咳嗽變異性哮喘與嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎表型與療程研究進展

陳穎 黃俊文 楊淑鑾 彭顯如 王燕紅 趙海金

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科慢性氣道疾病實驗室（廣州 510515）

慢性咳嗽是最常見的呼吸道癥狀之一，發(fā)病率高，對患者的工作、生活和社會活動帶來嚴(yán)重影響。2022年LIAGN 等［1］最新一項系統(tǒng)評價，納入14 項成人研究（n= 141 114）和21 項兒童研究（n=164 280），顯示成人和兒童慢性咳嗽的流行率分別為6.22%和8.70%?？人宰儺愋韵╟ough variant asthma，CVA）和嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）是慢性咳嗽常見的病因，其中CVA 占比最高，約占慢性咳嗽三分之一，EB 約占20%。CVA 與EB 均以咳嗽為主要癥狀，但CVA 患者有氣道高反應(yīng)性（airway hyperrespon?siveness，AHR），而EB 患者以嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥為主要特征，無AHR和肺功能異常。CVA和EB 均有可能發(fā)展為典型哮喘或持續(xù)氣流阻塞。目前，吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）是CVA 和EB 重要的治療手段。多項指南推薦二者療程需8 周以上，然而其具體治療時程如何確定，有哪些主要影響因素，仍值得深入探討。本文結(jié)合指南和研究動態(tài)，重點分析CVA 和EB 的臨床和生理表型、治療策略、療程、影響因素及未來需要重點考慮的問題。

1 CVA 表型、治療策略及預(yù)后

1.1 CVA 表型、病理生理特征及診斷CVA 與典型哮喘具有相似的病理特征，包括嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥水平、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）、外周血IgE 水平升高，氣道重塑以及痰液蛋白質(zhì)組學(xué)相似特征［2］等，但相較于典型哮喘，CVA 在支氣管激發(fā)試驗中顯示出較低的AHR與FEV1下降［3］。CVA同樣具有多種炎癥表型。MATSUOKA 等［4］研究顯示，中性粒細(xì)胞表型最為常見（31%），且證明寡粒細(xì)胞型更易控制及2年后停藥比例更高。

對于CVA 的診斷，美國和歐洲指南強調(diào)AHR的診斷價值，建議根據(jù)治療反應(yīng)明確診斷，但并未提出具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。2018年中國咳嗽基層診治指南推薦以咳嗽癥狀、可變氣流受限（支氣管舒張試驗、支氣管激發(fā)試驗或PEF 平均晝夜變異率陽性）及支氣管擴張劑治療有效作為CVA 的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。考慮到30%～40% CVA 患者對單純支氣管舒張劑治療反應(yīng)不佳，2021 中國咳嗽指南［7］不再推薦將支氣管舒張劑治療有效作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2021 咳嗽指南亦指出FeNO 或可作為CVA、EB 和其他慢性咳嗽病因的鑒別指標(biāo)。除此之外，考慮到CVA 患者肺功能下降水平較典型哮喘更輕，聯(lián)合小氣道功能障礙或有助于其鑒別診斷。MALERBA 等［8］納入310 例CVA 患者的橫斷面研究顯示小氣道功能障礙可以預(yù)測CVA 患者AHR水平，其中FEF25%～75%最佳臨界點為80.0%（敏感性0.90，特異性0.87）。WANG 等［9］近期納入206 例典型哮喘與CVA 患者的觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO鑒別CVA 與典型哮喘最佳臨界點為48.5 ppb，此時曲線下面積為0.66，敏感性90.4%，特異性42.2%，若在FeNO 基礎(chǔ)上聯(lián)合小氣道功能障礙指標(biāo)如FEF 25%、Fres、R5?R20 和X5，則曲線下面積可進一步提高至0.707～0.912。

1.2 治療策略多數(shù)指南強調(diào)，CVA 治療同典型哮喘，主要是早期接受ICS 治療，因早期干預(yù)可達到減輕氣道炎癥、氣道重塑和改善預(yù)后的目的。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）提出成年及青少年CVA 患者首選ICS 治療，療程8 周以上。2021 中國咳嗽指南［7］推薦初始單用ICS 或ICS 聯(lián)合支氣管擴張劑治療，部分患者需長期治療。若常規(guī)治療咳嗽癥狀仍未緩解，指南建議增加激素劑量或使用白三烯抑制劑治療。除此之外，多項研究顯示出難治性或中重度哮喘對奧馬珠單抗或美泊利單抗等［10-12］生物靶向制劑治療反應(yīng)性較好，部分治療反應(yīng)性差的CVA 患者可能從這些生物靶向治療中獲益，但這尚需進一步探討。

1.3 預(yù)后與影響因素研究顯示，CVA 自然病程下，約30% CVA 患者最終會進展為典型哮喘［13］，在兒童中此比例可上升至54%，CVA常被認(rèn)為是哮喘的初始階段。關(guān)于CVA 進展至典型哮喘的影響因素目前尚未明確。年齡、痰嗜酸粒細(xì)胞百分比等是其可能危險因素。TODOKORO等［14］發(fā)現(xiàn)，無論AHR 程度如何，與年齡較大的CVA 患兒（>5 歲）相比，年齡較小CVA 患兒（≤5 歲）更容易進展為典型哮喘。韓國一項研究［15］顯示，痰嗜酸粒細(xì)胞百分比與典型哮喘進展顯著相關(guān)。MATSUMOTO 等［16］對42 例CVA 患者進行了為期4年的觀察性研究，發(fā)現(xiàn)相較于對照組（n=22）的45%（n=10），ICS 組（n=20）僅15%（n=3）患者發(fā)展至典型哮喘，提示ICS 早期干預(yù)可能能夠預(yù)防CVA 進展，改善患者預(yù)后。孫麗紅等［17］隨機對照研究顯示ICS 組與孟魯司特組均能有效控制患兒咳嗽癥狀，ICS 組較孟魯司特組進展至典型哮喘比率更低，同樣提示ICS 可改善患者預(yù)后，且遠(yuǎn)期療效優(yōu)于孟魯司特。除上述年齡、氣道炎癥及治療因素之外，患者疾病持續(xù)時間、吸煙史、過敏狀態(tài)及肺功能水平均可能影響疾病預(yù)后［18］。YI 等［19］納入120 例未用激素治療的CVA 患者回顧性分析，結(jié)果顯示73（60.8%）例具有小氣道功能障礙特征，這些患者咳嗽持續(xù)時間延長，年齡更大，肺功能指標(biāo)更低，包括FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF% pred、FEF50% pred、FEF75%pred、PEF%pred 及PD20；另外，YUAN 等［20］對77 例CVA 患者進行的為期一年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)具有小氣道功能障礙的CVA 患者復(fù)發(fā)率升高；這些研究提示存在小氣道功能障礙也是影響CVA 預(yù)后的重要因素，值得臨床重視。

2 EB 表型、治療策略及預(yù)后

2.1 EB 表型、診斷及病理生理特征EB 作為慢性咳嗽常見病因之一，占慢性咳嗽13%～22%［7］，其病因目前仍未明確。EB 具有與哮喘相似的病理學(xué)改變，如嗜酸粒細(xì)胞增多和基底膜增厚等，但與哮喘不同的是EB 患者無AHR，患者痰中肥大細(xì)胞、組胺和前列腺素D2（PGD2）水平更高，而氣道平滑肌中活化的肥大細(xì)胞數(shù)量無改變。目前EB缺乏AHR 的原因仍未闡明，可能與炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)定位及炎癥介質(zhì)分泌差異有關(guān)。

EB 診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)及肺功能檢查結(jié)果，并排除其他疾病后，通過評估氣道炎癥水平確定［21］。我國最新咳嗽診療指南指出痰嗜酸性粒細(xì)胞增高（>2.5%）是其必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

2.2 治療策略EB 治療目前各國指南推薦的方法基本相同，主要是吸入ICS。ACCP 咳嗽指南建議，對于ICS 治療無效的兒童或成人EB 患者可以提高ICS 劑量或聯(lián)合白三烯抑制劑治療。我國咳嗽指南指出EB 的首選治療方案為單用ICS，持續(xù)應(yīng)用8 周以上，初始治療可聯(lián)合口服潑尼松每天10～20 mg，持續(xù)3～5 d［7］。ICS 聯(lián)合孟魯司特治療比ICS 單藥治療可能對某些亞型更有效，但仍需進一步研究［22］。若為職業(yè)暴露來源或過敏性炎癥，則首要采取避免接觸療法。

2.3 EB預(yù)后與影響因素LAI 等［23］對141 例EB 患者進行跟蹤，平均隨訪時間4.1年，治療后57 例（40.4%）患者咳嗽癥狀緩解，84 例（59.6%）患者出現(xiàn)EB復(fù)發(fā)。VILLALOBOS?VIOLAN等［24］對41例EB患者平均隨訪5.8年，結(jié)果顯示41.5%的患者在隨訪期間出現(xiàn)咳嗽復(fù)發(fā)，且所有復(fù)發(fā)患者在ICS 后咳嗽可再次緩解。上述提示不同研究人群EB 的復(fù)發(fā)率有所不同，支持EB 存在異質(zhì)性，所需治療時間將因人而異。

目前，影響EB 復(fù)發(fā)的因素尚不甚清楚，Berry的研究顯示，吸煙、持續(xù)性氣道嗜酸性炎癥和高齡與EB 復(fù)發(fā)有關(guān)。賴克方教授等［25］發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎病史和痰嗜酸粒細(xì)胞增多是其危險因素，在其另一項研究中，發(fā)現(xiàn)對支氣管擴張劑具有較好反應(yīng)性EB 患者夜間咳嗽癥狀增多。EB 同樣具有進展至CA 的可能性，在LAI 等［23］的研究中，共有5 例出現(xiàn)典型哮喘癥狀，6 例出現(xiàn)夜間咳嗽，其中多數(shù)患者有特應(yīng)性過敏病史或毒物接觸史。而在VILLALOBOS?VIOLAN 等［24］研究中15%EB 患者進展為哮喘，單因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ENO水平與發(fā)展為哮喘顯著相關(guān)，但由于其樣本量限制，未能進行多因素分析。研究表明患者及時的ICS 治療后EB 癥狀改善，痰中嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)顯著減少［26］，辣椒素咳嗽敏感性恢復(fù)正常，這可能降低EB 復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3 治療療程與展望

3.1 治療療程CVA 與EB 的ICS 具體治療時長應(yīng)根據(jù)臨床特點和病情進展進行及時調(diào)整，目前尚未就此達成共識，我國的咳嗽指南和ACCP 指南也未對EB 或CVA 的治療時程明確說明［6，27］。

早期的研究顯示，CVA 治療半年至1年，僅有50%的AHR 轉(zhuǎn)陰率［28］。在YI 等［19］的研究中，ICS治療2 個月后患者咳嗽癥狀較前緩解，F(xiàn)ENO、痰嗜酸性粒細(xì)胞水平較前下降但仍有54%患者存在持續(xù)性小氣道功能障礙。YUAN［20］同樣發(fā)現(xiàn)規(guī)范治療1年后患者小氣道功能障礙仍持續(xù)存在。提示CVA 患者ICS 療程需要堅持長期治療原則，其具體療程則需根據(jù)患者臨床表型進行個性化診療。2020年GAO 等［13］納入459 例CVA 和典型哮喘患者的回顧性研究，結(jié)果顯示痰嗜酸性粒細(xì)胞水平與CVA 患者AHR 增加相關(guān)，同樣提示痰嗜酸性粒細(xì)胞是CVA 患者發(fā)展為典型哮喘的重要危險因素。對于嗜酸性粒細(xì)胞水平升高表型CVA 患者，或需在癥狀控制后適當(dāng)延長療程以最大程度控制其嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平。另外，2021年日本咳嗽管理指南提出，按照發(fā)作特點對CVA 患者進行表型區(qū)分，將其分為季節(jié)性與常年性，對于季節(jié)性發(fā)作患者，只需在預(yù)期季節(jié)接受治療即可；對于常年發(fā)作患者，則需定期評估，及時調(diào)整激素劑量并適時降級治療，癥狀緩解1～2年無急性加重時可考慮停藥治療［29］。

ZHAN 等［22］納入15 例EB 患者隊列研究顯示ICS 治療1 個月后，患者臨床癥狀較前緩解，萊切斯特咳嗽評分較前顯著改善，但誘導(dǎo)痰中嗜酸性細(xì)胞祖細(xì)胞水平無明顯下降；易芳等病例對照研究發(fā)現(xiàn)，隨著ICS 療程由4 周增加至16 周，EB 患者6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)比例呈下降趨勢［30］。ZHAN 等［31］一項開放標(biāo)簽、隨機、平行組研究，納入101 例EB 患者，結(jié)果顯示，ICS 至少給藥2 個月以上可明顯減少EB 的復(fù)發(fā)。提示延長EB 治療時程可以改善臨床控制，減少復(fù)發(fā)可能性。

上述提示CVA 和EB 均需要更長的時間治療，但如何精準(zhǔn)把控仍需更多的臨床證據(jù)。NIIMI等［32］建議對存在如下特點的CVA 和EB 患者采取長期治療或管理策略，包括最初未使用ICS 治療、持續(xù)痰嗜酸粒細(xì)胞增多癥或FeNO 升高、混合性粒細(xì)胞炎癥、顯著氣道高反應(yīng)性、嚴(yán)重慢性鼻竇炎、氣流阻塞、持續(xù)吸煙、更“嚴(yán)重”或“難治”的疾病、合并變應(yīng)性鼻炎、過敏性疾病患者特別是對屋塵螨、狗毛過敏，持續(xù)暴露于過敏原等情況。

綜上所述，CVA 與EB 均屬于慢性氣道炎癥性疾病，長療程治療更可能獲益，但對于其具體治療時長仍需根據(jù)其臨床特點與疾病進展進行個體化調(diào)整。臨床上確實有少數(shù)CVA 和EB 病人經(jīng)過4～8 周ICS 治療，癥狀緩解，幾年內(nèi)未再復(fù)發(fā)。但更多CVA 和EB 患者ICS 治療超過半年甚至一年以上，約三分之一的患者的治療與典型哮喘一樣，主要根據(jù)臨床癥狀、肺功能、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞等預(yù)后相關(guān)指標(biāo)調(diào)整治療策略。對于肺功能正常、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞低水平等低危險度患者，可在給予8～12 周治療，病情穩(wěn)定后停藥，之后定期復(fù)診；對于存在小氣道或大氣道功能輕度受損、FeNO 或嗜酸性粒細(xì)胞輕度升高CVA 患者則需在定期隨訪基礎(chǔ)上，及時復(fù)查肺功能、FeNO 水平等指標(biāo)，嚴(yán)密監(jiān)控以做到復(fù)發(fā)早發(fā)現(xiàn)、早治療；而對于臨床上給予半年及以上ICS 治療后仍難以控制的難治性CVA 和EB 患者，一方面可延長其治療療程或參照哮喘治療原則進行升級治療，另一方面則根據(jù)其血IgE 值、FeNO 和誘導(dǎo)痰及外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平等評估其生物靶向制劑獲益可能性，實踐已經(jīng)顯示，具有過敏特點的難治性CVA 患者可以通過奧馬珠單抗治療獲益；同時對于此部分難治性患者，還需要評估過敏鼻炎、鼻竇炎等合并癥，尋找不易控制的原因，避免漏診和誤診。

3.2 展望關(guān)于EB 和CVA 患者的治療療程，尚有很多問題值得探討：（1）一般認(rèn)為，高水平氣道嗜酸粒細(xì)胞和高FeNO 水平不僅是CVA 和EB 患者的診斷標(biāo)志物之一，還可預(yù)測ICS 對患者的療效，如何單獨或聯(lián)合起來作為生物標(biāo)志物指導(dǎo)后續(xù)治療尚未明確；（2）ICS 雖然比口服糖皮質(zhì)激素的副作用更小，但其對處在發(fā)育期的兒童患者仍存在一定的風(fēng)險，對兒童患者，療程應(yīng)如何確定，這需要更多的研究證據(jù)；（3）對于EB/CVA 的具體停藥時機的探討，不僅需要考慮患者的依從性等現(xiàn)實問題，還需在停藥后對患者進行長期隨訪以明確不同表型患者的療程，探討其停藥后復(fù)發(fā)的影響因素與干預(yù)策略；（4）對于難治性患者，生物靶向治療如何選擇，其治療療程與典型哮喘有何不同均需深入探討；（5）有關(guān)CVA 和EB 的發(fā)生、治療及預(yù)后基礎(chǔ)研究仍相對缺乏，目前已有通過在卵清蛋白隔周致敏2 次后再激發(fā)，并在致敏期間每日吸入香煙煙霧30 min，成功建立CVA 動物模型［33］，以及通過交通污染環(huán)境暴露7～14 d 對豚鼠進行致敏并通過異硫氰酸烯丙酯或檸檬酸激發(fā)成功誘導(dǎo)出非哮喘性氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥［34］，CHEN等［35］通過卵清蛋白致敏和鼻內(nèi)低劑量卵清蛋白激發(fā)方法建立具有EB 四大特點（咳嗽高敏感，嗜酸粒細(xì)胞炎癥，無AHR 及激素治療有效）的動物模型，未來或可從分子機制水平探討其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，進一步探尋可行臨床靶點，也可能為CVA 和EB 的治療療程提供新的實驗依據(jù)，進而促進臨床診療精準(zhǔn)化?？傊?，CVA 與EB 更長的治療療程顯示患者受益，期待更多的臨床及基礎(chǔ)研究證據(jù)。