腸道菌群在結(jié)直腸癌發(fā)病與治療中的研究進(jìn)展

唐琳，劉波

1 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），濟(jì)南 250117；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第3 位，病死率居第2 位［1-2］。在中國，尤其是廣東省，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率同樣穩(wěn)居首位［3］。因此，如何預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生，抑制腫瘤的生長，延長患者的生存已成為目前亟待解決的問題。近年來，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變與消化道腫瘤關(guān)系密切。因此，探索腸道菌群與結(jié)直腸癌的關(guān)系對結(jié)直腸癌患者的預(yù)防及診治至關(guān)重要。現(xiàn)將近年來腸道菌群在在結(jié)直腸癌發(fā)病與治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸道菌群概述

人體腸道是一個營養(yǎng)豐富且功能強(qiáng)大的微生態(tài)系統(tǒng)，主要由100 萬億個微生物菌群、消化液、上皮細(xì)胞和食源性非生物成分共同構(gòu)成，腸道菌群在健康人群中相互制約以維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，并通過腸道對食物的消化吸收、物質(zhì)代謝和能量轉(zhuǎn)換過程為機(jī)體供能。腸道菌群主要分為三類：①有益菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；②致病細(xì)菌，如具核梭桿菌、產(chǎn)毒型脆弱類擬桿菌、幽門螺旋桿菌等；③特定條件下的致病菌，如大腸桿菌等［4］。近年來有關(guān)腸道菌群的研究結(jié)果顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)、豐度和功能的改變與很多疾病密切相關(guān)，如炎癥性腸病、自身免疫性疾病、消化道腫瘤等［2］。

在健康人群中，腸道微環(huán)境因各種菌群的相互制約處于穩(wěn)態(tài)，而在慢性腸道感染及機(jī)體免疫力低下等情況下，腸道菌群會發(fā)生失調(diào)。腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)形式包括腸道菌群移位（腸道原有定植菌從腸道向深層黏膜的轉(zhuǎn)移，或從腸道向其他部位的轉(zhuǎn)移）和腸道菌群失衡（腸道原有有益菌群豐度減少，致病菌群豐度增加）［5］。上述兩種形式造成的腸道菌群失調(diào)均與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)的腸道菌群有數(shù)十種，其中包括梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、具核梭桿菌、脆弱類擬桿菌等［6］。研究表明，結(jié)直腸癌患者和健康人群的腸道菌群數(shù)量與種類有顯著差異［7］。腸道菌群失調(diào)程度越高，結(jié)直腸癌疾病進(jìn)展速度越快［8］。

2 腸道菌群失調(diào)在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用

腸道菌群失調(diào)時，機(jī)體可通過兩種模型促使結(jié)直腸癌發(fā)生，即“驅(qū)動-乘客”模型與“毒性”腸道細(xì)菌模型。TJALSMA 等［9］認(rèn)為，“驅(qū)動-乘客”模型是指結(jié)直腸中存在兩種與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)的細(xì)菌，即誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞發(fā)生DNA 損傷的“驅(qū)動”菌群和發(fā)生致癌的“乘客”菌群，“驅(qū)動”菌群改變引起腸道微環(huán)境變化，進(jìn)一步導(dǎo)致“乘客”菌群失調(diào)，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生?！岸拘浴蹦c道細(xì)菌模型由SEARS 等［10］提出，他們認(rèn)為腸道菌群、腸道免疫系統(tǒng)和結(jié)腸上皮細(xì)胞的共同作用是結(jié)直腸癌發(fā)病的基礎(chǔ)。具體機(jī)制：①腸道菌群通過分泌毒性蛋白直接引起腸道上皮細(xì)胞癌變；②腸道菌群失調(diào)造成腸道黏膜免疫反應(yīng)異常，無法及時清除腸道上皮中的癌變細(xì)胞，使其積累到足夠的數(shù)量時，導(dǎo)致了結(jié)直腸癌發(fā)生。

2.1 慢性炎癥反應(yīng)引起腸黏膜上皮細(xì)胞癌變 腸道菌群通過以下四種方式誘導(dǎo)腸道慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生：①腸道菌群通過轉(zhuǎn)移進(jìn)入體內(nèi)；②黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞；③合成并分泌細(xì)胞毒性生物分子或代謝物；④通過與Toll 樣受體結(jié)合和（或）激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞并激活免疫反應(yīng)［11］；⑤腸道菌群失調(diào)破壞了腸黏膜防御屏障功能，使細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入腸黏膜。腸道慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生后會在腸道局部釋放過量的細(xì)胞因子并損傷腸黏膜上皮細(xì)胞，同時形成局部免疫抑制，使腸黏膜發(fā)生不典型增生，并通過逃避免疫監(jiān)視，最終導(dǎo)致癌變發(fā)生。

2.2 細(xì)菌代謝產(chǎn)物引起癌變 腸道菌群失調(diào)使腸道內(nèi)致病菌增多，由致病菌產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物也隨之增多，進(jìn)而損傷了腸道上皮細(xì)胞［12］，另外，腸道菌群及腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)和硫化氫等多種致癌物均可進(jìn)一步導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生［13］。

2.3 菌群失調(diào)造成腸道免疫功能異常并引起癌變 正常腸道內(nèi)的免疫屏障由腸黏膜上皮細(xì)胞、黏液、分泌性免疫球蛋白及腸道相關(guān)淋巴組織等共同構(gòu)成，而因抗生素的長期使用、飲食結(jié)構(gòu)的改變或機(jī)體免疫力缺陷等問題引起腸道菌群失調(diào)，并造成腸道免疫功能異常。GRIVENNIKOV 等［14］認(rèn)為，非致病細(xì)菌或其產(chǎn)物進(jìn)入腫瘤基質(zhì)，激活了生成IL-23和IL-17的腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，由此導(dǎo)致腫瘤炎性反應(yīng)發(fā)生，與炎性反應(yīng)同時出現(xiàn)的免疫抑制會活化STAT3，通過STAT3 介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子信號通路傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤血管形成，誘發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生。

2.4 誘導(dǎo)DNA損傷引起腸黏膜上皮細(xì)胞癌變 DNA是人體主要的遺傳物質(zhì)，通過指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，從而控制人體的性狀及生命活動。各種原因引起的DNA 損傷會導(dǎo)致細(xì)胞無法執(zhí)行其正常功能，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)和毒性蛋白等可誘導(dǎo)DNA 損傷［15］。研究發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌可以通過誘導(dǎo)腸黏膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生染色體斷裂劑來引起DNA 損傷［16］。其他菌群包括具核梭桿菌也可誘導(dǎo)DNA損傷。

2.5 具核梭桿菌參與結(jié)直腸癌的發(fā)病 具核梭桿菌是常見的腸道定植菌，其參與結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制：①具核梭桿菌通過DNA 損傷作用引起癌變，并在癌變過程中改變腸道微環(huán)境，使其利于具核梭桿菌的增殖和生長，由此加速結(jié)直腸癌的發(fā)展過程。②具核梭桿菌通過其感染腸黏膜后產(chǎn)生的炎癥因子誘導(dǎo)腸道慢性炎癥的發(fā)生，同時降低丁酸鹽（增強(qiáng)腸道免疫功能的物質(zhì)）代謝水平并抑制機(jī)體對腫瘤的防御功能。③KOSTIC等［17］發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌通過募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓系抑制性細(xì)胞和調(diào)節(jié)T 細(xì)胞來抑制機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

2.6 產(chǎn)腸毒素型脆弱類擬桿菌參與結(jié)直腸癌的發(fā)病 脆弱類擬桿菌是在胃腸道中含量較少但感染檢出率較高的細(xì)菌，其作為革蘭氏陰性厭氧菌主要包括兩種類型，即產(chǎn)腸毒素型脆弱類擬桿菌和非產(chǎn)腸毒素型脆弱類擬桿菌。LIU 等［18］發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)腸毒素型脆弱類擬桿菌（ETBF）的陽性程度和豐度增加與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。ETBF 的致病性主要取決于脆弱類擬桿菌腸毒素（BBFT）、莢膜和外膜蛋白，其中BFT 是引起結(jié)直腸癌發(fā)生的重要毒力因子，其機(jī)制主要包括：①BFT 引起炎癥細(xì)胞釋放活性氧類物質(zhì)，并促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)，加劇DNA損傷，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展［19］；②ETBF 通過激活Wnt/β 連環(huán)蛋白通路誘導(dǎo)結(jié)直腸細(xì)胞無限增殖［19-20］；③ETBF 單獨(dú)或與其他致病菌共同形成細(xì)菌生物膜，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展［21］；④ETBF 可與大腸埃希菌共同定植，其協(xié)同致癌作用促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

2.7 幽門螺旋桿菌（Hp）參與結(jié)直腸癌發(fā)病 SELGRAD 等［22］對377 例患有增生性息肉和低級別上皮內(nèi)瘤變患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，這些患者的Hp感染較多見，結(jié)腸癌的總體患病率更高。目前關(guān)于Hp感染導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的機(jī)制尚不明確，主要包括以下觀點(diǎn)：①持續(xù)Hp 感染可造成高泌素血癥，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生；②可能通過下調(diào)Cox-2 表達(dá)導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生；③Hp感染引起的代謝綜合征可能會增加罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險。殷燕等［23］研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可能與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。因此，臨床上應(yīng)考慮對Hp感染的結(jié)直腸癌患者行Hp根治治療，以延長患者生存期。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群在防治結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

3.1 補(bǔ)充膳食纖維 結(jié)直腸癌患者往往攝入膳食纖維較少，而膳食纖維的代謝產(chǎn)物又是調(diào)節(jié)腸道免疫功能的重要組成成分。因此，補(bǔ)充膳食纖維成為防治結(jié)直腸癌的關(guān)鍵。膳食纖維防治結(jié)直腸癌的機(jī)制如下：通過腸道菌群對膳食纖維的發(fā)酵作用產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、丙酸等。當(dāng)丁酸鹽濃度高時，能獨(dú)立于Warburg 效應(yīng)抑制癌細(xì)胞的增殖，通過抑制組蛋白脫乙酰酶作用，滅活大量致癌信號，同時丁酸鹽也能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞增殖并加強(qiáng)腸道免疫作用［24］。景晶晶［25］研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者術(shù)后予以含膳食纖維的腸內(nèi)營養(yǎng)劑治療有助于改善患者腸道屏障功能及營養(yǎng)狀況，降低炎癥反應(yīng)并促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)。補(bǔ)充膳食纖維是防治腫瘤過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與藥物治療相比，基于補(bǔ)充膳食纖維的營養(yǎng)學(xué)方法更經(jīng)濟(jì)安全，同時能有效改善患者的營養(yǎng)狀況，提高腫瘤患者的免疫力，提高患者對抗腫瘤藥物治療的耐受性，降低病死率。

3.2 補(bǔ)充益生菌 腸道菌群中對人體有益的菌群稱為益生菌，包括乳酸菌、雙歧桿菌、酪酸梭桿菌等。其中雙歧桿菌作為人體腸道內(nèi)重要的優(yōu)勢共生菌群，其通過果糖-6 磷酸鹽磷酸酮酶酵解葡萄糖為乳酸和醋酸，從而降低腸道pH，以抑制致病菌的生長繁殖，從而改善人體的腸道環(huán)境。益生菌能維持腸道菌群平衡，其抗腫瘤機(jī)制尚不明確，可能有以下幾個方面：①益生菌通過增強(qiáng)外周血中性粒細(xì)胞的吞噬作用以及自然殺傷細(xì)胞的活性作用來增強(qiáng)腸道黏膜免疫的屏障功能，也可通過分泌抗氧化劑、抗癌化合物、短鏈脂肪酸、IgA 等改善腸道免疫屏障功能；②通過降低腸道炎癥因子濃度來增強(qiáng)腸道免疫功能及機(jī)體免疫狀態(tài)；③益生菌通過降低致癌物及致癌代謝物的產(chǎn)生，預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生［26］；④降低致癌物水平，降低膽固醇血清濃度，改善乳糖不耐受并產(chǎn)生活性代謝物，抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展［27］。研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌能通過降低腸道葡萄糖醛酸酶和葡萄糖苷酶水平，減少腸道有毒致癌物的產(chǎn)生［28］。綜上所述，益生菌有確切的抗腫瘤作用，結(jié)直腸癌患者可通過補(bǔ)充益生菌來增強(qiáng)腸道微環(huán)境的免疫功能，有效防控結(jié)直腸癌的發(fā)生。

3.3 糞便菌群移植治療 早在2000 年前，中國就有將健康人群糞便制成“黃湯”治療腹瀉。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，糞便菌群移植可恢復(fù)已失調(diào)的腸道菌群，減少腸道炎癥刺激，阻礙促癌途徑激活和降低微生物誘導(dǎo)的基因毒性［29］，防控結(jié)直腸癌的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究顯示，腸道微生物移植（FMT）可重塑小鼠腸道菌群的組成，上調(diào)和免疫代謝相關(guān)的mRNA（信使RNA）和lncRNA（長鏈非編碼RNA）的表達(dá)，提高小腸血管內(nèi)皮生長因子水平，增加腸道黏液層厚度及杯狀細(xì)胞數(shù)量，維持腸道上皮細(xì)胞完整性和防御功能［30］。因此，對于患者的腸道菌群恢復(fù)，可考慮行FMT 治療。盡管國內(nèi)尚未在臨床上應(yīng)用FMT 技術(shù)，但該技術(shù)為化療、放療、免疫治療后患者的腸道功能恢復(fù)提供了新的方向。菌群移植如何安全有效的應(yīng)用于防控結(jié)直腸癌，將是結(jié)直腸癌治療研究領(lǐng)域中另一重要的研究方向。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的機(jī)制仍有待研究。益生菌和FMT 技術(shù)預(yù)計(jì)未來有更重要的臨床應(yīng)用價值。