替利帕肽在2型糖尿病治療中的降糖機制、臨床作用及不良反應研究進展

呂炎，王艷華

三峽大學醫(yī)學院形態(tài)學部，湖北宜昌443002

T2DM是一類因胰島素抵抗而引起的以高血糖為臨床特征的慢性代謝性疾病，血糖升高可增加其他各類疾病的發(fā)生率和病死率。目前常見的治療方式如加強鍛煉、控制飲食、口服降糖用藥以及注射治療藥物等，都只能暫時維持血糖平衡，無法從根本上治療T2DM及由高血糖引發(fā)的諸多復雜的并發(fā)癥。因此，積極探索和研發(fā)具有新型降糖機制、安全性高的T2DM治療藥物具有重要的臨床意義。降糖新藥替利帕肽是由葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體共同合成的具有激動劑活性的分子，可以通過激活GIP受體和GLP-1受體來促進葡萄糖依賴性胰島素分泌，控制胰島素含量，達到調節(jié)血糖平衡和控制體質量的目的[1]。為了更好地了解現(xiàn)階段替利帕肽在T2DM治療中的研究進展，現(xiàn)對替利帕肽的降糖機制、臨床作用及不良反應綜述如下。

1 替利帕肽的降糖機制

1.1 刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌 GIP和GLP-1是人體常見的腸促胰島素激素，在攝取食物后的調控胰島素分泌過程中發(fā)揮重要作用。替利帕肽能顯著提高GIP受體和GLP-1受體的興奮性，隨后以胰島素依賴的方式刺激胰島素分泌。同時替利帕肽能夠通過激活GLP-1受體，促進環(huán)腺苷酸生成，減少受體內化來提高促胰島素的分泌，最終提高胰島素的分泌量[2]。

胰島素和胰高血糖素是人體內維持血糖平衡的重要激素。替利帕肽中含有GLP-1受體激動劑，能夠刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素[3]，從而發(fā)揮降糖作用。由于該藥劑量和時間作用較高，因此可能帶來一定的低血糖風險。

1.2 延緩胃排空 胃排空是影響餐后血糖和食物攝入的重要因素?，F(xiàn)階段許多學者認為替利帕肽的降糖機制與胃排空有關。FRIAS等[4]認為，替利帕肽對胃排空的長期抑制是導致血糖顯著下降的原因之一。替利帕肽主要依靠自身含有的GLP-1受體激動劑發(fā)揮降糖功能，其功能除了通過激素作用來刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌外，還可通過減緩胃排空過程來提高人體的飽腹感，從而降低食欲和減少食物攝入，最終降低血糖濃度。

URVA等[5]對健康受試者和T2DM患者進行了為期4周的短期臨床試驗，分別注射不同劑量遞增方案的替利帕肽和GLP-1受體激動劑。方案一為第1周5 mg、第2周5 mg、第3周10 mg、第4周10 mg，方案二為第1周5 mg、第2周5 mg、第3周10 mg、第4周15 mg。注射完成后進行胃排空評估，結果顯示，接受替利帕肽干預與接受GLP-1受體激動劑干預對胃排空的延緩程度比較差異無統(tǒng)計學意義，說明胃排空的延緩是GLP-1受體激動劑所驅動的。此外，在注射替利帕肽的T2DM患者中，隨著治療時間延長，胃排空的抑制效應減弱，但患者體內血糖平衡和體質量減輕效應仍能持續(xù)4周以上。這說明替利帕肽在調控血糖平衡和減輕體質量等方面，除了延緩胃排空外，還存在其他的降糖機制。

替利帕肽主要依靠自身含有的GLP-1受體激動劑來延緩胃排空，進而發(fā)揮降低血糖濃度的功能。短期治療時，胃排空延緩能很好地維持T2DM患者體內的血糖平衡，可以用來合理地解釋替利帕肽的降糖機制；隨著臨床治療周期和GLP-1暴露時間的延長，替利帕肽對胃排空的抑制效應降低，但替利帕肽仍能維持血糖平衡。說明胃排空延緩并不是替利帕肽降糖的惟一驅動因素。

1.3 改善胰島素敏感性和胰島β細胞功能 糖尿病會引發(fā)高血糖，若血糖濃度長期處于較高的位置，則會破壞胰島β細胞，引起胰島素抵抗，增加血糖控制的難度。通過降低血糖，可以顯著改善胰島素的敏感性。THOMAS等[6]報道，對211例T2DM患者皮下注射替利帕肽后，患者血液中胰島素敏感性生物標志物脂聯(lián)素、胰島素樣生長因子結合蛋白1和胰島素樣生長因子結合蛋白2水平上升，表明替利帕肽可以改善胰島素敏感性。已有研究證實，長效GIP受體激動劑能通過增加白色脂肪組織的葡萄糖處理能力來提高機體對胰島素的敏感性，而替利帕肽改善胰島素敏感性的途徑與長效GIP受體激動劑相似，都是通過其組成成分中的GIP受體激動劑特異性誘導棕色脂肪組織中葡萄糖、脂質和支鏈氨基酸分解代謝相關基因表達上調，進而增強白色脂肪組織的葡萄糖處理能力，增強全身胰島素敏感性[7]。

胰島素原是胰島β細胞中含量最豐富的分泌蛋白，由胰島素和C肽組成，是胰島素的前體物質。其含量在T2DM患者血液中往往會異常升高，胰島素原/C肽和胰島素原/胰島素比值的增加是檢測胰島β細胞分泌功能障礙的重要指標之一。對T2DM患者注射替利帕肽后，患者血液中胰島素含量上升，胰島素原含量、胰島素原/C肽比值以及胰島素原/胰島素比值均降低[8]。這表明胰島素原加工合成胰島素的途徑改善，胰島β細胞分泌合成胰島素的功能恢復，提示替利帕肽可以通過改善胰島β細胞功能來發(fā)揮降糖作用。

由上可見，替利帕肽的降糖作用機制十分復雜，需要人體多個部分相互協(xié)調、共同發(fā)揮降糖作用。

2 替利帕肽的臨床作用

2.1 降低血糖 研究表明，替利帕肽對T2DM患者的空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)都有一定影響。一項為期12周的隨機雙盲安慰劑對照實驗結果表明，與安慰劑相比，替利帕肽組能顯著降低HbA1c含量[9]。塞馬魯肽是一種選擇性GLP-1受體激動劑，是臨床常用的抗T2DM藥物。FRIAS等[10]報道，對T2DM患者分別給予5、10、15 mg替利帕肽和1 mg塞馬魯肽，測定40周內各組血清HbA1c水平變化，結果顯示，不同劑量替利帕肽組血清HbA1c水平均低于塞馬魯肽組，表明替利帕肽在治療T2DM中降低HbA1c的能力強于塞馬魯肽。

替利帕肽的血漿半衰期較長，可1周給藥1次。ROSENSTOCK等[11]將T2DM患者隨機分成三組，每周分別給予5、10、15 mg替利帕肽治療，治療40周后，三組中分別有34%、31%、52%的患者血糖達標(HbA1c<5.7%)，同時體質量顯著減輕。度拉糖肽是一種GLP-1受體激動劑，可每周服用1次，在治療T2DM方面成效顯著。FRIAS等[4]將318例T2DM患者分成6組，每周分別給予1、5、10、15 mg替利帕肽、1.5 mg度拉糖肽以及安慰劑進行干預，治療26周后，不同劑量替利帕肽組分別有32.7%、69.1%、90.0%、77.4%的患者血清HbA1c<7%，度拉糖肽組中有51.9%的患者血清HbA1c<7%。這表明替利帕肽在降低血糖方面的療效顯著優(yōu)于度拉糖肽。

甘精胰島素屬于外源性胰島素藥物，可調控T2DM患者血糖平衡，具有較好的降糖作用。DEL PRATO等[12]報道，將2 002例T2DM患者隨機分成4組，每周分別注射5、10、15 mg替利帕肽以及甘精胰島素，治療第52周時，5、10、15 mg替利帕肽組HbA1c平均值分別下降了2.24%、2.43%、2.58%，而甘精胰島素組僅下降了1.44%。這表明替利帕肽相較于甘精胰島素，在降低血糖方面更具有優(yōu)越性。

由此可見，替利帕肽能夠顯著降低T2DM患者的空腹和餐后體內血糖，其降糖能力強于臨床常用藥物GLP-1受體激動劑藥物塞馬魯肽和度拉糖肽以及外源性胰島素藥物甘精胰島素。

2.2 減輕體質量和減少腰圍 替利帕肽控制體質量的機制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調控有關[13]。動物實驗顯示，與皮下注射安慰劑的健康小鼠和T2DM小鼠相比，注射替利帕肽的健康小鼠和T2DM小鼠體質量下降幅度更大，同時伴隨著食物攝取量顯著減少，表現(xiàn)出優(yōu)異的減輕體質量的能力[1]。在另一項研究中，肥胖的T2DM患者接受安慰劑治療后體質量下降平均值為0.5 kg，而接受替利帕肽治療后體質量下降平均值為5.7 kg，證明替利帕肽在人體內也具有減輕體質量的作用[9]。FRIAS等[10]報道，接受5、10、15 mg替利帕肽治療的T2DM患者中，體質量減輕5%、10%、15%的患者分別占T2DM患者總數(shù)的65%～80%、34%～57%和15%～36%，而接受1 mg塞馬魯肽治療的T2DM患者中體質量減輕5%、10%、15%的患者分別占T2DM患者總數(shù)的54%、24%和8%；在體質量下降值的比較中，注射替利帕肽患者的減重幅度更大，證明替利帕肽比塞馬魯肽具有更為顯著的減重作用。JEPSEN等[14]薈萃分析了多種正在臨床開發(fā)的治療T2DM的單GLP-1受體激動劑、雙GLP-1/GIP受體激動劑藥物，如Danuglipron、Glutazumab、塞馬魯肽以及替利帕肽等，結果顯示T2DM患者注射替利帕肽后的平均體質量減輕效果最好。

此外，替利帕肽還能減少腰圍。FRIAS等[9]將T2DM患者隨機分成替利帕肽組和對照組，分別給予替利帕肽和安慰劑治療，結果顯示第12周替利帕肽組腰圍減少值高于對照組。對于肥胖的T2DM患者而言，替利帕肽可通過降低體質量來調節(jié)腰圍，減少內臟中的脂肪沉積，從而降低因肥胖而引起的多種疾病的發(fā)生率。

2.3 保護心血管 長期血糖控制不佳的T2DM患者，常伴隨動脈粥樣硬化性心血管疾病，嚴重降低患者的生存期。因此T2DM的治療不可單純追求血糖控制，而應在控制血糖的同時，兼顧糖尿病心血管并發(fā)癥的治療。研究顯示，在大多數(shù)T2DM患者中存在動脈粥樣硬化性血脂異常，表現(xiàn)為甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低和小的低密度脂蛋白顆粒水平升高。GLP-1受體激動劑能夠通過激活GLP-1受體，發(fā)揮保護心肌細胞、舒張血管、改善心臟功能和調控心肌葡萄糖代謝等作用，從而直接或間接地發(fā)揮心血管保護功能；GIP受體激動劑能夠分泌一氧化氮來調控血管舒張，促進內皮素1的分泌來調節(jié)血管白細胞黏附和炎癥反應，同時GIP受體被激活后，可以減少循環(huán)TG和脂肪的異位堆積，降低患心血管疾病的風險[15]。

替利帕肽是雙GIP和GLP-1受體激動劑，也被證實具有保護心血管，降低心血管疾病發(fā)病風險的功能。WILSON等[16]研究發(fā)現(xiàn)，替利帕肽能夠顯著降低大的富含TG的脂蛋白顆粒、小的低密度脂蛋白顆粒、載脂蛋白B和載脂蛋白CⅢ水平，并提高血清前肝素含量，從而調節(jié)致動脈粥樣硬化脂蛋白譜，降低罹患心血管疾病的風險。WILSON等[17]報道，接受替利帕肽治療的T2DM患者體內與心血管疾病發(fā)病風險相關的高敏C反應蛋白、YKL-40、細胞間黏附分子1和瘦素等炎癥生物標志物的循環(huán)水平下調，能顯著降低心血管不良事件的發(fā)病風險。FRIAS等[4]報道，對T2DM患者分別給予替利帕肽和度拉糖肽治療，從第1周到第26周，替利帕肽組血漿TG平均濃度降低了0.8 mmol/L，度拉糖肽組降低了0.3 mmol/L。這表明替利帕肽能更有效地降低血漿TG濃度，延緩心血管疾病的發(fā)生。

由此可見，替利帕肽對心血管的具有較好的保護作用，能有效延緩動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)展進程，降低心血管死亡風險。但是目前替利帕肽保護心血管的具體作用機制尚不清楚，仍需進一步研究。

3 替利帕肽的不良反應

3.1 胃腸道反應 胃腸道反應是替利帕肽最常見的不良反應，大多具有劑量依賴性，注射劑量的不同，胃腸道反應的嚴重程度不一，且多數(shù)為輕度至中度。WILSON等[16]認為，替利帕肽給藥時逐步滴定、小劑量起始可能緩解治療中出現(xiàn)的胃腸道癥狀。對于合并嚴重胃腸道疾病的患者，不建議使用替利帕肽。

3.2 食欲下降 食欲下降也是替利帕肽常見的不良反應。FRIAS等[4]報道，對T2DM患者分別給予1、5、10、15 mg/周替利帕肽和1.5 mg/周度拉糖肽注射26周，患者食欲下降的發(fā)生率分別為3.8%、20.0%、25.5%、18.9%以及5.6%，5、10、15 mg/周替利帕肽組食欲下降發(fā)生率明顯高于度拉糖肽組。在一項為期12周的實驗中，T2DM患者隨機均分成4組，接受不同劑量遞增方案的替利帕肽治療，三組治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的食欲下降癥狀[9]。

3.3 過敏反應 據(jù)報道，GLP-1受體激動劑皮下注入可能引起免疫應答反應，出現(xiàn)過敏和藥物中和反應[18]。接受替利帕肽治療的T2DM患者中，有1.7%～2.8%的患者在治療過程中發(fā)生了過敏或超敏反應[10]。一項臨床試驗納入200例T2DM患者，分別給予遞增劑量的替利帕肽干預，12周后發(fā)現(xiàn)6例出現(xiàn)過敏反應，發(fā)生率為3%[9]。以上數(shù)據(jù)提示，替利帕肽引起的過敏反應發(fā)生率較低，相對安全。

3.4 低血糖反應 替利帕肽的降糖作用與劑量相關，因此如果沒有控制好用藥量可能導致低血糖的發(fā)生。FRIAS等[10]對T2DM患者給予5、10、15 mg替利帕肽注射治療，結果顯示，三組40周內分別有3、1、8例患者出現(xiàn)低血糖(血糖<54 mg/dL)。因此在臨床治療中，應根據(jù)個體差異調整替利帕肽的用量，以降低低血糖的發(fā)生率，減少所帶來的風險。

3.5 胰腺炎和膽囊炎 研究顯示，GLP-1受體激動劑可使胰酶含量增高，但是胰酶含量的上升并不能很好地解釋胰腺炎的發(fā)生。一項臨床試驗將1 879例T2DM患者隨機分成4組，分別注射5、10、15 mg替利帕肽和1 mg塞馬魯肽，治療40周后，10、15 mg替利帕肽組各有2例患者確診胰腺炎，嚴重程度為輕至中度，5、10、15 mg替利帕肽組各有4例患者出現(xiàn)結石性急性膽囊炎[10]。目前對于替利帕肽與胰腺炎和膽囊炎發(fā)病的關系尚不清楚，仍需進一步觀察和研究。

3.6 其他不良反應 在實驗過程中，還出現(xiàn)了短暫性脈搏加快[10]、心率加快[4]等不良反應。就目前的研究進程而言，尚不能解釋這些反應發(fā)生的原因。

替利帕肽是一種最新研發(fā)且相對安全有效的降糖藥物，除了具有良好的降糖作用外，還能減輕患者體質量，減少腰圍和保護心血管等。然而目前我們對替利帕肽治療T2DM中的作用機制尚不十分明確，仍需深入研究。此外，在臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)替利帕肽會帶來一些不良反應，以目前的研究進展尚不能合理解釋這些不良反應的分子機制和發(fā)生原因，但值得肯定的是根據(jù)個體差異來控制替利帕肽的攝入量可以有效減少不良反應的發(fā)生。相信隨著認識的逐漸加深，替利帕肽的臨床應用范圍會越來越廣，未來發(fā)展前景廣闊。