肝癌腫瘤微環(huán)境中CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的研究進(jìn)展

張艾，李海洋

1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科

肝細(xì)胞癌（HCC）簡稱肝癌，占原發(fā)性肝癌的90%，是全球第7 大常見癌癥，亦是癌癥相關(guān)死亡的第2 大常見原因［1-2］。我國是肝癌大國，肝癌位居我國癌癥死因的第二位，亦是慢性肝病患者最常見的死亡原因［3］。乙肝病毒的慢性感染是全球肝癌發(fā)生的主要原因，其次是酗酒、丙肝病毒慢性感染、與代謝綜合癥相關(guān)的脂肪肝疾病，以及其他不常見可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化的疾病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和血色病等，最后是肝癌存在的重要環(huán)境危險(xiǎn)因素，如含黃曲霉毒素B1的膳食等。目前針對(duì)肝癌治療方法有手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、局部放化療等，然而只有手術(shù)切除和肝移植是潛在的治愈方法，盡管多激酶抑制劑索拉非尼為代表的分子靶向治療藥物取得重大進(jìn)展，但索拉非尼治療肝癌的5 年生存率極低，晚期肝癌的預(yù)后仍較差。與常規(guī)治療方法相比，腫瘤免疫療法主要利用腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)外的免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行特異性識(shí)別和攻擊，理論上可使免疫療法具有更高的特異性和更小的不良反應(yīng)。作為典型的抗腫瘤首選免疫細(xì)胞，CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）以抗原特異性方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞并分泌細(xì)胞毒物質(zhì)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。充分了解肝癌TME、CTL 特點(diǎn)和相互作用是免疫治療成功的關(guān)鍵?，F(xiàn)就肝癌TME 中CTL 的研究進(jìn)展綜述如下。

1 肝癌TME的作用

TME 是指圍繞并滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞的組織環(huán)境，其特征是成分復(fù)雜，包括各種類型的免疫細(xì)胞、其他非轉(zhuǎn)化細(xì)胞、分泌型分子、細(xì)胞外基質(zhì)和血管等。TME在不同類型的癌癥之間及在相同類型癌癥的不同患者間存在較大差異。腫瘤細(xì)胞可動(dòng)態(tài)改變其微環(huán)境，而微環(huán)境亦可影響腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞是TME 的主要成分，它們與腫瘤細(xì)胞建立動(dòng)態(tài)相互作用，最終通過抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性促進(jìn)腫瘤生長。這種現(xiàn)象亦發(fā)生于肝癌患者中。在生理情況下，肝臟具有豐富的免疫浸潤細(xì)胞與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，如肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LEC）和庫普弗細(xì)胞（KC）合作維持免疫抑制微環(huán)境，有利于對(duì)腸道抗原的自我耐受。病理情況下，肝癌的發(fā)生是復(fù)雜動(dòng)態(tài)過程，包括三個(gè)階段：起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。肝癌被細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)中的非癌細(xì)胞包圍，TME 的生理狀態(tài)與肝癌發(fā)生的每一階段密切相關(guān)。幾乎所有主要的肝癌相關(guān)腫瘤免疫細(xì)胞在肝癌TME 中有重要意義，包括髓源性抑制細(xì)胞（MDS）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）、CTL、自然殺傷（NK）細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞（KC）、樹突狀（DC）細(xì)胞等［4］。

肝癌具有獨(dú)特的TME，在腫瘤起始階段可激發(fā)免疫反應(yīng)防止腫瘤發(fā)生。諸多免疫抑制機(jī)制，包括免疫抑制細(xì)胞群在腫瘤內(nèi)積累、抗原呈遞缺陷和多種抑制性受體—配體通路的激活，均有利于形成免疫耐受，并促進(jìn)肝癌進(jìn)展。TME 中免疫抑制的程度與肝癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。免疫細(xì)胞是肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵參與者，它們的募集和功能受到TME 的影響，是決定腫瘤命運(yùn)及其侵襲和轉(zhuǎn)移能力的基礎(chǔ)。腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞可分為兩種類型：抗腫瘤和促腫瘤免疫細(xì)胞。兩種類型的細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展的不同階段發(fā)揮不同作用。作為典型的抗腫瘤免疫細(xì)胞，CTL 通過其識(shí)別和消除腫瘤細(xì)胞的能力在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，CTL 是針對(duì)腫瘤（包括肝癌）的特異性細(xì)胞免疫的最重要執(zhí)行者，尤其是腫瘤細(xì)胞巢中的CTL 發(fā)揮主導(dǎo)作用。目前，多數(shù)針對(duì)免疫療法的研究廣泛關(guān)注增強(qiáng)CTL的細(xì)胞毒活性。

2 肝癌TME中CTL的功能

CTL 是用于靶向治療癌癥的首選免疫細(xì)胞，來源于T 細(xì)胞分化的效應(yīng)CD8+αβT 細(xì)胞，細(xì)胞毒性是CTL 的主要功能。CTL 在破壞病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞方面發(fā)揮主要作用。幼稚CD8+T 細(xì)胞通過CCR7再循環(huán)或CCR4/5 等趨化因子的作用被招募到引流淋巴結(jié)（dLN），未成熟的樹突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行采樣后，以CCR7和XCR1趨化因子受體依賴性方式遷移到引流淋巴結(jié)并將抗原通過CD8+T細(xì)胞表面的TCR 呈遞給幼稚CD8+T 細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞間的相互作用以受體—配體相關(guān)方式介導(dǎo)，CD8+T 細(xì)胞表面受體共刺激分子CD27 和CD28分別與抗原呈遞細(xì)胞上的配體B7 分子產(chǎn)生共刺激信號(hào)激活T 細(xì)胞受體（TCR）導(dǎo)致CD8+T 細(xì)胞增殖和活化成為CTL，CTL 下調(diào)歸巢受體CCR7 并上調(diào)BLT1、CXCR3、CCR5 和CX3CR1 等趨化因子受體，遷移至TME，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［5］。

CTL介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制主要有兩種。一種是在腫瘤細(xì)胞識(shí)別時(shí)誘導(dǎo)的脫胞粒作用。CTL通過TCR 識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體I 類分子（MHC-I）呈遞在腫瘤細(xì)胞表面的外源或修飾的特定抗原肽，觸發(fā)信號(hào)分子在CTL 和靶細(xì)胞之間的形成的免疫突觸，通過TCR 激活CTL 內(nèi)鈣的增加和分泌性溶酶體向免疫突觸的極化，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1 和CD103 整合素等主要黏附和共刺激分子在CTL 上分別通過與其同源配體、細(xì)胞間黏附分子1（或CD54）和E-鈣黏蛋白相互作用，并在免疫突觸處將裂解顆粒的胞吐作用引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞表面，最終通過分泌型溶酶體向腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，如可溶性的顆粒酶B、穿孔素等，穿孔素在靶細(xì)胞的膜上產(chǎn)生孔洞，顆粒酶B 通過孔洞進(jìn)入啟動(dòng)各種凋亡途徑［6］。TAMZALIT 等［7］發(fā)現(xiàn)，即使在無穿孔素的情況下，CTL亦可通過機(jī)械運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。另一種機(jī)制是通過細(xì)胞表面受體的結(jié)合激活腫瘤細(xì)胞的自我凋亡過程。此外，CTL 還可通過分泌細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α，獨(dú)立于MHC的機(jī)制，間接攻擊腫瘤細(xì)胞，在不影響體內(nèi)其他細(xì)胞的情況下殺死腫瘤細(xì)胞。CTL 在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡后，會(huì)尋找臨近的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)介導(dǎo)其凋亡，CTL 是典型的抗腫瘤免疫細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用。然而，在肝癌免疫抑制性TME 和延長腫瘤抗原暴露的背景下，腫瘤特異性CTL 容易分化為稱為“T 細(xì)胞耗竭”的階段。耗竭的CTL 不同于具有功能性的效應(yīng)和記憶CTL，表現(xiàn)為細(xì)胞因子產(chǎn)生能力（IL-2、TNF-α 和IFNγ 等）和殺傷能力的不同程度喪失，細(xì)胞增殖受損，細(xì)胞毒活性降低，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和使用改變，代謝紊亂，尤其是多種抑制性受體的持續(xù)上調(diào)和共表達(dá)等［8］。耗竭的CTL 作為小鼠和人類的獨(dú)特細(xì)胞譜系出現(xiàn)，其特征就是抑制性受體的高表達(dá)，如PD-1、TIGIT、TIM-3 和LAG-3 等免疫檢查點(diǎn)分子［9］，耗竭的CTL表達(dá)的免疫抑制受體強(qiáng)度和數(shù)量與CTL衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。WANG 等［10］發(fā)現(xiàn)，在肝癌TME 中CTL 表達(dá)上調(diào)的胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)的高遷移率族框蛋白（TOX）調(diào)節(jié)PD1 的內(nèi)吞循環(huán)，促進(jìn)CTL耗竭影響肝癌進(jìn)展。

3 肝癌TME成分對(duì)CTL功能的影響

肝癌TME 中CTL 的存在與改善肝癌的存活率相關(guān)，而TME 成分對(duì)CTL 的影響是肝癌抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因素，微環(huán)境成分通過多種機(jī)制對(duì)CTL 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響。肝纖維化是肝癌的一個(gè)突出特征，會(huì)削弱CTL對(duì)血小板衍生的CD44的識(shí)別，減少CTL 的浸潤和黏附在肝竇上所進(jìn)行的免疫監(jiān)視［11］。就肝癌TME 中細(xì)胞成分而言，CTL 與抗腫瘤免疫細(xì)胞具有正串?dāng)_作用，而與促腫瘤免疫細(xì)胞具有負(fù)串?dāng)_作用。髓源性抑制細(xì)胞是起源于骨髓的異質(zhì)性未成熟骨髓細(xì)胞群，在病理?xiàng)l件下擴(kuò)增并上調(diào)免疫抑制因子的表達(dá)，是肝癌微環(huán)境中重要的促腫瘤細(xì)胞。ZHOU 等［12］發(fā)現(xiàn)，肝癌TME 中髓源性抑制細(xì)胞能夠有效抑制CTL 增殖和功能。此外，髓源性抑制細(xì)胞表達(dá)的凝集素Galectin-9 可和CTL 高表達(dá)的免疫抑制受體TIM-3 結(jié)合，誘導(dǎo)CTL 凋亡。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞包括組織駐留巨噬細(xì)胞和由炎癥刺激動(dòng)員的骨髓來源的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，具有抗腫瘤M1 和促腫瘤M2 兩種極化表型。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可由外周血T 淋巴細(xì)胞、常駐T 細(xì)胞和其他細(xì)胞分化而來，是肝癌主要的促腫瘤免疫細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞抑制腫瘤相關(guān)抗原呈遞，且能通過抑制顆粒酶和穿孔素的產(chǎn)生和釋放來削弱CTL 的殺傷能力，同時(shí)選擇性地抑制CTL分泌的細(xì)胞分子（如IFNγ、TNF-α 等）。YANG 等［13］發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞表達(dá)可溶性纖維蛋白原樣蛋白2通過減弱樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的CTL活性促進(jìn)肝癌生長。

作為先天性免疫系統(tǒng)的主要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，NK細(xì)胞具有細(xì)胞毒功能，可以直接殺死腫瘤細(xì)胞而無需抗原致敏，在抗腫瘤免疫中和CTL具有協(xié)同作用。庫普弗細(xì)胞（KCs）是維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，是人類肝癌微環(huán)境中主要表達(dá)B7-H1的細(xì)胞，并通過B7-H1 與耗竭的CTL 上的PD-1 相互作用介導(dǎo)細(xì)胞毒功能下降。CD4+T 淋巴細(xì)胞是CTL 反應(yīng)的輔助細(xì)胞。CD4+T 淋巴細(xì)胞參與調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫與CTL的啟動(dòng)有關(guān)，通過分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ）激活抗原呈遞細(xì)胞和主要組織相容性復(fù)合物I 類分子（MHC-I）增強(qiáng)抗原呈遞作用，優(yōu)化CTL 的細(xì)胞毒性分子表達(dá)、抑制性受體的下調(diào)和遷移能力的增加［14］。除了肝癌TME 中的經(jīng)典免疫細(xì)胞外，其他成分亦嚴(yán)重操縱CTL功能。肝癌細(xì)胞亦能通過表達(dá)的精氨酸酶剝奪CTL的精氨酸和CTL形成嚴(yán)重的代謝競(jìng)爭，進(jìn)而抑制腫瘤特異性CTL 反應(yīng)。SHAO 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，人類肝癌細(xì)胞中過表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子CHD4/NuRD 復(fù)合物和抗腫瘤免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵免疫CTL和樹突狀細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。以及物理?xiàng)l件如乳酸、低pH、缺氧等都會(huì)限制腫瘤相關(guān)抗原特異性CTL 反應(yīng)［16］。HAN 等［17］研究提示，肝癌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞CD14+CTLA-4+調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞，可通過IL-10 和IDO 的產(chǎn)生抑制CTL 反應(yīng)。JIN 等［18］在小鼠肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，來自上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放的IL-33 可促進(jìn)活化和效應(yīng)CTL 的百分比和數(shù)量增加，上調(diào)CTL 的IFN-γ 產(chǎn)生，增強(qiáng)CTL 的細(xì)胞毒性，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。此外，抑制腫瘤CCRK 或肝臟IL-6會(huì)增加CTL 浸潤和致瘤性受損，并通過髓源性抑制細(xì)胞的恢復(fù)而恢復(fù)，腫瘤CCRK 耗竭上調(diào)PD-L1 表達(dá)，增加瘤內(nèi)CD8+T 細(xì)胞表達(dá)，從而增強(qiáng)PD-L1 阻斷肝癌的作用［19］。

4 基于CTL的肝癌免疫治療進(jìn)展

在癌癥免疫治療中，體內(nèi)腫瘤細(xì)胞主要被CTL或NK 細(xì)胞殺死，CTL 還具有殺死對(duì)NK 細(xì)胞具有抗性的腫瘤細(xì)胞的能力，而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。因此，肝癌免疫治療旨在通過直接或間接的干預(yù)增強(qiáng)CTL 的持久反應(yīng)或抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的作用。而CTL的募集和重新激活被認(rèn)為是癌癥的關(guān)鍵治療策略。目前已嘗試開發(fā)的諸多免疫治療方法主要目的之一在于增強(qiáng)CTL 反應(yīng)，包括腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性T細(xì)胞療法等。腫瘤疫苗和過繼性T細(xì)胞療法是肝癌的傳統(tǒng)免疫療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是針對(duì)肝癌新的免疫治療方法。

4.1 腫瘤疫苗 腫瘤抗原是一系列在腫瘤細(xì)胞中突變、異?；蛱禺愋员磉_(dá)的具有免疫原性的自我衍生的蛋白質(zhì)，包括腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原?；谀[瘤抗原的疫苗包括全裂解物疫苗、肽疫苗和樹突細(xì)胞疫苗等，全裂解物疫苗和樹突細(xì)胞疫苗作用有限，目前腫瘤疫苗開發(fā)的重點(diǎn)是肽疫苗。肽疫苗是基于腫瘤相關(guān)抗原的氨基酸序列，可直接刺激CTL的激活，從而識(shí)別特定的腫瘤相關(guān)抗原，殺死腫瘤相關(guān)抗原陽性的癌細(xì)胞。肽疫苗具有腫瘤特異性、毒性較小且效果持久，因此是一種有潛力的新的免疫治療方式。肝癌免疫治療成功的先決條件之一是確定在肝癌組織中具有專門或優(yōu)先表達(dá)的肝癌相關(guān)抗原，并且證實(shí)這些腫瘤相關(guān)抗原的衍生表位具有強(qiáng)免疫原性。AKAZAWA 等［20］通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)基于腫瘤相關(guān)抗原GPC3 的肽疫苗接種對(duì)晚期肝癌具有顯著抗腫瘤作用，可使肝癌患者獲得更長的生存期。δ-Catenin 肽疫苗可以刺激CTL 的激活并增強(qiáng)CTL 對(duì)腫瘤的浸潤，還可增強(qiáng)IFN-γ 的分泌和CTL 對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力［21］。ZHANG 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，人類腫瘤排斥抗原Survivin 作為一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原，在HLA-A2 限制性存活蛋白肽脈沖T2細(xì)胞的多重刺激誘導(dǎo)下，來自健康供體的外周血單核細(xì)胞的存活蛋白衍生肽特異性CTL表現(xiàn)出對(duì)表達(dá)存活蛋白的HLA-A2+肝細(xì)胞癌細(xì)胞的特異性裂解存活。由于在我國肝細(xì)胞癌患者HLA-A2 等位基因患者比例高于其他等位基因，患者Survivin 肽表位可能是HLA-A2+肝細(xì)胞癌患者特異性免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

4.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為癌癥治療中一種有前途的治療方法。免疫檢查點(diǎn)是一種特定的膜結(jié)合分子亞型，可作為癌癥免疫逃逸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要的抗腫瘤機(jī)制就是通過阻斷共抑制通路重新激活預(yù)先存在的衰竭CTL，即使在彌漫轉(zhuǎn)移的癌癥中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可能導(dǎo)致長期的腫瘤消退。肝癌中研究最多的免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡蛋白1及其配體（PD-1、PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）、淋巴細(xì)胞激活基因3蛋白（LAG-3）和黏蛋白包含域的分子3（Tim-3）等。肝癌TME中，PD-1和PD-L分別在CTL和肝癌細(xì)胞上大量上調(diào)。PD-1和PD-L1相互作用的阻斷可增強(qiáng)CTL增殖和IFN-γ分泌，還可以恢復(fù)耗竭的CTL 攻擊腫瘤的能力［23］。目前PD-1 和PD-L1 相互作用的阻斷已成為肝癌標(biāo)準(zhǔn)免疫療法的一部分。細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）是一種抑制性共受體，由活化的T細(xì)胞表達(dá)并組成性存在于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上，它通過與共刺激分子CD28 競(jìng)爭共享配體（CD80 和CD86）來調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活化。在肝癌和許多其他類型的癌癥中，CTLA-4會(huì)抑制經(jīng)過腫瘤相關(guān)抗原識(shí)別和分化的CTL的增殖［24］。CTLA-4阻斷在肝癌免疫治療中有重要意義。

4.3 過繼性T 細(xì)胞療法（ACT） 近年來，ACT 發(fā)展迅速，包括CAR-T、TCR-T、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）在內(nèi)的ACT 療法在血液腫瘤中意義重大，在實(shí)體瘤中的應(yīng)用療效尚不確切，最主要的問題就是轉(zhuǎn)移后T細(xì)胞會(huì)衰竭和死亡。但鑒于ACT療法有潛力提供持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)，在治療肝癌的免疫療法探索和發(fā)展依然引起關(guān)注。現(xiàn)階段，在臨床試驗(yàn)中，通過體外人工干預(yù)，CTL可以被賦予對(duì)抗腫瘤的能力，CTL通過破壞腫瘤細(xì)胞在過繼細(xì)胞療法中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CTL過繼療法，包括基于TCR工程和基于嵌合抗原受體（CAR）的ACT療法，繞過CTL介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的所有步驟，直接將活化的CTL募集到腫瘤中，具有抗腫瘤功效。TCR 基因賦予CTL腫瘤特異性反應(yīng)，通過TCR基因工程修飾的CTL遇到腫瘤細(xì)胞MHC上呈遞的腫瘤抗原肽片段時(shí)，會(huì)發(fā)生基于免疫受體酪氨酸的激活基序的磷酸化，隨后發(fā)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致CTL釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。相比而言，基于嵌合抗原受體（CAR）的CTL在肝癌治療中更具有臨床應(yīng)用前景。如GPC3特異性CAR-T細(xì)胞就可用于治療肝細(xì)胞癌［25］，其在體外和體內(nèi)均顯示出顯著抗腫瘤活性。

綜上所述，CTL 是肝癌中主要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，激發(fā)CTL 反應(yīng)是肝癌抗腫瘤免疫療法的關(guān)鍵策略。目前，肝癌腫瘤疫苗的研究主要集中在開發(fā)個(gè)性化疫苗和尋找新的高表達(dá)或特異性表達(dá)的腫瘤抗原作為靶點(diǎn)。在目前情況下，優(yōu)化肝癌免疫系統(tǒng)的治療潛力在于依賴不同免疫療法的組合協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤CTL 反應(yīng)，此外需要特別注意的是基于CTL 的免疫療法只能作為傳統(tǒng)治療方法的補(bǔ)充，目前肝癌治療仍然首選傳統(tǒng)治療方法。