宮頸癌篩查策略的變遷及思考

馮同富

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院婦科（武漢 430070）

宮頸癌是全球第四常見的女性惡性腫瘤，它是宮頸被高危型人乳頭瘤病毒（high risk?human papilloma virus，HR?HPV）長(zhǎng)期、持續(xù)感染引起的。隨著HPV 疫苗的推廣，其成為唯一一個(gè)可以早期預(yù)防并有望徹底根除的癌癥。即便如此，宮頸癌的診治和防控任務(wù)仍非常艱巨。2018年，全球?qū)m頸癌新發(fā)和死亡病例分別高達(dá)57 萬和31.1 萬，中國(guó)和印度就占了總量的三分之一以上。其中，中國(guó)有10.6 萬例新發(fā)和4.8 萬例死亡［1］，另外，近幾年宮頸癌的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，因此，為了有效消除宮頸癌，2020年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）提出了90?70?90 目標(biāo)，即90%的女孩在15 歲前完成HPV 疫苗接種；70%的女性在45 歲前接受高效檢測(cè)方法篩查；90%癌前病變和宮頸癌患者得到規(guī)范診療［2］。為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，除了疫苗的接種推廣外，科學(xué)、有效的宮頸癌篩查將變得非常重要。當(dāng)前，發(fā)布宮頸癌篩查指南的學(xué)術(shù)組織較多，各指南間也因國(guó)情和臨床立場(chǎng)的不同存在些許差異，加上各指南也在不停的更新改進(jìn)之中，因此，如何看待宮頸癌篩查策略的變遷和改進(jìn)？究竟以哪個(gè)篩查指南為準(zhǔn)？成為一個(gè)必須思考的重要問題。另外，中國(guó)的宮頸癌篩查起步相對(duì)較晚，篩查資源地區(qū)分布不平衡，篩查的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)不統(tǒng)一，篩查的策略存在較大差異性，篩查不足與篩查過度并存，所以，宮頸癌的篩查有待進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化。因此，全方位地回顧宮頸癌篩查策略的歷史變遷，深入地思考篩查過程中的關(guān)鍵問題，總結(jié)篩查經(jīng)驗(yàn)和不足，對(duì)我國(guó)科學(xué)、高效、精準(zhǔn)地開展宮頸癌篩查有著重要的理論意義和臨床指導(dǎo)作用。

1 宮頸癌篩查策略的變遷

1.1 宮頸癌篩查策略的變遷全球不同的學(xué)術(shù)組織基于循證醫(yī)學(xué)及各個(gè)組織的臨床立場(chǎng)，在不同的歷史條件下先后公布了不同的篩查方案或策略。傳統(tǒng)上，宮頸癌的篩查策略是以細(xì)胞學(xué)檢查為主體的。美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）2003年批準(zhǔn)HPV 檢測(cè)用于對(duì)細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流，首次正式將HPV 檢測(cè)納入宮頸癌的篩查策略中。2006年，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）將宮頸細(xì)胞學(xué)和HPV 的聯(lián)合篩查寫入宮頸癌的篩查指南，肯定了聯(lián)合篩查的重要作用和意義。2012年，美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society，ACS）、ASCCP 和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（American Society for Clinical Pathology，ASCP）聯(lián)合發(fā)布了宮頸癌篩查管理指南（下稱聯(lián)合指南），該指南建議：21 歲開始進(jìn)行每3年一次的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，30 歲起首選5年一次的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV 的聯(lián)合檢測(cè)，第一次把宮頸細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)作為主要人群的首選篩查策略，但同時(shí)也明確指出不推薦單獨(dú)HPV 檢測(cè)作為初篩［3］。同年，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）、美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和美國(guó)家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)均發(fā)表推薦聲明贊同上述指南。至此，宮頸癌篩查策略的基本框架形成并得到了幾乎所有權(quán)威婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)組織的集體背書。

隨著HPV 檢測(cè)在篩查中的嘗試和大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的積累，宮頸癌的篩查策略在隨后再次出現(xiàn)了新的變化。2008年HR?HPV 檢測(cè)開始在歐洲被嘗試用于宮頸癌的初篩，2011年美國(guó)又進(jìn)行了以HPV 作為初篩的首次大規(guī)模前瞻性研究，這也是HPV 分型檢測(cè)第一次被用于宮頸癌的初篩。基于該研究令人振奮的數(shù)據(jù)，2014年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了HPV 檢測(cè)可獨(dú)立應(yīng)用于25 歲以上女性宮頸癌的初篩。2015年，ASCCP、ASCP、ACOG、ACS、婦科腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（Society of Gynecologic Oncology，SGO）、美國(guó)細(xì)胞病理學(xué)協(xié)會(huì)（American Society of Cytopa?thology，ASC）及美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)共同討論制定了美國(guó)《高危型HPV 檢測(cè)作為初篩用于宮頸癌篩查：過渡時(shí)期臨床指南》（以下稱《過渡時(shí)期臨床指南》）［4］。該指南認(rèn)為：21～25 歲女性繼續(xù)沿用現(xiàn)有的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查方案；25 歲及以上女性可采用HR?HPV 初篩，篩查間隔為3年；并第一次提出HPV 16、18 型具有更高的危險(xiǎn)性，如檢測(cè)陽性應(yīng)立即轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；如為非16、18 型HPV 陽性，則應(yīng)行細(xì)胞學(xué)分流。至此，HPV 檢測(cè)在特定人群中可單獨(dú)作為宮頸癌的初篩獲得了學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可。但需要注意的是，這是一個(gè)臨時(shí)性的過渡指南，其并沒有建議用HPV 初篩代替細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查和聯(lián)合篩查，只是基于篩查效力的相似性，認(rèn)為HPV 初篩是另外一種可供選擇的方案。因此，2016年新的ACOG 宮頸癌篩查指南，在繼續(xù)肯定聯(lián)合篩查的同時(shí)仍不推薦單獨(dú)HPV 檢測(cè)作為初篩。但對(duì)于HPV 檢測(cè)在宮頸癌篩查中的作用研究仍未停止，2016年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推薦在所有分層上均應(yīng)該使用HPV 檢測(cè)［5］，同年，英國(guó)國(guó)家篩選委員會(huì)建議改用HR?HPV 作為宮頸癌的初篩。2018年USPSTF 的更新指南［6］和SGO 的年度報(bào)告，均在2012 聯(lián)合指南的基礎(chǔ)上去掉了“不推薦單獨(dú)HPV 檢測(cè)作為初篩”的陳述，肯定了HPV 在特定人群中初篩的價(jià)值，而且HPV 篩查的時(shí)間間隔被正式改為5年。2019年，英國(guó)開始在全國(guó)范圍內(nèi)推廣HPV 檢測(cè)的初篩。至此，HPV 檢測(cè)在宮頸癌篩查策略中作為初篩獲得了和細(xì)胞學(xué)檢查與聯(lián)合篩查相同的篩查地位。

科學(xué)的探索和認(rèn)識(shí)是無止境的。2020年，ACS發(fā)表了最新的宮頸癌篩查指南［7］，其建議：首選每5年1 次的主要HPV 檢測(cè)，若無法進(jìn)行，則次選聯(lián)合檢測(cè)或僅細(xì)胞學(xué)檢查，而且指南明確提出聯(lián)合檢測(cè)或僅細(xì)胞學(xué)檢查是過渡性的，一旦可行主要HPV 檢測(cè)則應(yīng)取代聯(lián)合檢測(cè)和僅細(xì)胞學(xué)檢查。2021年，WHO 也發(fā)布了最新的宮頸癌篩查指南，也推薦HPV?DNA 檢測(cè)作為宮頸癌篩查的首選篩查方法［8］。至此，HPV 檢測(cè)從不被認(rèn)可到納入聯(lián)合篩查，再到可以作為初篩，再到被列為首選推薦，最終確定了其在宮頸癌篩查策略中的核心地位。

1.2 HPV 檢測(cè)成為一線初篩方案HPV 檢測(cè)敏感性較高，但特異性略低，而細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較差，但特異性稍高，兩者具有互補(bǔ)作用。因此，在過去相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，HPV 和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查方案被認(rèn)為是30～65 歲女性最佳的篩查方案。但是，最近的研究發(fā)現(xiàn)HPV 檢測(cè)在宮頸癌篩查中發(fā)揮的作用更大，這體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）細(xì)胞學(xué)為主體的篩查方法具有局限性。其最突出的問題是主觀性強(qiáng)，結(jié)果在不同的病理科醫(yī)師之間差別較大，細(xì)胞學(xué)單獨(dú)檢查對(duì)宮頸高級(jí)別病變的敏感性較低，對(duì)宮頸腺癌的檢出率不如宮頸鱗癌，需要增加篩查頻率來彌補(bǔ)這一不足。（2）HPV 陰性對(duì)篩查女性的保護(hù)作用高于細(xì)胞學(xué)。2018年加拿大的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［9］把近兩萬例女性隨機(jī)分組并隨訪4年，分別采用細(xì)胞學(xué)檢查和HPV 檢測(cè)，數(shù)據(jù)提示HPV 檢測(cè)的宮頸癌初篩策略顯著優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查。另有臨床試驗(yàn)［10］表明，和細(xì)胞學(xué)篩查相比，HR?HPV 對(duì)CIN 3+病變、宮頸癌的檢出率分別提高了40%和30%。（3）HPV 陰性對(duì)篩查女性的保護(hù)作用接近或優(yōu)于聯(lián)合篩查。北加州凱薩醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)990 013 例女性近12年的多輪宮頸癌篩查數(shù)據(jù)［11］發(fā)現(xiàn)，同樣是陰性的篩查結(jié)果，在每一輪的篩查中，細(xì)胞學(xué)方案者5年內(nèi)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)都比HPV 方案或聯(lián)合篩查方案高，而單獨(dú)HPV 檢測(cè)陰性者5年內(nèi)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)甚至相近于聯(lián)合篩查雙陰性者。聯(lián)合檢測(cè)和單獨(dú)HR?HPV 檢測(cè)相比，其對(duì)CIN2+及CIN3+的敏感性稍有提高，但無顯著差異。（4）伴隨著HPV 疫苗的普及，宮頸癌和宮頸高級(jí)別病變發(fā)病率逐步下降，細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果的假陽性率明顯上升，細(xì)胞學(xué)篩查的效率更低［7］。（5）HPV 檢測(cè)結(jié)果可影響CIN3+的長(zhǎng)期罹患風(fēng)險(xiǎn)及隨后篩查結(jié)果的處理。EGEMEN 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合篩查雙陰性者，如既往篩查史不清楚，5年內(nèi)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)為0.12%，可5年后復(fù)查；如之前有過一次HPV 陽性但細(xì)胞學(xué)正常的篩查史，其5年內(nèi)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)升高至0.90%，建議1年后復(fù)查。（6）聯(lián)合檢測(cè)并沒有表現(xiàn)出額外的價(jià)值，而且HPV初篩比聯(lián)合篩查有更高的性價(jià)比和成本效益。因此，綜上所述，WHO 及ACS 指南均明確提出把單獨(dú)HPV 檢測(cè)作為首選的一線篩查方案。雖然HPV檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)眾多，感染HPV 并不意味著一定就會(huì)發(fā)生宮頸癌。另外，臨床中依然存在不少HPV 陰性的宮頸癌病例，這可能是取材方法不當(dāng)造成的假陰性，也可能是真陰性。因此，應(yīng)該多視角去看待HPV 作為初篩的意義。

HPV 的檢測(cè)方法眾多，美國(guó)FDA 先后共批準(zhǔn)了五種HPV 檢測(cè)，它們分別是：Hybrid Capture 2（HC2）HPV 檢測(cè)、Cervista HPV 檢測(cè)、Cobas HPV 檢測(cè)、Aptima HPV 檢測(cè)以及Onclarity HPV 檢測(cè)，這幾項(xiàng)檢測(cè)產(chǎn)品各有優(yōu)缺點(diǎn)，HC2法既不能進(jìn)行HPV的分組也不能分型，只能明確是否為陽性。Cervista HPV 檢測(cè)和Aptima HPV 檢測(cè)實(shí)現(xiàn)了粗略分組，可以明確HPV 16 和HPV 18 在哪一組別。Cobas HPV 檢測(cè)和Onclarity HPV 是目前FDA 唯一批準(zhǔn)的兩種主要HPV 檢測(cè)，可以具體明確14 種HPV 感染型別（包含HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和68），可單獨(dú)用于HPV 初篩的推薦檢測(cè)，其余三種檢測(cè)方法只能和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合檢測(cè)。需要特別指出的是，Aptima HPV 檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)的是HPV?RNA，其余均檢測(cè)的為HPV?DNA。由于HPV 感染通常是短暫的、可以自發(fā)清除的，且DNA 檢測(cè)只能區(qū)分HPV?DNA 靶序列的存在與否，不能確定感染是否活躍或出現(xiàn)潛在的轉(zhuǎn)化，而Aptima HPV 檢測(cè)的是E6/E7 mRNA 的表達(dá)，因其只發(fā)生在積極感染的細(xì)胞中，并且在CIN 的進(jìn)展過程中總轉(zhuǎn)錄量增加，因此推測(cè)HPV mRNA 的檢測(cè)可能在檢測(cè)高級(jí)別疾病方面更具特異性［13］。來自英國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)225 萬女性的建模研究［14］發(fā)現(xiàn)，使用Aptima mRNA 檢測(cè)而不是DNA 檢測(cè)，可以減少不必要的HR?HPV 檢測(cè)90～605 次，減少了細(xì)胞學(xué)檢測(cè)253～477 次，節(jié)省成本154 萬英鎊。雖然HPV?RNA 檢測(cè)比HPV?DNA 檢測(cè)在某些方面具有優(yōu)越性，但其是基于低質(zhì)量的、有條件推薦，因此，其僅作為HPV?DNA 檢測(cè)的替代方案，篩查間隔也為5年［15］，大部分學(xué)術(shù)團(tuán)體都認(rèn)為DNA 檢測(cè)仍是一般女性人群篩查中HPV 檢測(cè)的首選方案。

1.3 篩查的開始時(shí)間隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，宮頸癌的篩查起始年齡在不同的歷史時(shí)期和國(guó)家也有不同的差異。1988年ACS 指南建議有性生活的或年滿18 歲的女性應(yīng)該開始宮頸癌篩查。2002年ACS 指南又改為有性生活3年的女性應(yīng)開始宮頸癌的篩查，篩查年齡不應(yīng)晚于21 歲。2012年ACS、ASCCP、ACOG 等指南均將篩查的開始年齡推后至21 歲［3］，而無論性生活開始的早晚。這一起始年齡獲得了美國(guó)絕大部分學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可并延續(xù)至今。2020年ACS 指南進(jìn)一步將開始篩查的年齡推后至25 歲。篩查開始的年齡不斷推后的原因是，人們認(rèn)識(shí)到暴露于HPV 后的3～5年內(nèi)遺漏宮頸高級(jí)別病變或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是很低的。研究數(shù)據(jù)［7］發(fā)現(xiàn)，20～24 歲女性新診斷的宮頸癌僅占全部宮頸癌的0.8%，因?qū)m頸癌死亡的病例數(shù)僅占0.5%，而25～29 歲女性新診斷的宮頸癌占全部宮頸癌的4%，因?qū)m頸癌死亡的病例數(shù)占3%。另外，<25 歲的女性雖然HPV 感染率很高，但大多為一過性感染，不會(huì)進(jìn)展為癌前病變，即便發(fā)展為癌前病變，自然緩解率也很高。大量臨床數(shù)據(jù)表明，<25 歲人群罹患子宮頸癌的概率極低，篩查對(duì)降低浸潤(rùn)性宮頸癌發(fā)病率幾乎沒有益處，甚至還會(huì)導(dǎo)致過度治療和其他相關(guān)的危害。另外，25～65 歲女性都采用相同的篩查方案，而無需在30 歲之前和30 歲之后采用不同的篩查方案，這樣篩查更簡(jiǎn)單，利于醫(yī)患雙方的溝通，增加篩查對(duì)象的依從性。因此，建議延遲至25 歲時(shí)開始宮頸癌篩查，并強(qiáng)烈建議首選主要HPV 檢測(cè)。需要注意的是，WHO 作為最重要的世界性的官方衛(wèi)生機(jī)構(gòu)其給出的最新篩查起始年齡卻是30 歲［16］。個(gè)人認(rèn)為，這是和其身份定位有一定關(guān)系，畢竟WHO 的指南是面向包括眾多發(fā)展中或落后國(guó)家的全球性指南，其需要照顧到經(jīng)濟(jì)、地域、文化、教育等的不平衡性。何況還有學(xué)者提出，25～30 歲發(fā)現(xiàn)的病例，從疾病的進(jìn)程上來看，都可以推遲到30 歲以后再處理［4］。因此，宮頸癌初篩的最佳年齡是一個(gè)仁者見仁智者見智的過程，還需進(jìn)一步的研究和討論。我國(guó)2017年的《子宮頸癌篩查方案》中，建議的宮頸癌開始篩查的年齡是25 歲，這基本和世界范圍內(nèi)保持一致。

1.4 篩查的時(shí)間間隔篩查的時(shí)間間隔取決于疾病進(jìn)展所需的時(shí)間。HPV 相關(guān)的宮頸病變大多進(jìn)展非常緩慢，不同年齡診斷出CIN3+發(fā)展到宮頸癌的時(shí)間大多為10年左右，這提示癌前狀態(tài)是很漫長(zhǎng)的過程，因此，總的原則是適合進(jìn)行低頻率的篩查?；谠冏C醫(yī)學(xué)證據(jù)，各大指南［3］均指出，如單純行細(xì)胞學(xué)篩查，每3年一次即可。每3年單行細(xì)胞學(xué)篩查就可將一生的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)從3.3%降為0.5%。盡管頻繁的篩查可以進(jìn)一步降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但也會(huì)帶來潛在的危害。另外，指南［17］特別說明一般風(fēng)險(xiǎn)的女性，無論什么年齡，都不應(yīng)每年行宮頸癌篩查。無論有無接種疫苗，都要遵循相同的篩查建議，接種疫苗并不是減少篩查頻率的依據(jù)［18］。對(duì)于行HPV 檢測(cè)作為主要篩查手段人群，既往對(duì)HR?HPV 測(cè)試陰性人群的隨訪時(shí)間間隔為3年。但基于更廣泛研究的證據(jù)和建模分析結(jié)果，自2012年起各大指南將主要HPV 檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的時(shí)間間隔均定為5年，而2021年最新的WHO指南［8］建議的篩查間隔為5～10年。另外，有學(xué)術(shù)組織考慮到醫(yī)療衛(wèi)生資源分布的不均衡性，給出了因地制宜的篩查建議［5］。其建議有充足資源的國(guó)家和地區(qū)（發(fā)達(dá)國(guó)家）25 歲開始篩查，每5年一次；具有較好資源的國(guó)家和地區(qū)（中等收入國(guó)家）30 歲開始篩查，每5年一次，連續(xù)兩次陰性后每10年一次；有限資源地區(qū)（中等收入國(guó)家的鄉(xiāng)鎮(zhèn)）30歲開始篩查，每10年一次；基本資源地區(qū)則30歲開始篩查，一生中1～3 次?？陀^而言，患者對(duì)目前推薦的更長(zhǎng)間隔檢查的依從性并不穩(wěn)定，且有學(xué)者擔(dān)心，較長(zhǎng)的篩查間隔可能會(huì)導(dǎo)致拖延而超過建議的篩查時(shí)間，進(jìn)而降低整體篩查指南的遵從。因此，篩查間隔也應(yīng)在指南的基礎(chǔ)上具體問題具體分析。

1.5 篩查的結(jié)束時(shí)間2021年最新的WHO指南［8］認(rèn)為，50 歲以后按照建議的篩查間隔定期篩查且連續(xù)兩次陰性就可停止篩查，但這種策略比較粗獷，它是考慮到全球推廣的兼容性做出的。通常，宮頸癌的篩查結(jié)束時(shí)間還應(yīng)具體分析、分層處理。2012年的聯(lián)合指南［3］建議，對(duì)過去20年來曾進(jìn)行過充分篩查均陰性且無CIN2+及以上病史的女性可終止篩查。既往篩查充分陰性定義為在過去10年中連續(xù)3 次僅細(xì)胞學(xué)檢查陰性或連續(xù)2 次聯(lián)合檢測(cè)陰性，且最近1 次檢查是在近5年內(nèi)。2016年的ACOG 指南［17］在延續(xù)聯(lián)合指南要求的基礎(chǔ)上，又明確指出有CIN2+及以上病史者，應(yīng)在病變自然消退或妥善治療后持續(xù)篩查20年，即使超過了65歲。隨后，2019年的ASCCP指南又將有CIN2+及以上病史者繼續(xù)篩查的時(shí)間延長(zhǎng)至25年，如果已經(jīng)完成了25年的隨訪，則后期每3年篩查1 次，如預(yù)期個(gè)體壽命有限則建議終止篩查。另外有建模分析表明，篩查至64 歲和69 歲時(shí)宮頸癌的死亡率可降低5%和8%，如果將僅細(xì)胞學(xué)篩查從55 歲推后至70 歲，宮頸癌的終生風(fēng)險(xiǎn)可從1/440 降低至1/1 206，而將主要HPV 檢測(cè)從55 歲推后至70 歲可將風(fēng)險(xiǎn)從1/1 940年降至1/6 525，將篩查年齡推后至70 和75 歲的臨床收益非常小，而且會(huì)提高陰道鏡檢的費(fèi)用［19］。因此，2020年ACS 建議［7］年齡65 歲以上的女性在過去25年沒有CIN2+病史并且在此之前的10年內(nèi)已具備充分陰性篩查的前提下停止任何形式的宮頸癌篩查。對(duì)于預(yù)期壽命有限的任何年齡的個(gè)體中，均可終止宮頸癌篩查。對(duì)于已行全子宮切除，且既往沒有CIN2 或更高級(jí)別病變的女性，應(yīng)停止常規(guī)篩查且沒有任何理由重新開始。年齡大于65 歲且無預(yù)期壽命有限人群，如果先前沒有足夠的陰性篩查記錄，需繼續(xù)篩查直到符合終止標(biāo)準(zhǔn)。來自美國(guó)的一項(xiàng)研究［20］發(fā)現(xiàn)，在從未進(jìn)行過宮頸癌篩查的老年女性中，宮頸癌的發(fā)病率在85 歲以前沒有下降，在近年未進(jìn)行篩查的女性中宮頸癌的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，從41～45 歲女性的12.1%增加到61～65 歲的18.4%。但基于建模得出的滿足“足夠多的陰性篩查結(jié)果”的老年女性停止篩查是否足夠安全？真實(shí)世界的研究表明，陰性的篩查結(jié)果對(duì)女性患宮頸癌的保護(hù)作用隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐步降低。美國(guó)一項(xiàng)研究提示，55～79 歲有陰性篩查結(jié)果的女性，宮頸癌的發(fā)生率從最后1 次陰性篩查結(jié)果后的幾年中有下降，但5～7年后其患病風(fēng)險(xiǎn)又達(dá)到了未篩查女性的水平。以上研究提示，隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)，何時(shí)停止對(duì)滿足足夠陰性篩查結(jié)果的老年女性篩查值得進(jìn)一步研究［21］。

1.6 高危人群的篩查上述討論的篩查策略一般默認(rèn)的是普通人群，但對(duì)于具有高危因素的人群，總的篩查策略是開始的更早、篩查間隔越短、持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)。高危因素人群包括：HIV 感染女性、免疫缺陷女性、宮內(nèi)乙烯雌酚暴露女性、既往因CIN2、CIN3 或癌治療女性。除此以外，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（性生活早、性伴侶多、既往多次流產(chǎn)史和不良生活習(xí)慣、接觸性陰道流血等）的篩查策略也應(yīng)個(gè)性化處理。目前針對(duì)HIV 感染者的宮頸癌篩查策略在2016年ACOG 指南［17］中闡述的最為詳細(xì)和全面，該指南指出：無論HIV 病毒的傳播方式，篩查應(yīng)在有性生活后開始，且開始時(shí)間不應(yīng)遲于21 歲，而且應(yīng)持續(xù)終生。< 30 歲者應(yīng)在初次診斷HIV 時(shí)進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。如果初始細(xì)胞學(xué)檢查正常，則1年后進(jìn)行下次細(xì)胞學(xué)檢查。如細(xì)胞學(xué)連續(xù)3年檢查均正常，則可改為每3年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)篩查。不建議< 30 歲的HIV 感染女性行聯(lián)合篩查。> 30 歲的HIV 感染女性可行單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查或聯(lián)合篩查。單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查者，如每年一次，連續(xù)3年檢查均無異常，則可每3年篩查一次。HIV 患者聯(lián)合篩查均無異常者可3年后行下一次宮頸癌篩查。2016年ASCO 指南［5］建議HIV 感染女性終生的宮頸癌篩查次數(shù)應(yīng)為普通人群的兩倍，可以每2～3年篩查一次。2021年WHO 指南［8］則建議HIV 女性患者應(yīng)從25 歲開始宮頸癌篩查，每3～5年一次。對(duì)于具有其它宮頸癌高危因素的人群其篩查策略參考HIV 陽性女性進(jìn)行。

另外，目前無證據(jù)顯示妊娠期間宮頸上皮內(nèi)病變比非妊娠期更易發(fā)展為宮頸癌，且大多數(shù)病變?cè)谠衅诰鶡o進(jìn)展或在產(chǎn)后自行緩解。因此，一般認(rèn)為孕期女性不應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的宮頸癌篩查，妊娠期宮頸上皮內(nèi)病變也一般僅作觀察，通常建議產(chǎn)后6 周再行相應(yīng)處理［5］。

1.7 新的篩查方法近年來，宮頸癌的篩查方法和技術(shù)有了一些新的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸細(xì)胞共表達(dá)P16/Ki?67 與存在CIN2+病變及HR?HPV 持續(xù)感染顯著相關(guān)。CHEN 等［22］對(duì)7 項(xiàng)國(guó)外研究進(jìn)行了薈萃分析，比較ASC?US、LSIL 患者采用P16/Ki?67 雙染色法及HR?HPV 檢測(cè)進(jìn)行分流的特異度和敏感度，結(jié)果顯示，兩種方法的敏感度相似，而P16/Ki?67 雙染色法的特異度明顯高于HR?HPV 檢測(cè)，提示P16/Ki?67 雙染色法可作為ASC?US、LSIL分流的策略之一。另外，也有研究表明，對(duì)于初篩HR?HPV 陽性，分流采用P16/Ki?67 雙染與細(xì)胞學(xué)相比具有類似或更高的特異性和敏感性，而且可以提供更好的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)分［23］。雖然P16/Ki?67 雙染在分流中具有較好的應(yīng)用前景，但其成本相對(duì)較高，目前還缺少國(guó)產(chǎn)試劑，國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用還需要較長(zhǎng)時(shí)間。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，HPV 只有與易感人群的基因整合，才能進(jìn)入宮頸上皮細(xì)胞形成持續(xù)性感染，最終誘發(fā)宮頸癌，因此HPV 與機(jī)體正常細(xì)胞整合才是致病的關(guān)鍵。但目前使用的高危型HPV 檢測(cè)方法均無法區(qū)分一過性感染和持續(xù)性感染。馬丁院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的HPV 整合檢測(cè)技術(shù)是目前最精準(zhǔn)的HPV 檢測(cè)和分型技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)高危整合人群的早期精準(zhǔn)篩查，顯示出較聯(lián)合篩查更高的靈敏度和特異度，可較早的篩查出隱匿性的罹癌高?；颊?，尤其是對(duì)HPV 持續(xù)性陽性而陰道鏡檢查陰性的患者，可以做到危險(xiǎn)分層管理。這種方法雖然精準(zhǔn)但對(duì)技術(shù)要求高、費(fèi)用昂貴、耗時(shí)，推廣起來有一定難度。除了上述方法外，人工智能宮頸癌實(shí)時(shí)篩查技術(shù)近年來逐步興起，但其篩查的敏感性和特異性還需進(jìn)一步研究。

2 宮頸癌篩查相關(guān)問題的思考

2.1 宮頸癌篩查的質(zhì)量控制宮頸癌的篩查策略很重要，但其質(zhì)量控制更重要，否則便有可能滑向形式主義。具體來講，細(xì)胞學(xué)檢查雖然特異性高，但其敏感度較差，漏診率高，結(jié)果的主觀性強(qiáng)，而我國(guó)目前細(xì)胞學(xué)病理醫(yī)師及技術(shù)人員稀缺，經(jīng)驗(yàn)參差不齊，這都是影響細(xì)胞學(xué)篩查質(zhì)量的重要因素。

因此，需要加強(qiáng)對(duì)細(xì)胞學(xué)的規(guī)范化培訓(xùn)，制定相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。HPV 檢測(cè)雖然敏感度高，質(zhì)控容易標(biāo)準(zhǔn)化，但目前國(guó)內(nèi)的HPV 檢測(cè)的方法龐雜，有些實(shí)驗(yàn)室的方法還不能用作宮頸癌的篩查。加之部分媒體對(duì)HPV 感染的危害渲染過度，病人對(duì)此過于恐慌和焦慮，因此無形之中出現(xiàn)了過度檢查和治療的現(xiàn)象，這給患者的身心造成了巨大傷害，所以，HPV 檢測(cè)的規(guī)范化、指征化、科學(xué)化也變得非常重要。

2.2 HPV 疫苗接種對(duì)篩查的影響HPV 疫苗接種是宮頸癌的一級(jí)預(yù)防，雖然接種疫苗不應(yīng)該成為停止或弱化篩查的理由。但是隨著接種HPV 疫苗的人群增加和時(shí)間延長(zhǎng)，其對(duì)宮頸癌的篩查也產(chǎn)生了一些潛在的影響。（1）疫苗接種后婦女的高級(jí)別宮頸病變發(fā)生率下降，人群細(xì)胞學(xué)篩查的有效性被“稀釋”，單純細(xì)胞學(xué)檢查的假陽性率升高。（2）人群HPV 感染型別流行趨勢(shì)發(fā)生改變。HPV 疫苗接種后，常見的HPV 型別感染出現(xiàn)下降，其他型別HR?HPV 感染率增高。（3）國(guó)內(nèi)外HR?HPV 感染型別分布存在差異。例如：國(guó)內(nèi)HPV58、52、33、31 在HSIL 中 檢 出 率 也 較 高，因 此，除HPV16、18 型外，上述型別的HPV 感染是否需要轉(zhuǎn)診陰道鏡以避免漏診，也是一個(gè)值得討論的問題。因此，綜上所述，隨著HPV 疫苗的推廣，HPV16、18 陽性感染率下降，細(xì)胞學(xué)檢查和非分型的HPV 檢測(cè)效力減退，建議非HPV16、18 的高危亞型也應(yīng)單獨(dú)列出并單獨(dú)報(bào)告，以便通過拓展分型的風(fēng)險(xiǎn)分層來提升HPV 篩查的特異性。另外，后疫苗時(shí)代篩查的合適起始年齡、安全間隔等是否需要進(jìn)一步調(diào)整仍需更多研究。

2.3 其它問題中國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，65 歲以上人群隨著年齡的增長(zhǎng)，一方面，宮頸癌篩查的獲益逐漸下降，導(dǎo)致的痛苦逐步增加。另一方面，免疫力下降可能引起新的感染或潛在感染的再次激活，導(dǎo)致一小部分宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。另外，絕經(jīng)后的上皮萎縮可導(dǎo)致假陽性的細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果，因此需要更復(fù)雜的篩查。但是到目前為止，65 歲以后各種篩查方法的獲益對(duì)比研究還還不多，因此，老年人的篩查策略仍需進(jìn)一步研究和討論。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明對(duì)老年婦女繼續(xù)篩查是有益的，但大部分獲益?zhèn)€體都是那些在65 歲之前沒有充分篩查的個(gè)體。在我國(guó)，老年人宮頸癌篩查的知曉率和參與率都很低，因此，老年人的宮頸癌篩查面臨不少困境和挑戰(zhàn)。

還有，國(guó)內(nèi)的宮頸癌篩查有待進(jìn)一步規(guī)范。應(yīng)明確普通人群的篩查策略和臨床患者的隨訪管理是不同的，因二者的檢查目標(biāo)不同，不能將其混為一談。宮頸癌篩查時(shí)既要保證臨床獲益，提高檢出率，降低漏診率，又要減少不必要的機(jī)體損害（如過頻的篩查、過度的陰道鏡檢查和活檢等），減少過多的心理負(fù)擔(dān)和精神焦慮，同時(shí)還要兼顧衛(wèi)生資源的成本效應(yīng)。

參考國(guó)際篩查指南并結(jié)合國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，個(gè)人認(rèn)為在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)或HPV 疫苗接種率高的地區(qū)，推薦25 歲以后開始篩查，并首選5年一次的主要HPV 檢測(cè)作為普通人群的初篩。在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)或HPV 疫苗接種率低的地區(qū)，推薦21 歲以后開始篩查，30 歲以前的首選3年一次的單純細(xì)胞學(xué)檢查，30 歲以后的女性首選5年一次的聯(lián)合篩查。對(duì)于貧窮及落后地區(qū)，醋酸（和或碘）染色輔助的肉眼觀察和傳統(tǒng)的巴氏涂片仍有臨床價(jià)值。

當(dāng)前，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的宮頸癌篩查策略存在較大差異，且未遵循基于循證醫(yī)學(xué)的篩查指南，這都需要各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，不斷更新、規(guī)范自己的篩查方法和策略。尤其要指出的是，當(dāng)前發(fā)布宮頸癌篩查指南和規(guī)范的學(xué)術(shù)組織眾多，各種指南和規(guī)范不盡相同，而且還在不斷的更新和完善。國(guó)內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者不能生搬硬套，而應(yīng)根據(jù)我國(guó)國(guó)情，因地、因時(shí)制宜地批判性學(xué)習(xí)，并不斷總結(jié)和反思我國(guó)的多中心數(shù)據(jù)，以形成適合中國(guó)的適宜性規(guī)范和指南。

2.4 展望未來需要盡快將HPV 疫苗接種納入國(guó)家免疫計(jì)劃，推廣HPV 具體分型檢測(cè)。同時(shí)以下問題如：如何科學(xué)、簡(jiǎn)便的區(qū)分HPV 的新發(fā)感染、繼發(fā)感染、一過性感染和持續(xù)性感染？HPV 的不同亞型是否和不同的病理類型、臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)？多種HPV 亞型同時(shí)持續(xù)感染較單一型別感染對(duì)病程進(jìn)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響有何不同？病毒載量檢測(cè)是否可以用于篩查的風(fēng)險(xiǎn)分層？這些問題的研究和解決將有助于優(yōu)化宮頸癌的篩查策略。