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      評(píng)價(jià)蔡氏公式用于接受Turoctocog alfa 治療的中國重型血友病A 經(jīng)治患者的準(zhǔn)確性

      2023-01-05 04:33:24蔡力生帕拉賽提阿地力杜新劉貝妮吳優(yōu)楊仁池
      血栓與止血學(xué) 2022年6期
      關(guān)鍵詞:蔡氏血友病半衰期

      蔡力生,帕拉賽提·阿地力,杜新,劉貝妮,吳優(yōu),楊仁池

      [1.深圳市第二人民醫(yī)院血液科,深圳 518035;2.諾和諾德(中國)制藥有限公司;3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所),實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300020]

      血友病A 是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病[1],主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織的出血,反復(fù)出血、未能及時(shí)止血治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、假腫瘤形成,嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾甚至危及生命[2]。 目前,血友病A 主要治療方式是替代性輸注FⅧ,當(dāng)患者發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或嚴(yán)重肌肉出血或顱內(nèi)出血或其他危及生命的出血即應(yīng)開始預(yù)防治療[3]。 多種因素影響FⅧ預(yù)防治療效果,包括個(gè)體間F Ⅷ的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics, PK) 差異[4]。 在臨床實(shí)踐中,準(zhǔn)確、便捷應(yīng)用的PK 工具可以協(xié)助臨床醫(yī)生獲得個(gè)體PK 參數(shù),以制定個(gè)體化預(yù)防治療方案。

      FⅧ通過靜脈給藥后吸收,F(xiàn)Ⅷ峰濃度多在輸注完成后10~15 min 達(dá)到,部分患者可達(dá)1~2 h(第Ⅰ相)[5]。 之后進(jìn)入不規(guī)則期,包括多種過程,如FⅧ在血管內(nèi)或血管外部位的分布、通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除高分子量形式FⅧ聚集體(第Ⅱ相)[5]。再之后FⅧ與vWF 結(jié)合后被緩慢清除,可視為按一級(jí)消除過程以單指數(shù)形式衰減(第Ⅲ相)[6],因此,按一室模型推導(dǎo)的數(shù)學(xué)模型能夠預(yù)測FⅧ在消除相的濃度變化。 基于以上FⅧ藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),深圳市第二人民醫(yī)院蔡力生醫(yī)生首次推出基于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)經(jīng)典PK 公式而改良的一室模型分析公式[4,6],此公式也是中國血友病醫(yī)生創(chuàng)新的本土PK評(píng)估工具,稱為蔡氏公式。 本研究采用臨床試驗(yàn)Guardian 7(NCT02938585)中國重型血友病A 經(jīng)治患者數(shù)據(jù)[7],評(píng)價(jià)在接受Turoctocog alfa 治療的中國重型血友病A 經(jīng)治患者中蔡氏公式的準(zhǔn)確性。

      1 資料與方法

      1.1 病例資料與PK 參數(shù)檢測

      采用臨床試驗(yàn)Guardian 7 中國重型血友病A 經(jīng)治患者的藥代動(dòng)力學(xué)PK 數(shù)據(jù)。 根據(jù)患者年齡采用不同洗脫期時(shí)長進(jìn)行洗脫后,每例患者接受Turoctocog alfa 50±5 IU/kg 單劑量輸注,臨床試驗(yàn)中分別于輸注前、輸注后按表1所示采樣點(diǎn)取血。 對(duì)0~11歲患者,共采5 份血樣,其中第3 小時(shí)后采2 份血樣;對(duì)≥12 歲患者,共采11 份血樣,其中第3 小時(shí)后采6 份血樣。 采用顯色法測定FⅧ濃度[7]。

      表1 不同年齡組患者的采血時(shí)間和次數(shù)

      1.2 蔡氏公式

      臨床上FⅧ采用靜脈注射給藥,故可按一室模型處置,從而計(jì)算凝血因子Ⅷ(FⅧ)與血管性血友病因子(von-Willebrand Factor,vWF)結(jié)合后緩慢清除時(shí)的FⅧ第Ⅲ相PK 曲線(圖1)[6]。

      圖1 FⅧ血藥濃度-時(shí)間曲線

      設(shè)k 為一級(jí)消除速率常數(shù),C0為初始濃度,則FⅧ血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式為[6]:

      Ct=C0e-kt

      設(shè)FⅧ的半衰期為T,根據(jù)半衰期的定義,當(dāng)t=T時(shí),CT=(1/2)*C0,代入Ct=C0e-kt,整理后得:

      k =0.693/T

      將k =0.693/T,代入Ct=C0e-kt得:整理后得:

      T=0.301×t/lg(C0/Ct)

      血友病A 患者體內(nèi)存在基線FⅧ活性水平,且基線FⅧ活性水平基本恒定,不隨時(shí)間變化,故應(yīng)消除其對(duì)半衰期計(jì)算結(jié)果的影響。 C基、注射FⅧ與采血檢測點(diǎn)的時(shí)間軸如下(圖2):

      圖2 蔡氏公式所基于的采血時(shí)間點(diǎn)

      若C基在使用公式時(shí)未獲得,則需要檢測C基;-72 h為FⅧ洗脫時(shí)間,C基為基線FⅧ水平,時(shí)間t1、t2對(duì)應(yīng)的FⅧ活性分別為Ct1、Ct2,T 為個(gè)體FⅧ半衰期。

      將t1、t2、Ct1、Ct2代入T =0.301×t/lg(C0/C),即得血友病A 患者個(gè)體FⅧ半衰期的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型為:

      T=0.301×(t2-t1)/lg[(Ct1-C基) ÷(Ct2-C基)](t1≥3 h, t2≥6 h)

      該公式即為“蔡氏公式”。

      利用“蔡氏公式”計(jì)算出FⅧ半衰期后,可估算峰濃度(Cmax,即C0)、第Ⅲ相任意時(shí)間點(diǎn)血藥濃度(Ct)和增量回收率(IVR)。

      由于Ct-C基=(C0- C基)e-kt,k =0.693/T,故

      IVR=(Cmax-C基)/(FⅧ劑量×2/體重)×100%,其中FⅧ劑量指的是患者進(jìn)行PK 檢測時(shí)注射FⅧ的劑量,單位為IU;體重指患者的體重,單位為千克(kg)。

      1.3 PK 參數(shù)計(jì)算采用Guardian 7 中的PK 數(shù)據(jù)(T1/2-G),利用蔡氏公式計(jì)算PK 參數(shù)數(shù)據(jù)(T1/2-C 等)。

      (1)采用基線和第3 小時(shí)后2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的FⅧ濃度,計(jì)算T1/2-t1t2:

      T1/2-t1t2=0.301×(t2-t1)÷lg[(Ct1-C基)÷(Ct2-C基)](t1≥3 h, t2≥6 h)

      (2)計(jì)算T1/2-t1t2的平均值,即T1/2-C。 對(duì)0~11歲患者,由于第3 小時(shí)后共2 份血樣,因此T1/2-C =T1/2-t1t2。 對(duì)于≥12 歲患者,根據(jù)第3 小時(shí)后5 份或6 份可評(píng)價(jià)樣本,分別獲得10 個(gè)或15 個(gè)T1/2-t1t2,再計(jì)算平均值即T1/2-C。

      (3)基于T1/2-C,計(jì)算第Ⅲ相PK 曲線,估算峰濃度(Cmax-C)、第Ⅲ相任意時(shí)間點(diǎn)血藥濃度(Ct-C)和增量回收率(IVR-C)。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析采用SAS9.4。 計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示,配對(duì)資料采用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)和Pearson 相關(guān)分析。

      2 結(jié)果

      2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征(表2)

      表2 患者年齡分布和基線特征(±s)

      表2 患者年齡分布和基線特征(±s)

      注:a1 例5 歲幼齡兒童因無法估計(jì)終末速率常數(shù)而未計(jì)算AUC0-inf,CL 和T1/2注:AUC,曲線下面積;T1/2,終末半衰期;IR,增量回收率;CL,清除率;Cmax,F(xiàn)Ⅷ峰濃度

      幼齡兒童a(<6 歲)大齡兒童(6~<12 歲)青少年(12~<18 歲)成人(≥18 歲)總計(jì)患者例數(shù)(n)463417 AUC0-inf-G (IU/h/mL)16.4±3.517.7±7.311.2±4.716.9±1.516.0±5.3 T1/2-G (h)8.5±1.48.3±3.111.6±0.68.4±1.99.0±2.4 IR-G (IU/mL)/(IU/kg)0.022±0.0030.026±0.0050.014±0.0070.026±0.0040.023±0.006 CL-G (mL/h/kg)3.7±0.93.5±1.25.5±2.23.5±0.33.9±1.4 Cmax-G (IU/mL)1.2±0.21.4±0.30.9±0.51.6±0.21.3±0.3

      納入共17 例經(jīng)治患者的數(shù)據(jù),年齡范圍3 ~44歲。 1 例5 歲患者,第4 小時(shí)FⅧ為離群值,不能用于計(jì)算T1/2-C 或T1/2-G。 另1 例12 歲患者,由于Ct5<Ct6、Ct8<Ct9,Ct8與Ct10基本相同,未用于計(jì)算T1/2-C。 因此,共15 例患者的PK 數(shù)據(jù)可用。

      2.2 T1/2標(biāo)準(zhǔn)差比較法結(jié)果(表3)

      表3 蔡氏公式用于計(jì)算Turoctocog alfa 的T1/2-C 和Cmax-C 標(biāo)準(zhǔn)差比較

      T1/2-C 標(biāo)準(zhǔn)差(s)相對(duì)于平均值較小,這驗(yàn)證了一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)方程Ct=C0e-kt適用于第Ⅲ相PK 曲線,且蔡氏公式用于Turoctocog alfa 半衰期計(jì)算通過不同采血時(shí)點(diǎn)計(jì)算的變異度較小。

      2.3 實(shí)際檢測與公式計(jì)算得出的半衰期數(shù)據(jù)比較(圖3-圖4)

      圖3 蔡氏公式計(jì)算的與實(shí)際檢測的PK 參數(shù)T1/2柱狀圖比較

      圖4 T1/2-C 和T1/2-G 的比值散點(diǎn)圖

      蔡氏公式計(jì)算得到的PK 參數(shù)(T1/2-C)與實(shí)際檢測的PK 參數(shù)(T1/2-G)柱狀圖基本重合;兩者之間的比值散點(diǎn)圖基本位于對(duì)角參考線附近。 配對(duì)Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示,兩組數(shù)據(jù)之間無充分證據(jù)顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.2293)。 此外,用蔡氏公式計(jì)算得到的個(gè)體半衰期(T1/2-C)與試驗(yàn)檢測值之間具有相當(dāng)高的相關(guān)性(r=0.958,P<0.01)。

      2.4 Cmax標(biāo)準(zhǔn)差比較法結(jié)果(表3)

      Cmax-C 標(biāo)準(zhǔn)差(s)相對(duì)于平均值較小,這驗(yàn)證了蔡氏公式用于Turoctocog alfa 峰濃度通過不同采血時(shí)點(diǎn)計(jì)算的變異度較小。

      2.5 實(shí)際檢測與公式計(jì)算得出的峰濃度比較(圖5)

      圖5 蔡氏公式計(jì)算的與實(shí)際檢測的PK 參數(shù)Cmax柱狀圖比較

      蔡氏公式計(jì)算得到的PK 參數(shù)(Cmax-C)與實(shí)際檢測的PK 參數(shù)(Cmax-G)柱狀圖基本重合。 配對(duì)Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示兩組數(shù)據(jù)之間無充分證據(jù)顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.5591)。 此外,用蔡氏公式計(jì)算得到的峰濃度(Cmax-C)與試驗(yàn)檢測值之間具有相當(dāng)高的相關(guān)性(r=0.987,P<0.01)。

      2.6 公式計(jì)算得出的血藥濃度時(shí)間曲線數(shù)據(jù)比較(圖6)

      圖6 蔡氏公式按不同年齡段計(jì)算的Ct 曲線與實(shí)際檢測的血藥濃度高度吻合

      蔡氏公式按不同年齡段(<12 歲和≥12 歲)計(jì)算得到的Ct曲線與實(shí)際檢測的血藥濃度高度重合。

      3 討論

      目前,血友病A 的預(yù)防治療正逐漸向精準(zhǔn)的個(gè)體化治療發(fā)展,以降低出血風(fēng)險(xiǎn)、減少藥物浪費(fèi),并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4,8]。 多種因素可影響FⅧ預(yù)防治療效果,包括患者年齡、藥代動(dòng)力學(xué)、出血表型、關(guān)節(jié)狀態(tài)、依從性、體力活動(dòng)、個(gè)人目標(biāo)等[1],其中個(gè)體間FⅧ的PK 差異是關(guān)鍵的因素之一。

      由于ISTH 指南建議的PK 采樣次數(shù)較多,耗時(shí)較長(在接受FⅧ25~50 IU/kg 輸注后32 ~48 h 采10 或11 份血樣)[9],不適用于臨床實(shí)踐,而基于Bayesian 預(yù)估模型的群體藥代動(dòng)力學(xué)(PopPK)分析工具的開發(fā)使用明顯促進(jìn)個(gè)體化PK 檢測和個(gè)體化預(yù)防治療這一目標(biāo)的達(dá)成。 目前國際應(yīng)用廣泛的PopPK 工具主要有2 種: MyPKFiT 和WAPPSHemo。 MyPKFiT 僅適用于 Octocog alfa 和Rurioctocog alfa pegol[10-11],且僅獲批用于16 歲以上患者[4]。 WAPPS-Hemo 服務(wù)是第一個(gè)在機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上提供的專用PopPK 計(jì)算器,從本質(zhì)上簡化和促進(jìn)了血友病A 和血友病B 治療的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估[12]。 雖然WAPPS-Hemo 適用于多種已在中國上市的FⅧ/FⅨ,但其數(shù)據(jù)庫在加拿大,是科研性質(zhì)軟件,在中國未作為醫(yī)療器械獲批[4,13-14]。 需注意的是,既往研究顯示,不同PopPK 工具對(duì)同一名患者的同一種FⅧ可產(chǎn)生不同的PK 參數(shù)和藥物推薦劑量[15]。 蔡氏公式是由深圳市第二人民醫(yī)院蔡力生醫(yī)生首次推出,是中國血友病醫(yī)生創(chuàng)新的本土PK評(píng)估工具。 該公式是基于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)經(jīng)典PK公式改良的一室模型分析公式[6],可用于計(jì)算FⅧ在消除相時(shí)的終末半衰期,并根據(jù)其半衰期推算出峰濃度。

      臨床實(shí)踐中,F(xiàn)Ⅷ藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要用于指導(dǎo)血友病A 患者的預(yù)防治療,以及手術(shù)或嚴(yán)重出血時(shí)的按需治療。 在預(yù)防治療中,F(xiàn)Ⅷ谷濃度可作為預(yù)防治療效果的預(yù)測指標(biāo)。 通過蔡氏公式計(jì)算T1/2-C,從而計(jì)算Cmax-C 和Ct-C,以保證患者的FⅧ濃度盡可能高于谷濃度,以減少出血事件的發(fā)生。在按需治療中,不同出血類型對(duì)應(yīng)不同的FⅧ預(yù)期水平,即峰濃度。 根據(jù)圖1,反向延伸第Ⅲ相PK 曲線,蔡氏公式預(yù)測注射FⅧ后第Ⅱ相的FⅧ濃度低于實(shí)際濃度,而這可為臨床治療留出安全范圍,尤其對(duì)于手術(shù)或嚴(yán)重出血的患者[6]。 此外,蔡氏公式僅需通過Excel 表格離線計(jì)算,操作方便,并且無需建模、不涉及數(shù)據(jù)庫,提高了臨床實(shí)踐中醫(yī)生實(shí)時(shí)計(jì)算個(gè)體PK 的便捷度[4]。

      Guardian 7 研究(NCT02938585)是一項(xiàng)在中國開展的Ⅲ期、多中心、開放標(biāo)簽的前瞻性臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估Turoctocog alfa 治療中國全齡組重型血友病A 經(jīng)治患者的安全性和有效性[7]。 本研究納入的研究對(duì)象即為其中接受PK 參數(shù)評(píng)估的17 例患者。 除2 例不能采用蔡氏公式計(jì)算T1/2-C 的患者外,共納入15 例患者的PK 參數(shù)結(jié)果。 研究結(jié)果顯示,蔡氏公式計(jì)算得到的PK 參數(shù)T1/2-C、Cmax-C 的標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于T1/2-C、Cmax-C 平均值較小,并且T1/2-C、Cmax-C 與實(shí)際檢測的T1/2-G、Cmax-G 數(shù)據(jù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),同時(shí)蔡氏公式計(jì)算得到的Ct曲線與實(shí)際檢測的血藥濃度高度重合,說明一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)、一室模型適用于模擬第Ⅲ相FⅧPK曲線,蔡氏公式僅需2 個(gè)采血點(diǎn)數(shù)據(jù)即可較準(zhǔn)確地計(jì)算重型血友病A 患者的T1/2-C,模擬第Ⅲ相FⅧPK 曲線,并計(jì)算Cmax-C。 我們?cè)谂R床實(shí)踐中,曾經(jīng)對(duì)使用蔡氏公式指導(dǎo)預(yù)防治療的22 例血友病A 患者的臨床結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者使用蔡氏公式指導(dǎo)預(yù)防治療前后的數(shù)據(jù)如下(該數(shù)據(jù)未發(fā)表):年出血次數(shù)中位值(平均值):指導(dǎo)前、后分別為8 次(10 次)和0 次(0.59 次);每周FⅧ活性<1%的時(shí)間中位值(平均值):指導(dǎo)前、后分別為31 h(36.73 h)和0 h(3.09 h);年FⅧ消耗量中位值(平均值):指導(dǎo)前、后分別為188000 IU(201318.2IU)和182000 IU(163340.9 IU)。 該觀察結(jié)果也與我們的預(yù)期相符。

      本研究尚存在一定局限性。 對(duì)于0 ~11 歲兒童,由于蔡氏公式僅基于2 個(gè)采血點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)體PK 計(jì)算,對(duì)2 個(gè)采樣點(diǎn)的結(jié)果準(zhǔn)確性要求較高,其中1 個(gè)采血點(diǎn)的不準(zhǔn)確將導(dǎo)致無法采用蔡氏公式計(jì)算T1/2-C 和Cmax-C。 由于蔡氏公式僅模擬第Ⅲ相FⅧPK 曲線,不能準(zhǔn)確計(jì)算除T1/2外的其他PK 參數(shù)。 此外,影響患者PK 的因素眾多,如年齡、體重、血型等,不同個(gè)體間PK 參數(shù)差異顯著[4]。 本研究中個(gè)別病例實(shí)際檢測與計(jì)算得到的數(shù)據(jù)雖然一致,但與其他病例之間存在較大的偏差(例如患者14的Cmax較低),這很可能與患者個(gè)體間PK 差異有關(guān)。 另外本研究采集樣本量較小,因此蔡氏公式用于預(yù)防治療和按需治療的有效性和安全性仍需更大樣本量研究進(jìn)一步考察和驗(yàn)證。 與此同時(shí),蔡氏公式在中國尚未作為醫(yī)療器械獲批,其用于臨床精準(zhǔn)指導(dǎo)仍有局限性。

      綜上所述,在接受Turoctocog alfa 治療的中國重型血友病A 經(jīng)治患者中,通過蔡氏公式計(jì)算得到的T1/2、Cmax與患者實(shí)際檢測的數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且證明蔡氏公式可較準(zhǔn)確地評(píng)估血友病A 患者FⅧ的血藥濃度時(shí)間曲線,需進(jìn)一步探索蔡氏公式對(duì)個(gè)體化預(yù)防治療的臨床指導(dǎo)作用。

      作者貢獻(xiàn)聲明蔡力生:公式發(fā)明、公式推算、提供分析思路及論文撰寫;楊仁池:主導(dǎo)分析思路及論文撰寫;杜新、劉貝妮、吳優(yōu):提供分析思路及論文撰寫;帕拉賽提·阿地力:分析數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析,論文撰寫

      利益沖突蔡力生、杜新、楊仁池聲明無利益沖突;劉貝妮、帕拉賽提·阿地力兩位作者為諾和諾德(中國)制藥有限公司前員工,吳優(yōu)現(xiàn)就職于諾和諾德公司

      致謝 感謝諾和諾德公司陳睿博士對(duì)該文章的統(tǒng)計(jì)分析工作所做的貢獻(xiàn)。 醫(yī)美訊公司為該文章提供了醫(yī)學(xué)編輯輔助工作,諾和諾德為此輔助工作提供資助

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