升趨勢(shì)[5-6]。2016年Jensen等[7]進(jìn)行的流行病學(xué)研究報(bào)道，美國(guó)EGE的標(biāo)準(zhǔn)化患病率為8.4/100000人，以5歲以下兒童多見(jiàn)，女性患病率高于男性。Mansoor等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)基于美國(guó)人群的研究，顯示美國(guó)EGE總體患病率為5.1/100000人，女性占57.7%，與Jensen等[7]的研究相似，其中，高加索人患病率高達(dá)77.5%。在嗜酸性胃腸道疾病的幾種類型中，嗜酸性食管炎在西方國(guó)家更普遍，EGE則更常見(jiàn)于亞洲國(guó)家[9]。日本Kinoshita等[10]研究表明，日本EGE的患病率是嗜酸性食管炎的5.5倍，與其他亞洲國(guó)家的報(bào)道類似。現(xiàn)國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于EGE的大宗研究，其準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

EGE具體發(fā)病機(jī)制不明，可能由IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)和2型輔助性T細(xì)胞（type 2 helper T cell，Th2）參與的變態(tài)反應(yīng)共同介導(dǎo)完成[11-12]。食物過(guò)敏原被認(rèn)為是觸發(fā)和加重胃腸道功能障礙的因素[3]。一方面，食物過(guò)敏原通過(guò)誘發(fā)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE，進(jìn)而刺激嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放組胺、白三烯等炎癥遞質(zhì)；另一方面，食物抗原通過(guò)誘發(fā)Th2細(xì)胞增殖活化，釋放白介素-4（interleukin，IL-4）、IL-5等細(xì)胞因子[13]，通過(guò)以上兩種通路途徑共同促進(jìn)EOS的增殖、活化及脫顆粒反應(yīng)，釋放眾多顆粒蛋白，如嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）和嗜酸性細(xì)胞過(guò)氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），這些顆粒蛋白共同導(dǎo)致胃腸道黏膜的損傷，同時(shí)，活化的EOS能夠分泌大量的促炎細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、集落刺激因子和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，正反饋促進(jìn)EOS的產(chǎn)生及向炎癥部位趨化，IL-5則特異性促進(jìn)EOS向消化道轉(zhuǎn)移[14]，活化的EOS還可釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1參與纖維化和重塑。Song等[15]研究探討了嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子受體（CCR3）在嗜酸性胃腸道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。該研究表明，在食物過(guò)敏原誘導(dǎo)的胃腸道嗜酸性炎癥的小鼠模型中，抗CCR3抗體顯著減輕了嗜酸性炎癥、黏膜損傷和腹瀉的嚴(yán)重程度。

3 臨床表現(xiàn)

EGE患者臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，腹痛是患者最常見(jiàn)的主訴。根據(jù)EOS浸潤(rùn)胃腸壁部位和層次的不同，Klein等[16]將EGE的臨床表現(xiàn)分為3型，①黏膜型：最常見(jiàn)，以消化系統(tǒng)癥狀為主，如反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐，病變廣泛時(shí)可出現(xiàn)消化道出血、消化和吸收不良、蛋白丟失性腸病等；②肌層型：表現(xiàn)為胃腸壁增厚、僵硬導(dǎo)致幽門或小腸梗阻；③漿膜型：以漿膜增厚并伴有EOS明顯升高的腹腔積液為特征，部分患兒可有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩以及青春期推遲等表現(xiàn)；Chang等[17]研究提示EGE疾病的類型已在由漿膜型逐步向黏膜層轉(zhuǎn)變。研究報(bào)道[9]，亞洲人和高加索人的胃腸道癥狀可能存在差異，這可能是由于感染因素（如幽門螺桿菌）的流行程度以及飲食習(xí)慣的差異所致。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)可為EGE提供有效線索。約70%的EGE患者伴有外周血EOS的升高[6]，漿膜型EGE較其他亞型有著更高的嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute eosinophilic counts，AECs）[18]，小腸受累的EGE患者AECs也顯著升高[10]。Hui等[19]研究發(fā)現(xiàn)AECs升高是EGE發(fā)生并發(fā)癥或嚴(yán)重疾病相關(guān)的獨(dú)立因素。復(fù)發(fā)患者通?？梢?jiàn)AECs升高，故其可以用于評(píng)估疾病復(fù)發(fā)可能[20]。最近有研究[21]顯示，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3（eotaxin-3）與內(nèi)鏡表現(xiàn)及組織學(xué)特征有較強(qiáng)的相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)eotaxin-3、CCL26、重組人胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子和IL-5對(duì)EGE的診斷和病情活動(dòng)性監(jiān)測(cè)具有較高的敏感度（100%）和特異度（72%），表明分子診斷是一種具有前途且靈敏的疾病診斷和監(jiān)測(cè)方法。

4.2 影像學(xué)檢查

EGE患者的影像表現(xiàn)無(wú)特異性，但對(duì)于排除其他疾病具有一定意義。X線鋇劑消化道造影對(duì)于消化道明顯狹窄、明顯黏膜病變及消化道整體表現(xiàn)有參考意義。CT、MRI及多普勒彩色超聲檢查廣泛用于疾病的診斷和鑒別診斷。EGE患者腹部CT可見(jiàn)胃腸壁的增厚、結(jié)節(jié)樣改變、腸腔狹窄及腹腔積液[22]等表現(xiàn)，Brandon等[23]報(bào)道，兒童EGE患者CT掃描結(jié)果類似于克羅恩病，可見(jiàn)以盲腸或回腸末端為主的結(jié)腸壁增厚，漿膜受累可表現(xiàn)為腸壁向心性增厚和腹腔積液。

4.3 內(nèi)鏡檢查及活組織檢查

病理活檢陽(yáng)性是診斷EGE的必備條件。EGE患者內(nèi)鏡可見(jiàn)胃腸壁黏膜充血腫脹、糜爛、潰瘍和息肉等，但缺乏特異性。Ashitani等[24]研究認(rèn)為小腸絨毛變平可能是EGE的一個(gè)特征性內(nèi)鏡表現(xiàn)。有研究指出[19]，確診為EGE的64例患者中，有高達(dá)59例患者（92.2%）腸鏡檢查結(jié)果正常，因此懷疑EGE時(shí)，內(nèi)鏡表現(xiàn)無(wú)論正?；虍惓＞鶓?yīng)取材活檢，對(duì)于一些高度懷疑EGE但初次病檢結(jié)果為陰性的患者，應(yīng)再次內(nèi)鏡檢查并且多處（≥6處）、多點(diǎn)甚至深挖活檢，必要時(shí)可重復(fù)胃腸鏡活檢[25]。同時(shí)需注意的是，胃腸道EOS升高可發(fā)生于多種疾病，如藥物或食物過(guò)敏、寄生蟲感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、嗜酸性肉芽腫和高EOS綜合征等，臨床工作中應(yīng)注意甄別是否誤診或合并上述疾病。

5 治療方法

5.1 飲食治療

飲食治療有經(jīng)驗(yàn)性和要素飲食療法兩種。當(dāng)患者有明確過(guò)敏原時(shí)予針對(duì)性剔除，反之可予經(jīng)驗(yàn)性剔除6種常見(jiàn)的食物過(guò)敏原（牛奶、雞蛋、大豆、小麥、堅(jiān)果和魚貝類），療程至少4～6周[26]。有報(bào)道[27]表明，經(jīng)驗(yàn)性飲食療法在西方國(guó)家兒科患者中療效顯著。要素飲食療法是指去除所有存在致敏原食物的治療方法，其效果肯定，但存在費(fèi)用高、患者依從性差等弊端而難以長(zhǎng)期維持。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質(zhì)激素 潑尼松是治療EGE的一線藥物，通過(guò)誘導(dǎo)EOS凋亡和抑制趨化發(fā)揮作用，口服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）在2～14 d后癥狀明顯改善，維持6～8周后逐漸減量至停藥，復(fù)發(fā)患者需長(zhǎng)期低劑量5～10 mg/d維持治療[28]。因長(zhǎng)期全身激素治療帶來(lái)的許多不良反應(yīng)，尋求激素替代治療或無(wú)激素治療就顯得十分有益，研究證實(shí)[29]，布地奈德作為一種更安全的藥物治療EGE有效，大多數(shù)成年患者服用布地奈德9 mg/d后可達(dá)臨床緩解，長(zhǎng)期維持治療劑量為3～6 mg/d。Kennedy等[30]研究顯示布地奈德口服腸溶制劑對(duì)累及回腸或右半結(jié)腸的兒童患者有效。Fang等[31]研究發(fā)現(xiàn)布地奈德的療效與潑尼松類似。由于EGE有一定的自發(fā)緩解率，且激素治療副作用較多，因此并非每位EGE患者都需進(jìn)行全身激素治療，尤其是對(duì)于輕癥的患者。

5.2.2 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑 色甘酸鈉作為一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，能抑制組胺、白三烯及血小板激活因子等炎性遞質(zhì)的釋放，同時(shí)也可減少小腸對(duì)抗原的吸收[1]，治療EGE劑量為每次200 mg，每天4次，多與其他藥物聯(lián)合使用。

5.2.3 抗組胺藥 酮替芬是一種H1受體拮抗劑，通過(guò)阻斷Ca2+通道阻止肥大細(xì)胞脫顆粒而發(fā)揮作用，也可用于兒童難治性EGE的輔助治療，推薦劑量為2～4 mg/d。

5.2.4 白三烯受體拮抗 孟魯司特選擇并競(jìng)爭(zhēng)性拮抗半胱氨酰白三烯D4受體，抑制EOS募集和趨化，安全性較好，單用或聯(lián)合小劑量激素[29]對(duì)難治性EGE的誘導(dǎo)緩解及維持治療均有效[32]，推薦劑量為5～10 mg/d，部分患者經(jīng)孟魯司特單純抗過(guò)敏治療可達(dá)癥狀緩解或消失。

5.2.5 免疫調(diào)節(jié)劑 部分難治性或激素依賴型EGE患者，可加用免疫抑制劑硫唑嘌呤，推薦起始劑量為2～2.5 mg/（kg·d），通過(guò)抑制嘌呤合成最終影響DNA/RNA的合成，同時(shí)還可減少T細(xì)胞和B細(xì)胞的產(chǎn)生[33]，病例報(bào)道證實(shí)了硫唑嘌呤治療EGE的積極效果[34]。

5.2.6 新療法：生物制劑 生物制劑通過(guò)精準(zhǔn)作用于信號(hào)通路上的靶點(diǎn)來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。美泊利單抗通過(guò)抑制IL-5介導(dǎo)的信號(hào)通路的活化以減少組織AECs。奧馬珠單抗是一種IgE單抗，可用于過(guò)敏性哮喘和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示[35]，使用奧馬珠單抗治療EGE患者的外周血AECs顯著減少，但組織AECs下降不明顯，表明單純阻斷IgE對(duì)EGE療效有限。英夫利西單抗作為一種人鼠嵌合型單抗，通過(guò)拮抗腫瘤壞死因子α活性發(fā)揮作用，目前多用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及克羅恩病，僅零星的案例報(bào)道治療EGE有效[36]，生物制劑對(duì)EGE的療效還需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

5.3 糞菌移植

研究報(bào)道[37]，糞菌移植已證實(shí)在EGE治療中有效，尤其對(duì)于長(zhǎng)期腹瀉的患者，能迅速改善癥狀。

5.4 手術(shù)治療

對(duì)于大多數(shù)的EGE患者，內(nèi)科保守治療即可達(dá)到臨床甚至組織學(xué)緩解。對(duì)于產(chǎn)生狹窄梗阻等并發(fā)癥的患者，可行內(nèi)鏡擴(kuò)張術(shù)。對(duì)于更嚴(yán)重狹窄、消化道穿孔，可考慮手術(shù)切除狹窄部分并吻合。對(duì)于診斷不明顯或高度懷疑合并惡性腫瘤的患者，也可考慮腹腔鏡術(shù)或開(kāi)腹探查并取標(biāo)本活檢。

6 預(yù)后

EGE具有一定自限性，總體預(yù)后較好，有學(xué)者對(duì)確診為EGE的43例患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，約40%患者治療后未再?gòu)?fù)發(fā)，37%患者癥狀反復(fù)，約20%轉(zhuǎn)為慢性[18]。未報(bào)道出現(xiàn)惡變傾向，腸梗阻是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，鮮有死亡病例報(bào)道。

7 總結(jié)與展望

EGE是一種臨床少見(jiàn)的慢性消化系統(tǒng)疾病，EGE的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，極易漏診、誤診。臨床上對(duì)于外周血EOS增多、存在過(guò)敏史或變態(tài)性疾病、反復(fù)發(fā)作胃腸道癥狀且對(duì)癥治療效果不佳或不明原因腹水患者，應(yīng)警惕EGE的可能，盡早診斷和治療。對(duì)于部分外周血EOS正常的患者，仍應(yīng)完善胃腸鏡下的多點(diǎn)活檢。該病以飲食治療、糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏治療、生物制劑等內(nèi)科保守治療為主，在內(nèi)科保守治療無(wú)效或與其他疾病鑒別時(shí)考慮手術(shù)治療。目前已證實(shí)過(guò)敏原與EGE的病因關(guān)系、進(jìn)一步研究EGE機(jī)制、尋找易感基因、合理預(yù)防和增加治療選擇方法都有待大量的深入研究來(lái)明確，均有可能成為未來(lái)的研究方向。