胰島素樣生長因子1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究進展

張玥熠，楊青，馮莉娟，袁昌麗

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，昆明650101

胰島素樣生長因子(IGF)廣泛分布于人體的各個組織器官，主要由肝臟分泌并釋放入血，再到達靶器官發(fā)揮作用。IGF-1與其受體(IGF-1R)結(jié)合后，激活胰島素系統(tǒng)，調(diào)控下游信號通路發(fā)揮其生物學(xué)作用[1]。IGF-1不僅與人體正常生長代謝密切相關(guān)，同時還參與了許多疾病的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，IGF-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長、發(fā)育、新陳代謝、損傷修復(fù)等各個階段均有重要的調(diào)控作用。在胚胎期，IGF-1可通過縮短細胞周期來刺激神經(jīng)生成，同時抑制神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的凋亡[2]；在發(fā)育過程中，IGF-1進一步促進神經(jīng)元增殖、星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增加，促進神經(jīng)元髓鞘化以及大腦中組蛋白的乙酰化，最終促進大腦體積和質(zhì)量的增加；此外，IGF-1還參與調(diào)控血腦屏障通透性、影響外周免疫反應(yīng)及減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)等[3]?，F(xiàn)將IGF-1在中樞系統(tǒng)疾病中的作用研究進展綜述如下。

1 IGF-1與顱腦腫瘤

研究顯示，IGF-1及IGF-1R在顱腦腫瘤中呈高表達。IGF-1結(jié)合IGF-1R后通過PI3K/AKT及MAPK/ERK兩條主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮促進腫瘤細胞增殖、分化及抗凋亡的作用。IGF-1促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制包括：顯著提高腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，促進腫瘤血管形成[4]；上調(diào)尿激酶型纖溶酶原活化因子表達，增加腫瘤的侵襲力；促進腫瘤細胞內(nèi)各類黏附分子的合成，增加其對內(nèi)皮、基底膜的黏附性，進而促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

1.1 IGF-1與垂體腺瘤 垂體腺瘤是常見的顱腦腫瘤之一，按其生長狀態(tài)可分為侵襲性和非侵襲性，其中侵襲性垂體腺瘤常表現(xiàn)出惡性腫瘤的特性，易對瘤體周圍結(jié)構(gòu)造成侵犯破壞，手術(shù)切除相對困難，術(shù)后易復(fù)發(fā)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤患者血清IGF-1水平明顯升高，且其水平與腫瘤侵襲性明顯相關(guān)[5]。目前，IGF-1水平監(jiān)測已用于生長激素(GH)型垂體腺瘤引起的肢端肥大癥的診斷及治療評估。體外實驗表明，針對術(shù)后患者的腫瘤組織標(biāo)本，阻斷其IGF-1/IGF-1R通路后，腫瘤細胞的增殖、分化都會受到明顯抑制[6]。隨著研究的深入，針對IGF-1/IGF-1R通路中各個效應(yīng)靶點的治療將在垂體腺瘤的診斷、治療及預(yù)后評估中發(fā)揮更大的作用。

1.2 IGF-1與神經(jīng)膠質(zhì)瘤 神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲性強，呈明顯浸潤性生長。其中低分化的膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為生長迅速、血管增生異常，并伴壞死出血、侵襲性強的惡性特征，治療難度大，預(yù)后差且易復(fù)發(fā)。

既往研究證實，IGF-1能夠顯著提高VEGF表達，進而促進腫瘤血管的形成；而低分化膠質(zhì)瘤的一個主要特性正是血管的異常增生，因此推測IGF-1在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。楊福兵等[7]報道，IGF-1在膠質(zhì)瘤組織中的表達明顯高于正常腦組織，且其表達水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)。陸海燕等[8]報道，膠質(zhì)瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平隨腫瘤惡性程度增高而升高。這表明IGF-1高表達對促進膠質(zhì)瘤的進展具有重要作用。在臨床應(yīng)用中，檢測血清IGF-1水平對早期診斷膠質(zhì)瘤、判斷預(yù)后及監(jiān)測復(fù)發(fā)具有積極的意義。YIN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對人類膠質(zhì)瘤細胞使用IGF-1抑制劑鬼臼苦素后，膠質(zhì)瘤的生長明顯受到抑制，這為膠質(zhì)瘤未來的靶向治療研究提供了可行思路。

1.3 IGF-1與腦膜瘤 腦膜瘤是中樞神經(jīng)腫瘤中發(fā)病率僅次于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦外良性腫瘤，常伴有包膜，可對腦實質(zhì)及鄰近骨質(zhì)造成壓迫，但一般不會浸潤。腦膜瘤為富血供腫瘤，因此十分依賴新生血管為其提供營養(yǎng)。武海龍等[10]研究顯示，在腦膜瘤細胞中IGF-1呈高表達；腫瘤組織的微血管密度(MVD)隨著腦膜瘤病理分型級別的升高而增加，而IGF-1水平又與MVD呈正相關(guān)，提示IGF-1對促進腦膜瘤的血管生成與增殖具有重要作用。以往研究證實，阻斷新生血管能夠有效抑制腫瘤的生長，因此我們推測，未來IGF-1有望成為控制腦膜瘤生長的突破口。

2 IGF-1與腦血管疾病

研究表明，循環(huán)中低水平的IGF-1可顯著增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[11]，而高水平的IGF-1有利于神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)及功能恢復(fù)[12]。IGF-1保護腦血管的機制包括以下多種途徑：抑制神經(jīng)細胞凋亡；直接調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白活性從而調(diào)控離子通道活性，間接維持神經(jīng)元的存活；減少一氧化氮(NO)毒害作用，進一步減少超氧化物生成，從而抑制血管的過度炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，保護血管的結(jié)構(gòu)及功能；促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，促進血管內(nèi)皮再生；發(fā)揮類胰島素作用，參與調(diào)節(jié)中樞的能量代謝過程等。在正常腦組織中，IGF-1主要由神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌；當(dāng)發(fā)生腦血管意外引起腦組織損傷時，IGF-1的表達和分布會受到影響，由于血腦屏障受損，循環(huán)中的IGF-1可進入腦內(nèi)發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)及修復(fù)作用，同時中樞中的巨噬細胞會代替性分泌內(nèi)源性的IGF-1。

2.1 IGF-1與缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是指腦部供血動脈狹窄或閉塞后腦組織缺血、缺氧引起的局限性腦組織缺血性壞死或軟化。當(dāng)IGF-1處在低水平時，缺血性和出血性腦卒中患者的病死率分別增加1.5和5.2倍，高水平的IGF-1與良好的預(yù)后緊密相關(guān)[13]，這提示IGF-1具有神經(jīng)保護作用。研究表明，在缺血性腦卒中發(fā)生后，患者血漿IGF-1水平明顯升高，并且與腦組織損傷程度呈負(fù)相關(guān)，IGF-1還可通過抗凋亡作用在一定程度上阻止梗死面積進一步擴大[14]。吳紅瑛等[15]發(fā)現(xiàn)，在腦卒中發(fā)生后3 h時IGF-1達到峰值，推測此時IGF-1正對受損的神經(jīng)細胞發(fā)揮保護和修復(fù)作用。

2.2 IGF-1與出血性腦卒中 出血性腦卒中常形成腦內(nèi)血腫，穿透腦實質(zhì)后可形成繼發(fā)性腦室內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血。腦出血時形成的血腫形成明顯的占位效應(yīng)，使周圍繼發(fā)缺血缺氧改變，產(chǎn)生類似缺血性腦卒中時IGF-1的神經(jīng)保護機制；血腫壓迫腦部血管，使得局部腦組織血流量迅速下降，此時會激活凋亡程序的啟動，而IGF-1的抗凋亡能力就會發(fā)揮重要作用，尤其在血腫周圍的缺血半暗帶上效應(yīng)更加明顯。

呂云利等[16]報道，腦出血大鼠血腫周圍腦組織IGF-1含量在出血1、8、24、48 h明顯升高，并在8 h達到峰值；同時循環(huán)中的IGF-1水平明顯下降。這表明循環(huán)中的IGF-1重新分布進入腦內(nèi)發(fā)揮保護作用。王柳清等[17]報道，腦出血患者血清IGF-1水平與良好預(yù)后呈正相關(guān)，且IGF-1水平與血腫大小呈負(fù)相關(guān)。因此推測，監(jiān)測出血性腦卒中患者的IGF-1水平有助于評估病情的進展、嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況，或通過干預(yù)腦內(nèi)IGF-1水平來達到治療效果。這仍需更多、更全面的臨床研究來證實。

3 IGF-1與神經(jīng)退行性疾病

研究顯示，衰老往往伴隨著GH/IGF-1軸活性的下降，IGF-1通過其信號通路對突觸的形態(tài)功能、神經(jīng)元興奮性及與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的相互作用產(chǎn)生影響[18]，而IGF-1水平降低可引起神經(jīng)元逐漸變性和功能障礙，促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。有實驗表明，維持一定的IGF-1水平可減緩動物認(rèn)知能力下降的速度，而GH/IGF-1軸中任何一環(huán)出現(xiàn)障礙導(dǎo)致IGF-1水平降低均會引起認(rèn)知能力下降。IGF-1R在大腦中的分布并不均勻，在海馬體、杏仁核、丘腦、下丘腦、脈絡(luò)叢和海馬旁回等特定區(qū)域表達明顯增多[19]，這些區(qū)域與情緒、認(rèn)知及記憶功能緊密相關(guān)，這從側(cè)面證實IGF-1的下降確實會引起記憶障礙和認(rèn)知衰退的發(fā)生。

3.1 IGF-1與阿爾茨海默病(AD) β淀粉樣蛋白在大腦中的異常聚集和tau蛋白的過度磷酸化被證明是AD的發(fā)生發(fā)展的重要因素，而IGF-1可一定程度抑制該病理生理過程，從而延緩AD的進展。動物實驗顯示，IGF-1缺陷的小鼠表現(xiàn)為依賴于海馬體的空間記憶能力障礙[20]。ABERG等[21]對正常老年大鼠靜脈注射IGF-1后，其記憶能力有一定改善。新近研究顯示，IGF-1可通過IGF-1/RIT1/Akt/Sox2通路在海馬體的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元前體細胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。但是，由于人類的認(rèn)知能力下降是一個長期的變化過程，目前尚無確切文獻能夠證明IGF-1可預(yù)防衰老引起的認(rèn)知能力下降，IGF-1是否能預(yù)測AD的發(fā)生發(fā)展也缺乏足夠的證據(jù)。

3.2 IGF-1與帕金森病(PD) PD主要是由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，引起紋狀體中多巴胺(DA)含量顯著減少導(dǎo)致的。EBERT等[23]報道，在PD大鼠模型中，IGF-1可促進黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元細胞的存活和增殖。體內(nèi)及體外模型均證明，IGF-1能減少α突觸核蛋白的錯誤折疊，可對多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮保護作用；體外細胞培養(yǎng)表明，IGF-1可阻斷α肌核蛋白的聚集，抑制淀粉樣斑塊的形成和神經(jīng)纖維的纏結(jié)。上述研究提示，IGF-1具備作為PD的生物標(biāo)志物及治療靶點的巨大潛力。

3.3 IGF-1與亨廷頓病(HD) HD的病理特點是腦皮質(zhì)和紋狀體中的神經(jīng)細胞脫失，此外中樞的代謝異常也是該疾病的特征之一。COLIN等[24]證明，HD大鼠腦組織中PI3K/Akt通路活性明顯降低導(dǎo)致神經(jīng)元回路形成異常及功能障礙，而IGF-1可通過激活PI3K/Akt通路，抑制突變的神經(jīng)細胞死亡，并減少核內(nèi)包涵體的形成，從而延緩HD的病理生理進展過程。LOPES等[25]對HD小鼠鼻內(nèi)給予重組IGF-1，結(jié)果顯示小鼠腦皮質(zhì)中IGF-1水平升高，其運動障礙、中樞代謝異常情況得到一定改善。

3.4 IGF-1與肌萎縮側(cè)索硬化(ALS) ALS是一種慢性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為進行性加重的肌肉萎縮、無力及錐體束征，最終導(dǎo)致吞咽困難和呼吸肌無力而死亡。目前尚無針對ALS真正有效的治療方法。KASPAR等[26]報道，對ALS小鼠給予肌肉注射IGF-1后，其病情進展延緩且壽命延長。DODGE等[27]研究表明，通過立體定向注射提高ALS小鼠中樞系統(tǒng)中的IGF-1含量后，小鼠運動神經(jīng)元的變性死亡大大減少，病程發(fā)展得到控制。線粒體功能障礙在ALS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，而IGF-1可通過逆轉(zhuǎn)線粒體異常形態(tài)、維持膜電位穩(wěn)定、減少細胞色素C的釋放、減少線粒體異常堆積等途徑[28]，在一定程度上保護線粒體，延緩ALS病情進展。

綜上所述，IGF-1作為人體內(nèi)重要的生長因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮的重要作用不容忽視。隨著更多更深入的臨床研究的開展，IGF-1有望成為中樞系統(tǒng)疾病的防治突破口和新的治療靶點，具有作為中樞系統(tǒng)疾病新型治療藥物的巨大潛力。