免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期三陰型乳腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

賈巖，佟仲生

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060

三陰型乳腺癌(TNBC)是一類雌激素受體和孕激素受體表達(dá)<1%、人表皮生長因子受體(HER-2)表達(dá)缺失的乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%。晚期TNBC具有惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特性，患者預(yù)后較差。由于缺乏有效的治療靶點(diǎn)，晚期TNBC的治療主要依賴于化療。研究顯示，乳腺癌的發(fā)生與免疫系統(tǒng)失衡和調(diào)控異常有關(guān)。正常情況下，免疫系統(tǒng)通過識別Ⅰ類和Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體加工和呈遞的腫瘤抗原，引發(fā)T淋巴細(xì)胞的交叉啟動、激活以及腫瘤的排斥反應(yīng)，對阻止乳腺癌發(fā)生具有積極作用[1]。在異常狀態(tài)下，急性炎癥激活先天性免疫反應(yīng)，使樹突狀細(xì)胞成熟，引發(fā)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)生免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷，或逃避免疫反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞變體；當(dāng)急性炎癥轉(zhuǎn)為慢性炎癥，建立起由抑制性免疫細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)、骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC)、B淋巴細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞共同組成的腫瘤微環(huán)境，發(fā)生免疫逃逸[2]。程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)信號通路在免疫反應(yīng)的效應(yīng)期阻滯T淋巴細(xì)胞活化、抑制T淋巴細(xì)胞遷移、限制細(xì)胞毒介導(dǎo)的對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，從而抑制機(jī)體的免疫功能。同時，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)在Treg和活化T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，與CD28共同作用于B7分子配體，阻滯T淋巴細(xì)胞激活，進(jìn)一步導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[3]。近年來，隨著對免疫治療的研究不斷深入，免疫治療在乳腺癌中的作用逐漸被人們所重視。常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑，其中PD-1抑制劑包括PD-1抗體和PD-L1抗體。與乳腺癌的其他分子亞型相比，晚期TNBC腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)的表達(dá)水平和表達(dá)強(qiáng)度較高，同時PD-L1多為高表達(dá)，故推測其最有望從免疫治療中獲益?，F(xiàn)將晚期TNBC免疫治療的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 PD-L1抗體

目前臨床常見的靶向于PD-L1的抗體主要包括阿維魯單抗、阿特珠單抗和度伐魯單抗，均是人源化或完全人的IgG1抗體。

1.1 阿維魯單抗 阿維魯單抗通過結(jié)合PD-L1抑制其與PD-1結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞失活，在國外獲批與阿昔替尼聯(lián)用于晩期腎細(xì)胞癌的一線治療。目前，阿維魯單抗治療晚期TNBC的臨床研究僅一項(xiàng)JAVELIN研究見諸報(bào)道[4-5]，該研究對168例晚期乳腺癌患者應(yīng)用阿維魯單抗，結(jié)果顯示疾病控制率為28.0%，客觀緩解率為4.8%(包括1例完全緩解和7例部分緩解)；其中阿維魯單抗治療的58例晚期TNBC患者取得了更高的客觀緩解率(8.6%)和疾病控制率(31.0%)，提示晚期TNBC患者更能從免疫治療中獲益。此外，PD-L1陽性的晚期TNBC的客觀緩解率為44.4%，而PD-L1陰性的晚期TNBC的客觀緩解率僅為2.6%。由上述JAVELIN的研究結(jié)果可見，PD-L1陽性表達(dá)的晚期TNBC患者有更好的治療獲益，為晚期TNBC患者接受阿維魯單抗的臨床應(yīng)用提供了治療依據(jù)。但該研究樣本數(shù)偏少，尚需進(jìn)一步大樣本的臨床研究驗(yàn)證。

1.2 阿特珠單抗 阿特珠單抗可與PD-L1結(jié)合，并阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用，目前已在國外獲批用于治療TNBC。IMpassion130研究是首個免疫治療在晚期TNBC的Ⅲ期臨床研究中取得陽性結(jié)果的臨床試驗(yàn)。該研究顯示，在晚期TNBC患者中，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療患者(阿特珠單抗組)的客觀緩解率為59%，無進(jìn)展生存期為7.2個月，總生存期為25個月；而安慰劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇患者(安慰劑組)的客觀緩解率為43%，無進(jìn)展生存期為5.5個月，總生存期為18個月；兩組間比較，阿特珠單抗組的客觀緩解率、無進(jìn)展生存期及總生存期均顯著優(yōu)于安慰劑組。該研究表明，晚期TNBC患者應(yīng)用阿特珠單抗治療可以提高療效，同時患者的無進(jìn)展生存期和總生存期也得到延長。此外，該研究中阿特珠單抗組的PD-L1陽性患者無進(jìn)展生存期達(dá)到7.5個月，而安慰劑組的PD-L1陽性患者為5.0個月，表明TNBC的PD-L1陽性表達(dá)與患者更優(yōu)的臨床獲益有關(guān)，通過阻斷PD-1/PD-L1的免疫治療與化療聯(lián)合使用可用于PD-L1陽性表達(dá)的晚期TNBC患者。

2020年更新的總生存數(shù)據(jù)支持阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1陽性、晚期TNBC的一線治療，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇患者降低33%[6-7]。后續(xù)開展的IMpassion131研究對651例晚期TNBC患者分別一線給予阿特珠單抗聯(lián)合紫杉醇(阿特珠單抗組)和安慰劑聯(lián)合紫杉醇(安慰劑組)治療，結(jié)果顯示，兩組無進(jìn)展生存期相當(dāng)，無論是在意向治療分析(ITT)人群(5.7個月vs5.6個月，P=0.86)還是在PD-L1陽性人群(6.0個月vs5.7個月，P=0.20)，阿特珠單抗組并沒有顯著改善晚期TNBC患者的無進(jìn)展生存期。在ITT人群，阿特珠單抗組和安慰劑組的總生存期分別為19.2個月和22.8個月；在PD-L1陽性人群，兩組總生存期分別為22.1個月和28.3個月；ITT人群和PD-L1陽性人群中阿特珠單抗組的總生存期均較安慰劑組更差[8]。因此，紫杉醇代替白蛋白結(jié)合型紫杉醇的IMpassion131研究未能到達(dá)無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)，同時次要終點(diǎn)總生存期也未能獲益。雖然僅是藥物劑型的差異，但療效卻明顯不同，提示在晚期TNBC中如何合理選用聯(lián)合的化療藥物是有效開展免疫治療亟待解決的問題。

1.3 度伐魯單抗 度伐魯單抗是抗PD-L1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，阻止腫瘤免疫逃逸。度伐魯單抗獲批用于在使用鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療放療后沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的治療，以及與依托泊苷聯(lián)合鉑(卡鉑或順鉑)化療方案聯(lián)合治療，可用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。但其在晚期TNBC中的臨床研究目前尚未見報(bào)道。

1.4 其他 一項(xiàng)小樣本的臨床研究將MPDL3280A作為PD-L1的單克隆抗體用于治療37例PD-L1陽性表達(dá)的晚期TNBC患者，治療后患者血液中可檢測到免疫細(xì)胞因子升高、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，患者客觀緩解率達(dá)到24%(其中完全緩解2例、部分緩解3例)，6例患者無進(jìn)展生存期超過6個月[9]。這提示晚期TNBC患者接受PD-L1單克隆抗體治療是可以獲益的。

2 PD-1抗體

PD-1主要在激活的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞過度激活會引起自身免疫系統(tǒng)疾病，PD-1可抑制細(xì)胞過度激活。腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)浸潤的T淋巴細(xì)胞高表達(dá)PD-1與腫瘤細(xì)胞的PD-1配體結(jié)合，導(dǎo)致信號通路的持續(xù)激活并抑制T淋巴細(xì)胞的功能。目前臨床常見的靶向于PD-1的抗體有納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)和卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)，上述均為人源化或完全人免疫球蛋白G4(IgG4)抗體。目前在乳腺癌中研究較多的僅為帕博利珠單抗。

KEYNOTE-012是帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的晚期TNBC的臨床研究，27例可評估的患者客觀緩解率為18.5%，包括完全緩解1例、部分緩解4例、病情進(jìn)展7例，中位緩解時間為17.9周(7.3～32.4周)，疾病控制率為25.9%，中位生存期為10.2個月，1年生存率為41.1%。KEYNOTE-086對晚期TNBC患者采用帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示ITT人群和PD-L1陽性患者的客觀緩解率分別為5.3%和5.7%，疾病控制率分別為7.6%和9.5%[10]。ADAMS等[11]報(bào)道，對PD-L1陽性的晚期TNBC患者給予帕博利珠單抗一線治療后，客觀緩解率為21.4%，其中完全緩解4例、部分緩解14例，2例患者病情穩(wěn)定持續(xù)超過6個月，臨床獲益率為23.8%；患者的中位無進(jìn)展生存期為2.1個月，中位總生存期為18.0個月。這表明帕博利珠單抗用于一線或既往經(jīng)多線治療后的PD-L1陽性的晚期TNBC顯示出持久的抗腫瘤活性。

在聯(lián)合治療方面，KEYNOTE-355對晚期TNBC患者一線應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱/卡鉑)與安慰劑聯(lián)合化療進(jìn)行對比研究，ITT人群帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組的中位無進(jìn)展生存期分別為7.5個月和5.6個月，表明帕博利珠單抗治療能夠顯著延長PD-L1陽性患者的無進(jìn)展生存期。此外，同吉西他濱、卡鉑相比，PD-L1陽性患者應(yīng)用紫杉類藥物有更高的無進(jìn)展生存獲益[12]。聯(lián)合治療的研究結(jié)果顯示，對PD-L1陽性的晚期TNBC患者，一線治療中在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上加入帕博利珠單抗可提高患者的治療獲益。

3 CTLA-4阻斷劑

研究顯示，靶向CTLA-4的抑制劑可阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，阻止T淋巴細(xì)胞抑制信號產(chǎn)生，增強(qiáng)特異性抗腫瘤的免疫反應(yīng)；通過阻斷CTLA-4誘導(dǎo)AKT信號激活，抑制細(xì)胞的惡性增殖；阻斷CTLA-4還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌IL-2增加，影響免疫微環(huán)境[13-14]。目前僅有兩種CTLA-4人源化單克隆抗體曲美木單抗和伊匹單抗在小樣本乳腺癌中的相關(guān)報(bào)道。

3.1 曲美木單抗 曲美木單抗是CTLA-4的完全人源化單克隆抗體，在乳腺癌中的研究很少。JIANG等[15]報(bào)道，對6例晚期乳腺癌(激素受體陽性5例、TNBC 1例)患者在姑息放療期間應(yīng)用曲美木單抗，結(jié)果顯示最佳療效反應(yīng)是疾病穩(wěn)定，其中1例疾病穩(wěn)定持續(xù)時間超過6個月；中位總生存期為50.8個月，其中1例生存期超過8年；5例治療1周后外周血單核細(xì)胞顯示增殖(Ki67+)Treg細(xì)胞增加；主要不良反應(yīng)包括淋巴細(xì)胞減少癥、疲勞和皮疹。該研究表明，曲美木單抗聯(lián)合放療用于晚期乳腺癌患者可有較持久獲益，同時不良反應(yīng)可耐受，但仍需更大樣本的臨床研究證實(shí)。

3.2 伊匹單抗 伊匹單抗以單藥或聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療，然而在乳腺癌領(lǐng)域開展的研究較少，目前尚無在TNBC中的研究報(bào)道。一項(xiàng)在晚期激素受體陽性乳腺癌中，對比了化療組(聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素+環(huán)磷酰胺)和靶向聯(lián)合化療組(PLD+CTX+伊匹單抗+納武單抗)的療效和安全性[16]，這是將化療與PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌的首例臨床研究，該研究尚未完成患者招募，結(jié)果值得期待。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的臨床研究不斷開展，更多的晚期TNBC患者取得臨床獲益。對目前取得較好結(jié)果的部分Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，仍需擴(kuò)大樣本數(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證，同時需要更加明確聯(lián)合使用的化療藥物的選擇包括劑型的差異。此外我們還應(yīng)關(guān)注：①尋找可替代PD-L1更優(yōu)的新型免疫治療分子靶標(biāo)；②尋找免疫治療藥物敏感性的預(yù)測標(biāo)志物如：腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞、腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等；③進(jìn)一步探討免疫治療與其他治療方式的最佳組合,如聯(lián)合聚ADP核糖聚合酶抑制劑[17-18]、抗雄激素受體藥物[19]及放療[20]等。同時，人們已將TNBC免疫治療的視野逐步拓展到Luminal型和HER-2過表達(dá)型乳腺癌，未來免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用有望改善療效不佳、預(yù)后較差乳腺癌患者的治療結(jié)局，從而使患者獲益。