原發(fā)性閉經(jīng)病因和遺傳背景的研究進(jìn)展

夏茜，王燕，徐進(jìn)，3

1 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南 250021；2 山東省內(nèi)分泌與脂代謝重點(diǎn)實(shí)驗室；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科

閉經(jīng)特指育齡女性（12～49 歲）中出現(xiàn)的月經(jīng)缺失現(xiàn)象［1］。女性生殖軸的主要器官有下丘腦、垂體、性腺、子宮及生殖道，這些器官和人體其余內(nèi)分泌系統(tǒng)共同維持正常的月經(jīng)周期［2］。因此，生殖軸和激素的異?？梢鸶鞣N婦科疾病。盡管閉經(jīng)不威脅生命，但其常伴骨質(zhì)疏松、不育、生長遲緩和心理障礙等問題，甚至有增加患惡性腫瘤的風(fēng)險。根據(jù)患者的月經(jīng)史情況，閉經(jīng)可分為原發(fā)性閉經(jīng)與繼發(fā)性閉經(jīng)。女性患者在14歲時仍無初潮和第二性征發(fā)育，或16歲時無初潮（但有第二性征發(fā)育），則可被診斷為原發(fā)性閉經(jīng)［2］。依據(jù)患者激素水平，WHO 將原發(fā)性閉經(jīng)分為三組［3］：①患者體內(nèi)無內(nèi)源性雌激素，而催乳素和促卵泡激素（FSH）水平正?；蚱?，下丘腦和垂體無病變；②患者體內(nèi)雌激素、催乳素和FSH水平均正常；③患者FSH 水平增高，提示患者可能存在性腺功能減退。既往健康的女性患者如果停經(jīng)3個月以上，或既往月經(jīng)稀少的女性患者停經(jīng)9個月以上，則可被診斷為繼發(fā)性閉經(jīng)［2］。臨床繼發(fā)性閉經(jīng)較原發(fā)性閉經(jīng)更為常見，妊娠和哺乳均可導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)。除此之外，繼發(fā)性閉經(jīng)的常見原因還有多囊卵巢綜合征（PCOS）、下丘腦疾病、高泌乳素血癥及卵巢早衰［4］。原發(fā)性閉經(jīng)的病因復(fù)雜，可分為子宮及生殖道性、卵巢性、垂體性、下丘腦性及其他內(nèi)分泌疾病所致原發(fā)性閉經(jīng)和生理性青春期延遲，現(xiàn)就原發(fā)性閉經(jīng)的病因和分子遺傳背景研究進(jìn)展綜述如下。

1 子宮及生殖道性原發(fā)性閉經(jīng)

女性的生殖道于胚胎時期發(fā)育形成，其中副中腎管（苗勒氏管）發(fā)育為子宮、宮頸和陰道上部，發(fā)育管的垂直融合則形成了陰道口和陰道下部［5］。子宮至陰道瓣之間解剖結(jié)構(gòu)的畸形均可能導(dǎo)致月經(jīng)異常。約20%原發(fā)性閉經(jīng)患者的病因是子宮及生殖道病變，其可被進(jìn)一步分為遠(yuǎn)端和近端病變［6］。遠(yuǎn)端病變中最常見的類型是處女膜閉鎖和陰道橫隔，該類患者常以周期性下腹痛為主要癥狀，并于婦科陰道檢查后確診，手術(shù)是其主要治療方法。近端病變主要表現(xiàn)為苗勒氏管發(fā)育不全綜合征（MRKH），是原發(fā)性閉經(jīng)第二常見的病因，發(fā)病率為1/4500-5000［7］。MRKH 為胚胎發(fā)育異常，患者的典型表現(xiàn)是子宮和/或陰道發(fā)育不良，而外陰、卵巢和激素水平無異常［8］。MRKH 患者可通過婦科超聲的方法診斷，確診后90%～96%的患者可通過陰道擴(kuò)張法治愈，少數(shù)陰道擴(kuò)張失敗的患者則選擇手術(shù)治療［8］。雄激素不敏感綜合征（AIS）患者表現(xiàn)為短盲陰道和隱睪，患者染色體核型為46XY，且睪酮水平與男性一致［9］。AIS 由X 染色體雄激素受體相關(guān)基因突變所致，導(dǎo)致閉經(jīng)的主要是完全性AIS，其可通過超聲和外周血染色體核型分析診斷，治療上主要采取性腺手術(shù)治療、激素替代治療（HRT）和心理疏導(dǎo)治療［9］。類似的染色體核型為46XY 的生殖道異?；颊哌€有17β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥3 型（源自HSD17B3 基因突變）、5α 還原酶缺乏癥2 型（源自SRD5A2 基因突變）和睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全（源自LHCGR基因突變）［10］。

2 性腺（卵巢）性原發(fā)性閉經(jīng)

卵巢病變表現(xiàn)為因卵巢功能性卵泡缺失而導(dǎo)致的雌二醇水平低下和閉經(jīng)，可被分為三類，分別是性腺發(fā)育不良（GD）、PCOS 和卵巢早衰（POF）［6］。GD是原發(fā)性閉經(jīng)最常見的病因，占原發(fā)性閉經(jīng)臨床病例的30%～40%，患者常表現(xiàn)為性腺畸形（繼發(fā)于生殖細(xì)胞遷徙和/或組織失?。SH 激素水平升高和第二性征發(fā)育遲緩（雌二醇缺乏所致），針對其常規(guī)治療手段為人工周期療法［5-6］。GD 可進(jìn)一步分為單純型（特納綜合征，46XX-GD 和46XY-GD）、部分型和混合型（單純型GD 的變異類型，只能依據(jù)活檢結(jié)果診斷）［11］。

特納綜合征約占GD 病例總數(shù)的三分之二，每2000～4000 女性中則有1 例患病?；颊哂歇?dú)特的外貌（身材矮小、蹼狀頸、低位耳、第四掌骨短和盾狀胸），且女性患者多表現(xiàn)為高促性腺激素性腺功能減退（HHG）［12］。特納綜合征患者外周血染色體核型通常為45XO，除此之外，45X/46XX 契合體、45X/46XY 契合體和X 染色體相關(guān)異常較為少見［12-13］。特納綜合征患者往往伴有生殖功能缺陷，并且還面臨嚴(yán)重的健康問題，包括主動脈畸形、腎臟疾病（如馬蹄腎）、自身免疫疾?。↖型糖尿病，甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥）、肥胖和眼部疾病（斜視和白內(nèi)障）。

46XX-GD 通常由常染色體基因突變引起，是以卵巢缺陷和雌激素分泌嚴(yán)重不足為特征的一類疾病，患者表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和第二性征的缺乏，部分患者可能診斷為Perrault 綜合征。Perrault 綜合征是一種罕見的常染色體隱性疾病，主要表現(xiàn)為閉經(jīng)和聽力喪失，基因測序是其主要診斷方法。目前對此疾病的分子遺傳背景研究尚不完全，已報道此病相關(guān)的基因共有8 種（CLPP、ERAL1、GGPS1、HARS2、HSD17B4、LARS2、RMND1、TWNK），僅能解釋約一半的患者致病因素，其分子生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。目前針對Perrault 綜合征的治療方法為HRT和助聽器等對癥治療［14］。

46XY-GD 是多種原因?qū)е碌幕颊咝詣e表型與基因型不符并伴隨有閉經(jīng)等癥狀的疾病。其類型多種多樣，除原發(fā)性閉經(jīng)以外，主要可表現(xiàn)為Swyer 綜合征和Frasier 綜合征（上述AIS 等疾病患者基因型為46XY，但性腺為睪丸，有明顯生殖道異常，未歸于此類）。Swyer 綜合征是一種罕見疾病，以原發(fā)性閉經(jīng)和第二性征發(fā)育遲緩為特征。由于缺乏抗苗勒氏管激素和雄激素，患者的生殖道結(jié)構(gòu)與正常女性相同［15］。Drash 綜合征表現(xiàn)為新生女嬰的性別與基因型不符，并伴隨有進(jìn)展性腎衰和腎母細(xì)胞瘤。其變體Frasier 綜合征發(fā)生于青少年女性患者中，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和慢性腎功能衰竭［16］?，F(xiàn)已報道的46XY-GD 相關(guān)基因有ARX、ATRX、CBX2、DHH、DMRT1、GATA4、MAMLD1、MAP3K1、NR0B1、NR5A1、SOX9、SRY、WNT4、WT1 和WWOX。該疾病患者?；忌臣?xì)胞腫瘤，因此早期診斷和干預(yù)十分重要，同時應(yīng)及時給予患者HRT和心理疏導(dǎo)［15］。

PCOS多見于繼發(fā)性閉經(jīng)，少數(shù)患者于青春期之前發(fā)病可引起原發(fā)性閉經(jīng)，以雄激素分泌過多和卵巢多囊化為主要特征［17］。PCOS 的典型臨床癥狀為高雄激素血癥表現(xiàn)（多毛癥，痤瘡）、胰島素抵抗表現(xiàn)、代謝異常表現(xiàn)（肥胖等）和卵巢多囊化超聲影。診斷PCOS 須排除其余可能導(dǎo)致男性化的疾病，減重和健康管理是其主要治療方法［17-18］。POCS 患者的多毛癥等表現(xiàn)可用抗雄激素藥物改善，而二甲雙胍則被證實(shí)可有效減輕PCOS 患者的體質(zhì)量而改善病情［17］。

POF 是由各種原因引起的原發(fā)性卵巢缺陷，起病原因包含自身免疫、感染、環(huán)境因素、醫(yī)源性因素和單基因/染色體缺陷［19］。POF 的發(fā)病率隨年齡增長而上升，20歲女性中發(fā)病率為1/10000，30歲女性中發(fā)病率為1/1000，40歲女性中發(fā)病率為1/100［20］。POF 患者性腺激素分泌減少，促性腺激素分泌增多（FSH＞30 U/L可提示POF診斷），可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)（無初潮來臨）或繼發(fā)性閉經(jīng)（40 歲之前發(fā)生卵泡過早衰竭或卵泡發(fā)育停止）［20］。青少年P(guān)OF 患者主要表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和HHG。多數(shù)患者卵巢體積較?。ǎ?0 mm），但青春期發(fā)育基本正常（如報道中FSHR 突變所致POF 病例）。較嚴(yán)重的患者可表現(xiàn)為青春期遲滯、條紋卵巢和幼稚子宮［20］。與POF 相關(guān)的遺傳基因有很多，BMP15、AR、FOXO4、POF1B、DACH2、PGRMC1、GDF9、NOBOX、NR5A1、TGFBR3、GPR3、WNT4、FSHR、FMR1、PMM2、GALT、AIRE、FOXL2 和NUP107 等基因均被報道過與該病相關(guān)［21］。POF 的主要治療方法是HRT，但其對卵巢生殖功能無改善作用，近年來動物實(shí)驗和少量臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療技術(shù)可恢復(fù)患者卵巢功能，但該技術(shù)的分子機(jī)制仍不明確，且目前尚未應(yīng)用臨床［19，22］。

3 垂體性原發(fā)性閉經(jīng)

引起原發(fā)性閉經(jīng)的垂體病變主要包括高泌乳素血癥和空蝶鞍綜合征。高泌乳素血癥可由多種因素引起，如泌乳素瘤、生理活動（妊娠、壓力、飲食障礙和睡眠障礙）、系統(tǒng)性疾病（甲狀腺功能減退癥、慢性腎病、庫欣癥和指端肥大癥等）和藥物使用（外源性激素或多巴胺能藥物）［23］。對于高泌乳素血癥患者，單純降低泌乳素水平的治療效果不佳，應(yīng)同時給予對癥治療［23］。多巴胺受體激動劑是高泌乳素血癥的一線用藥，其在降低泌乳素水平的同時，能輔助月經(jīng)周期與生育能力的恢復(fù)、促進(jìn)鈣吸收。無生育需求的女性在使用多巴胺受體激動劑治療的基礎(chǔ)上，可輔助結(jié)合口服避孕藥治療［23］?？盏熬C合征是一種較罕見的先天性疾病，患者的腦脊液壓迫垂體柄導(dǎo)致垂體功能異常，可由垂體核磁共振成像方法診斷，主要治療方法有HRT和手術(shù)治療［24］。

4 下丘腦性原發(fā)性閉經(jīng)

下丘腦病變使促性腺激素釋放激素（GnRH）水平低下，導(dǎo)致FSH 和黃體生成素（LH）分泌減少，從而引發(fā)性腺發(fā)育不良和閉經(jīng)，病變可分為功能性和器質(zhì)性。

功能性下丘腦性病變的主要發(fā)病機(jī)制為應(yīng)激反應(yīng)，升高的皮質(zhì)醇水平抑制了GnRH、FSH 和LH 的脈沖式分泌，導(dǎo)致閉經(jīng)［25］。引起應(yīng)激反應(yīng)的因素包含過度運(yùn)動、壓力、營養(yǎng)不良和飲食障礙（厭食癥或暴食癥）。通常情況下，消除這些因素后，患者可恢復(fù)正常的月經(jīng)周期［25］。因此，心理治療和健康教育是此類患者的主要治療方法［1，25］。

器質(zhì)性下丘腦病變的主要病因包括卡爾曼綜合征、顱咽管瘤和放射療法?？柭C合征是原發(fā)性閉經(jīng)較罕見的病因?；颊遆 染色體上GnRH 受體相關(guān)的基因突變，影響了GnRH 受體和嗅覺神經(jīng)元的正常遷移，導(dǎo)致患者產(chǎn)生生長遲緩、性發(fā)育滯后、嗅覺喪失和中線顱骨缺損等一系列癥狀［26］。顱咽管瘤占顱內(nèi)腫瘤的3%，約占原發(fā)性閉經(jīng)的1%，其主要機(jī)制為腫瘤壓迫了下丘腦-垂體系統(tǒng)，影響激素合成與分泌［27］。顱咽管瘤常見于6～14 歲兒童，以突發(fā)頭痛、視覺異常、生長發(fā)育遲緩和尿崩癥為臨床特征，手術(shù)切除是其主要治療方法［27］。針對顱內(nèi)病變的放射療法可致GnRH 和生長激素分泌抑制，從而導(dǎo)致閉經(jīng)。

5 其余原因所致原發(fā)性閉經(jīng)

導(dǎo)致原發(fā)性閉經(jīng)的較常見內(nèi)分泌疾病有庫欣綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病等等，應(yīng)針對病因治療，若原發(fā)病控制后仍未恢復(fù)正常月經(jīng)，則須重新考慮閉經(jīng)原因［28］。生理性青春期延遲存在性別差異，其更易發(fā)生在年輕男性中，在女性原發(fā)性閉經(jīng)中并不多見。生理性青春期延遲的診斷須在排除上述其他病因之后才可做出。此類患者青春期平均延遲年齡為2.5 年，通常有類似家族史，確診后無需治療，幾年后可自發(fā)月經(jīng)來潮。

綜上所述，原發(fā)性閉經(jīng)可由多種因素導(dǎo)致，對病因的早期診斷和干預(yù)十分重要。當(dāng)患者因閉經(jīng)就診時，應(yīng)對其進(jìn)行詳盡評估，以便得到正確的初步診斷。詳細(xì)評估病史和全面體格檢查，包括現(xiàn)病史患者及親屬的月經(jīng)史、生育史，患者的身高體質(zhì)量情況、發(fā)育情況、營養(yǎng)狀況、運(yùn)動強(qiáng)度、心理健康情況、既往慢性病史、外傷手術(shù)史、藥物使用史及性生活史［29］。應(yīng)做的輔助檢查包括體液化驗項目（重點(diǎn)檢測血清激素水平）、影像學(xué)檢查、婦科檢查、外周血染色體核型分析和全外顯子組檢測。有性生活史的患者應(yīng)檢測人絨毛膜促性腺激素水平，以排除妊娠可能。明確引起原發(fā)性閉經(jīng)原因后，應(yīng)及時開展個體化治療。原發(fā)性閉經(jīng)患者有兩個治療目標(biāo)，其一是減輕患者癥狀以改善生活質(zhì)量和疾病預(yù)后（見多數(shù)生殖器官發(fā)育異常和性腺病變患者），其二為解除閉經(jīng)原因以恢復(fù)生育功能（見流出道受阻、多數(shù)下丘腦垂體病變和原發(fā)內(nèi)分泌疾病），治療方法則可分為病因治療、對癥治療、心理治療和健康教育。