心力衰竭合并利尿劑抵抗現(xiàn)象的中西醫(yī)研究概況*

陳赟虎 劉學(xué)謙 高紅勤

(1.太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院心病科, 江蘇 太倉(cāng) 215400; 2.太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院急診科, 江蘇 太倉(cāng) 215400; 3.太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院名醫(yī)工作室, 江蘇 太倉(cāng) 215400)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)是各種心臟疾病的最終歸宿，是我國(guó)乃至全球的重大健康問(wèn)題之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心力衰竭病理生理學(xué)的核心為細(xì)胞外液體積擴(kuò)張。細(xì)胞外液體積增加導(dǎo)致心內(nèi)充盈壓持續(xù)升高，從而出現(xiàn)一系列以各系統(tǒng)充血為表現(xiàn)的體征和癥狀。因此,在所有治療心力衰竭的有效手段中，利尿劑尤其是袢利尿劑是心力衰竭治療的公認(rèn)的基石之一。但部分心衰患者不可避免存在利尿劑抵抗(Diuretic Resistance,DR)現(xiàn)象，一旦出現(xiàn)DR現(xiàn)象，即增加病死率，提示結(jié)局不良。因此DR是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的世界性的臨床難題。

DR現(xiàn)象是目前中西醫(yī)研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，對(duì)于DR的確切診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制(病因病機(jī))研究、診療方案等尚處于不斷完善的過(guò)程之中。筆者總結(jié)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)，簡(jiǎn)略闡述中西醫(yī)對(duì)于DR現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。

1 DR的概念

DR可簡(jiǎn)單理解為利尿劑治療反應(yīng)差。其確切概念為盡管利尿劑劑量增加，但仍出現(xiàn)持續(xù)的由于細(xì)胞外液體積增加而導(dǎo)致的體征和癥狀，稱(chēng)為DR[1]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍未統(tǒng)一，目前趨向于滿(mǎn)足以下數(shù)種定義之一即可：(1)以過(guò)濾負(fù)荷百分比計(jì)算的鈉排泄量<0.2%[2]；(2)口服160 mg速尿后72 h內(nèi)未能排出至少90 mmol鈉離子；(3)盡管使用足夠劑量的袢利尿劑(如每天>80 mg速尿，或等效劑量的速尿)仍持續(xù)充血[3]。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)心衰的病名，更無(wú)DR的直接概念，根據(jù)心衰合并DR出現(xiàn)的少氣肢腫、身沉重、喘咳不得臥、心悸煩躁、腹?jié)M納差等臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué) “心水”“心脹”“心咳”“喘證”“水腫”“跗腫”“赤水”等疾病中的“重癥”“壞證”“變證”范疇[4，5]。因中醫(yī)診療疾病的特殊性，更重視準(zhǔn)確識(shí)別疾病的病因病機(jī)，強(qiáng)調(diào)辨證論治，“辨證”的重要性遠(yuǎn)大于“辨病”，目前中醫(yī)學(xué)界對(duì)于DR的中醫(yī)學(xué)概念暫無(wú)較為深入、系統(tǒng)、全面、權(quán)威的研究報(bào)道。

2 DR的發(fā)病率及全因病死率

由于目前尚缺乏DR的標(biāo)準(zhǔn)定義，且DR屬于心衰疾病中的一種相對(duì)特殊的現(xiàn)象,故其確切的發(fā)病率尚不清楚?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率在20%～30%[3，6]。2019年西班牙TRULLS J C團(tuán)隊(duì)[7]對(duì)DR的發(fā)病率和病死率進(jìn)行了大樣本的分析。該項(xiàng)研究以每天至少使用速尿80 mg出現(xiàn)DR現(xiàn)象為入組標(biāo)準(zhǔn)，在全球隊(duì)列中共納入了2067名患者，其中有435名(21%；95%可信區(qū)間19.3%～22.7%)的患者符合DR的標(biāo)準(zhǔn)，與沒(méi)有DR的患者相比，DR患者有更多的合并癥(如高脂血癥、糖尿病、心臟瓣膜疾病、慢性腎臟疾病和癌癥等)和更差的心臟功能狀態(tài)(如低射血分?jǐn)?shù)、紐約心功能分級(jí)等)。經(jīng)過(guò)1年的隨訪，DR患者的全因病死率較高，調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.37(95%CI1.06～1.79；P=0.018)。DR是1年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 DR的發(fā)病機(jī)制 病因病機(jī)

3.1DR現(xiàn)象的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制 該機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全研究透徹?？傮w而言，有多種機(jī)制共同參與導(dǎo)致了DR現(xiàn)象的發(fā)生。

3.1.1 利尿劑療效的某些個(gè)體差異首先可以用心力衰竭急性加重期間發(fā)生的藥代動(dòng)力學(xué)變化來(lái)解釋 利尿劑經(jīng)過(guò)口服途徑被人體吸收后，因?yàn)橛倚乃ソ邔?dǎo)致腸道水腫以及腸道循環(huán)功能不良會(huì)延遲利尿劑進(jìn)入體循環(huán)，從而降低利尿劑在血液中的峰值濃度而影響利尿劑發(fā)揮利尿效應(yīng)。因此需加大利尿劑劑量以提高體循環(huán)利尿劑血藥濃度。

3.1.2 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的主動(dòng)分泌構(gòu)成利尿劑轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管管腔的主要機(jī)制 袢利尿劑需與血漿白蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟近端小管并分泌到管腔內(nèi)，才能發(fā)揮利尿作用。心衰患者因?yàn)槎喾N原因出現(xiàn)體內(nèi)白蛋白吸收及合成減少，導(dǎo)致利尿劑與白蛋白結(jié)合率明顯下降，并造成相當(dāng)部分未與白蛋白結(jié)合的利尿劑流失至細(xì)胞間隙而喪失利尿效應(yīng)。

3.1.3 許多心衰患者至少患有某種程度的腎功能不全 袢利尿劑發(fā)揮作用的基質(zhì)本身即較少，加之體內(nèi)機(jī)酸如血尿素氮會(huì)逐漸積累并與袢利尿劑競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(白蛋白)，從而進(jìn)一步降低了利尿劑與白蛋白的結(jié)合率，2種因素共同導(dǎo)致最終到達(dá)其腔內(nèi)作用靶點(diǎn)的藥物明顯較少。

3.1.4 袢利尿劑除利尿之外 尚可引起體內(nèi)鈉離子代償性的變化 在2次給利尿劑之間的無(wú)藥期間可出現(xiàn)鈉潴留的“后利尿劑”[8]效應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)。在一段時(shí)間的慢性給藥后，最初足夠劑量的袢利尿劑變得不太有效，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“制動(dòng)現(xiàn)象”[8]。這種現(xiàn)象可能是由于腎素-血管緊張素-醛固酮軸的激活，腎臟遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞病理性肥大，鈉重吸收增加所致，從而抵消袢利尿劑的作用。

3.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)于DR現(xiàn)象的病因病機(jī)研究 中醫(yī)對(duì)于DR的相關(guān)論述較多，絕大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為本病總體上屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，病位主要在心、脾、腎三臟。本虛主要責(zé)之于氣虛、陽(yáng)虛。標(biāo)實(shí)責(zé)之水飲、血瘀等，并可相互兼夾。如高蕊等[9]認(rèn)為本病病位在心，與腎、脾、肺關(guān)系密切，主要病機(jī)為心腎陽(yáng)虛、脾失健運(yùn)、水滯血瘀。虛證和血瘀貫穿于疾病的全過(guò)程。王占占等[10]在王玉林教授的指導(dǎo)下，指出該病病機(jī)為心腎陽(yáng)虛、脾失健運(yùn)、氣化失利、水飲內(nèi)停。陳少軍等[11]認(rèn)為心肺同居于上焦，二者在生理病理上相互影響，若心氣受損，則經(jīng)脈運(yùn)行不利，影響肺臟，引起水液代謝異常，出現(xiàn)本病。故認(rèn)為心氣不足、水飲停肺，是本病的重要病機(jī)。譚春江等[12]認(rèn)為DR證型以脾腎陽(yáng)虛最多見(jiàn)。脾腎陽(yáng)虛，肺失宣肅，引起體液不歸正化，或泛溢肌膚皮下，或水飲停聚心下，若久病，?？砂闅馓撗?。尚有諸如此類(lèi)的報(bào)道甚多，基本上認(rèn)為陽(yáng)虛水停為基本的核心病因病機(jī)。除心脾腎陽(yáng)虛外，心血虛、肝腎陰虛、心陰虛以及痰濁、肝郁、寒凝、六淫等與本病有關(guān)的病因病機(jī)鮮有報(bào)道。

4 治療方法

4.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法 DR現(xiàn)象一旦出現(xiàn)，對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響，治療棘手。目前尚無(wú)快速有效緩解DR現(xiàn)象的特效手段，總體上以個(gè)體化診療、多手段聯(lián)合處理為主。

4.1.1 對(duì)所有出現(xiàn)DR的患者的初步處理應(yīng)首先排除利尿劑治療和鈉限制的不依從性 盡可能停止服用可能導(dǎo)致耐藥性的藥物，如非甾體抗炎藥等。此為治療DR現(xiàn)象的基礎(chǔ)和前提。

4.1.2 需要對(duì)袢利尿劑療法的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行優(yōu)化 包括給藥途徑從口服改為靜脈給藥，并適當(dāng)增大利尿劑劑量，聯(lián)合輸注白蛋白、小劑量多巴胺等。關(guān)于追加給藥還是持續(xù)給藥更有效這一問(wèn)題有學(xué)者進(jìn)行了研究。KURIYAMA A等[13]對(duì)速尿持續(xù)與間歇給藥治療急性心衰進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，認(rèn)為與間歇給藥相比，持續(xù)輸注速尿可顯著減輕體質(zhì)量并潛在增加24 h尿量，危重患者利尿時(shí)應(yīng)考慮持續(xù)輸注速尿。

4.1.3 更換利尿劑種類(lèi)或進(jìn)行聯(lián)合 袢利尿劑除最常用的呋塞米，還可考慮更換為布美他尼、托拉塞米等，或添加噻嗪類(lèi)利尿劑。噻嗪類(lèi)利尿劑對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率低的患者是一種有效的添加劑，可順序阻斷不同腎單位節(jié)段的鈉攝取。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)和乙酰唑胺同樣是近年來(lái)增加袢利尿劑療效的其他選擇，但是否轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果的益處，需要進(jìn)一步研究。

4.1.4 高滲鹽水聯(lián)合大劑量速尿 降低腹內(nèi)高壓 可在一定程度上改善腎臟灌注及過(guò)濾，增加尿量，可部分緩解DR現(xiàn)象。

4.1.5 左西孟旦 重組人腦利鈉肽 托伐普坦 改善DR現(xiàn)象也有文獻(xiàn)報(bào)道[16-18]，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.1.6 超濾治療 通常作為最終選擇，不作為首選。超濾治療目前已經(jīng)在臨床上得到了相對(duì)較多的應(yīng)用，積累了經(jīng)驗(yàn)，技術(shù)相對(duì)成熟，但嚴(yán)格意義上超濾僅屬于替代治療，短期內(nèi)可有效減少細(xì)胞外液體積，后期仍可能面臨DR現(xiàn)象。

4.2 中醫(yī)診療DR目前中醫(yī)對(duì)于DR的診療報(bào)道較多，主要為中西醫(yī)結(jié)合治療，即在規(guī)范西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中(成)藥辨證論治以提高效果。

4.2.1 內(nèi)治法 與如前論述的中醫(yī)對(duì)于DR的病因病機(jī)的相一致，中醫(yī)內(nèi)治法主要強(qiáng)調(diào)溫陽(yáng)、利水、活血，并以此思路進(jìn)行選方、組方研究。包括了口服湯藥、中成藥膠囊、中成藥注射液等。如高蕊等[9]將心衰合并有DR現(xiàn)象的患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各25例，對(duì)照組采用西醫(yī)治療，觀察組則聯(lián)合具有補(bǔ)虛化瘀、利水活血作用的加味苓桂術(shù)甘湯，觀察比較了2組患者的臨床療效、24 h尿量、腦鈉肽等指標(biāo)，結(jié)果提示觀察組總有效率、射血分?jǐn)?shù)、6 min步行試驗(yàn)、尿量均優(yōu)于對(duì)照組。王占占等[10]利用利水湯(由真武湯、五皮散、實(shí)脾散合方加減變化而成)治療30例心衰合并有DR現(xiàn)象，得出了相似的結(jié)論。陳少軍等[11]總結(jié)許心如經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用瀉肺利水法治療30例心衰伴DR取得良好效果。應(yīng)用中成藥聯(lián)合西藥用于DR的治療同樣不少見(jiàn)。如陳麗萍等[19]應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合持續(xù)泵入呋塞米及多巴胺治療25例心腎綜合征并發(fā)DR，譚春江等[12]應(yīng)用心水通膠囊治療38例心衰合并有DR的臨床研究，均得出聯(lián)合中成藥效果及相關(guān)指標(biāo)改善更優(yōu)。李得清等[20]予參附注射液聯(lián)合速尿治療難治性心衰，減輕了DR現(xiàn)象。龐興學(xué)等[21]跳出溫陽(yáng)利水的一般思維，認(rèn)為經(jīng)腸道可排除過(guò)多的容量負(fù)荷，其應(yīng)用20 g大黃加100 mL開(kāi)水泡水，分次口服，使日排便次數(shù)3～5次，可改善DR現(xiàn)象，總體療效較優(yōu)。

4.2.2 外治法 外用法治療DR現(xiàn)象，具有一定的新意，為中醫(yī)診療的特色。常立萍等[22]在規(guī)范西藥治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用神闕穴中藥(蔥白、胡椒加水煎煮制成濃縮劑)超聲導(dǎo)入療法，觀察心衰評(píng)估指標(biāo)(腦鈉肽、6 min步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)等)，發(fā)現(xiàn)該方法能明顯改善心衰患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。丁永勇等[23]認(rèn)為隔姜灸具有固本、溫陽(yáng)、化氣、行水之功效，其從護(hù)理角度出發(fā)，在西藥的基礎(chǔ)上應(yīng)用隔姜灸治療護(hù)理420例陽(yáng)虛水泛型心力衰竭合并DR現(xiàn)象，在護(hù)理效果、BNP、尿量改善等方面有顯著效果。劉淑榮等[24]觀察了十棗湯穴位貼敷對(duì)于DR的療效，其選取了36例DR患者并設(shè)立對(duì)照組，比較了患者治療2周前后6 min步行試驗(yàn)距離及尿量變化，發(fā)現(xiàn)十棗湯穴位貼敷在中醫(yī)證候、心功能分級(jí)、6 min步行距離、尿量等指標(biāo)方面有顯著改善。劉宇[25]用心水消顆粒聯(lián)合利水貼治療36例陰陽(yáng)兩虛、血瘀水停型慢性心衰伴DR患者，并設(shè)立西藥對(duì)照組，證實(shí)聯(lián)合心水消顆粒及利水貼治療DR，在中醫(yī)證候積分、日負(fù)平衡、6 min步行距離、心功能及射血分?jǐn)?shù)等多方面均優(yōu)于對(duì)照組。

總之，中醫(yī)治療DR現(xiàn)象的報(bào)道十分豐富，不一而足，尤以經(jīng)方、專(zhuān)家名方為主，雖樣本量較小，但仍具有一定的臨床參考價(jià)值。

5 展望

心衰病人出現(xiàn)DR是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，并對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生不利影響,考慮到心衰疾病及DR的高發(fā)病率，可以預(yù)見(jiàn)DR現(xiàn)象在至今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)都屬于研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?？傮w而言，目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)選擇治療策略。無(wú)論西醫(yī)還是中醫(yī)，對(duì)于DR的機(jī)制、治療方法目前仍在不斷的探索之中。相信隨著更多醫(yī)者投入更多的精力進(jìn)行更深入的研究，對(duì)DR現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)將逐步深化，并不斷提高醫(yī)學(xué)水平，從而為所有心衰患者乃至全人類(lèi)帶來(lái)福音。