血栓彈力圖纖維蛋白原功能試驗(yàn)在創(chuàng)傷替代治療中的應(yīng)用研究

鐘林翠，林青偉，齊勇，吳駿，何龍平，余甜，宋景春

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南昌市血栓與止血學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 南昌 330002）

前言

創(chuàng)傷一直是重要的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，每年造成全球死亡人數(shù)超過(guò)580 萬(wàn)［1］。 嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥是創(chuàng)傷性凝血功能障礙的主要表現(xiàn)之一，其下降程度與預(yù)后不良密切相關(guān)［2-3］。 歐洲創(chuàng)傷大出血與凝血功能障礙管理指南推薦對(duì)可能出現(xiàn)創(chuàng)傷大出血的患者可立即使用纖維蛋白原進(jìn)行初級(jí)凝血復(fù)蘇治療，在凝血檢測(cè)結(jié)果提示纖維蛋白原水平明顯下降時(shí)可進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的高級(jí)凝血復(fù)蘇［4］。

血栓彈力圖（thromboelastogram， TEG）是基于細(xì)胞基礎(chǔ)凝血理論的粘彈性試驗(yàn)，較常規(guī)凝血項(xiàng)目能夠更快速、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)凝血紊亂的具體狀態(tài)，已被推薦用于床旁指導(dǎo)創(chuàng)傷大出血時(shí)的替代治療［5-6］。 目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)廣泛開(kāi)展TEG 檢測(cè)，但TEG 普通實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血塊形成能力時(shí)存在血小板與纖維蛋白原的共同作用，所以在評(píng)價(jià)凝血功能障礙類(lèi)型時(shí)無(wú)法明確區(qū)分血小板和纖維蛋白原的功能障礙。 TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)試驗(yàn)可通過(guò)組織因子激活外源性凝血通路，并使用血小板抑制劑抑制GPⅡb／Ⅲa 受體，阻止血小板聚集，因此檢測(cè)的血塊強(qiáng)度僅包含纖維蛋白原的貢獻(xiàn)［7］。 但是，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)試驗(yàn)參數(shù)與常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)參數(shù)相互關(guān)系的資料。 因此，本研究采用回顧性病例對(duì)照方法，對(duì)76 例創(chuàng)傷患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在通過(guò)探討創(chuàng)傷時(shí)以TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)為指導(dǎo)下啟動(dòng)纖維蛋白原替代治療的指征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：908yyLL028）。 回顧性分析聯(lián)勤保障部隊(duì)第908 醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科從2018 年4 月至2020 年7 月收治的創(chuàng)傷患者76 例，其中男64 例，女12 例，年齡19 ～92（50.1±16.9）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②傷后4 h 內(nèi)入院；③入院2 h 內(nèi)進(jìn)行血栓彈力圖功能性纖維蛋白原試驗(yàn)；④患者知情同意本研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在已知的先天性凝血功能紊亂；②存在重度肝??；③正在接受抗凝、抗血小板治療。 依據(jù)入科時(shí)纖維蛋白原水平是否小于2 g／L 將患者分為對(duì)照組（n＝25）和低纖維蛋白原組（n＝51）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者入院時(shí)的創(chuàng)傷嚴(yán)重程度（injury severity score， ISS） 評(píng)分，急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評(píng)分及傷后90 d 病死率。 收集入科2 h的血常規(guī)項(xiàng)目（包括血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)）、常規(guī)凝血項(xiàng)目［包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（plasma fibrin degradation products， FDP）及D-二聚體、抗凝血酶］、TEG 普通杯指標(biāo)［包括凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time， R）、血塊形成速率（kinetics of clot development， K）、血塊形成動(dòng)力學(xué)（Angle， α 角）、血塊最大強(qiáng)度（maximum amplitude， MA）和凝血綜合指數(shù)（coagulation index， CI）］及功能性纖維蛋白原試驗(yàn)指標(biāo)［包括凝血反應(yīng)時(shí)間（R）值、最大振幅（MA）值和纖維蛋白原活性功能（FLEV）值］。 其中MA 值直接反應(yīng)纖維蛋白網(wǎng)的交聯(lián)強(qiáng)度，代表纖維蛋白原在凝血過(guò)程中的貢獻(xiàn)，正常值為10.1 ～25.3 mm。 FLEV 值反應(yīng)血液中纖維蛋白原的含量，正常值為184.3～461.7 mg／dL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用單樣本S-W 法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25～P75）］表示，滿足正態(tài)分布且方差齊者組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足者組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)，并進(jìn)行受試者工作特征曲線分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料的比較

兩組患者的年齡、性別、入院時(shí)間、ISS 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、FDP、D-二聚體、90 d 病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 與對(duì)照組比較顯示低纖維蛋白原組患者的抗凝血酶水平顯著降低，PT、APTT、TT 值均顯著延長(zhǎng)（P＜0.05）（表1）。

表1 基礎(chǔ)資料

2.2 兩組患者TEG 參數(shù)的比較

針對(duì)TEG 普通杯參數(shù)顯示，兩組患者的R 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 與對(duì)照組比較，低纖維蛋白原組患者的α、MA 和CI 值顯著降低，K 顯著延長(zhǎng)（P＜0.05）。 針對(duì)TEG 功能性纖維蛋白原試驗(yàn)參數(shù)的比較顯示，兩組患者的R 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 與對(duì)照組MA 值和FLEV 值比較，低纖維蛋白原組患者的MA 值和FLEV 值水平均顯著降低（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者TEG 參數(shù)的比較

2.3 相關(guān)分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，纖維蛋白原與K、α、MA、FLEV 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.47、0.47、0.67、0.70（P＜0.001）。 血小板計(jì)數(shù)與K、α、MA、FLEV 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.42、0.49、0.33、0.34（P＜0.001）（表3）。

表3 創(chuàng)傷患者K、α、MA、FLEV 與纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)的相關(guān)性分析

2.4 ROC 曲線分析

將MA、FLEV 納入ROC 曲線分析，結(jié)果顯示MA、FLEV 診斷低纖維蛋白原血癥的曲線下面積依次為0.84、0.86（P＜0.05）；當(dāng)MA 界值為9.0 mm 時(shí)，其敏感度、特異度分別為0.88、0.69；當(dāng)FLEV 界值為163.4 mg／dL 時(shí)，其敏感度和特異度分別為0.88、0.71（圖1）。

圖1 MA 和FLEV 診斷低纖維蛋白原血癥的ROC 曲線

3 討論

低纖維蛋白原血癥是創(chuàng)傷患者可以預(yù)防的早期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，及時(shí)糾正可以顯著減低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［8］。 本研究針對(duì)我科2018 年4 月至2020 年7 月收治的76 例創(chuàng)傷患者進(jìn)行回顧性分析，其中51例ISS 評(píng)分平均為24 分的創(chuàng)傷患者發(fā)生了低纖維蛋白原血癥（67.1%），說(shuō)明低纖維蛋白原血癥在嚴(yán)重創(chuàng)傷中發(fā)生率高。 Baksaas-Aasen 等［9］一項(xiàng)前瞻性多中心觀察研究顯示低纖維蛋白原血癥發(fā)生率為21.3%［ISS 為13（5 ～25）分］，而Khunakanan 等［10］研究發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率為89%［ISS為22（14～33）分］。 不同研究中低纖維蛋白原血癥發(fā)生率差異性很大，這是因?yàn)檠芯考{入的創(chuàng)傷患者病情嚴(yán)重程度不同。 作為凝血瀑布共同途徑的凝血因子，纖維蛋白原既可單獨(dú)形成血塊，又可以與血小板相互作用共同形成血塊，在創(chuàng)傷大出血患者的止血過(guò)程中發(fā)揮重要作用［11］。 已有學(xué)者提出纖維蛋白原水平下降可以作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［12］。 本研究數(shù)據(jù)顯示，低纖維蛋白原組與對(duì)照組的90 d 病死率并無(wú)差異，是因?yàn)榧皶r(shí)進(jìn)行纖維蛋白原替代治療的結(jié)果，這與既往研究認(rèn)為增加纖維蛋白原水平可以降低病死率的結(jié)果一致［13］。

本研究結(jié)果顯示，低纖維蛋白原組較對(duì)照組患者的PT 和APTT 明顯延長(zhǎng)，但TEG 的R 時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這反映了常規(guī)凝血指標(biāo)中PT 和APTT會(huì)受到低纖維蛋白原血癥的干擾，出現(xiàn)假性延長(zhǎng)，導(dǎo)致臨床醫(yī)生誤判給病人過(guò)多輸注凝血因子。 這既貽誤低纖維蛋白原血癥的糾正，又增加了液體過(guò)負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。 TEG 常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌驕?zhǔn)確判斷凝血因子功能，科學(xué)指導(dǎo)臨床進(jìn)行凝血因子的替代治療，但對(duì)低纖維蛋白原血癥和血小板減少的辨別能力不足［14］。TEG 的纖維蛋白原功能試驗(yàn)可準(zhǔn)確判斷纖維蛋白原功能，排外了血小板的影響，彌補(bǔ)了TEG 常規(guī)檢測(cè)的弱點(diǎn)。 故創(chuàng)傷患者進(jìn)行凝血功能評(píng)價(jià)時(shí)，推薦聯(lián)合使用TEG 的常規(guī)檢測(cè)和功能性纖維蛋白原檢測(cè)［5-6］。

相關(guān)性分析顯示纖維蛋白原與K、α 之間呈中等程度相關(guān)。 與MA、FLEV 之間呈強(qiáng)相關(guān)，這與Ziegler、Meyer 等人研究結(jié)果一致，證明TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)試驗(yàn)的MA 值（反映纖維蛋白網(wǎng)交聯(lián)強(qiáng)度）與FLEV 值（反映纖維蛋白原活性）可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)纖維蛋白原功能［15-16］。 本研究根據(jù)ROC 曲線得出MA、FLEV 判斷低纖維蛋白原血癥的閾值分別為9 mm、163.4 mg／dL。 Baksaas-Aasen 等［9］的結(jié)果顯示MA＜20 mm 時(shí)開(kāi)始進(jìn)行纖維蛋白原替代治療，這與國(guó)外研究主要針對(duì)高加索人群有關(guān)。 本研究是國(guó)內(nèi)率先研究國(guó)人的TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)試驗(yàn)的MA、FLEV 和纖維蛋白原的相關(guān)關(guān)系，并得出國(guó)人應(yīng)用TEG 功能性纖維蛋白原檢測(cè)試驗(yàn)指導(dǎo)纖維蛋白原替代治療的具體指征。

綜上所述，TEG 功能性纖維蛋白原試驗(yàn)可指導(dǎo)創(chuàng)傷時(shí)纖維蛋白原替代治療，當(dāng)創(chuàng)傷患者的MA＜9 mm或FLEV 值＜163.4 mg／dL 時(shí)可以開(kāi)始補(bǔ)充纖維蛋白原。 本研究的不足之處在于病例數(shù)偏少，且為單中心回顧性研究，下一步研究擬行多中心隊(duì)列研究對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)聲明鐘林翠負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集、整理和分析，文章撰寫(xiě)；齊勇、吳駿、余甜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集和初步整理、分析；林青偉、何龍平負(fù)責(zé)研究對(duì)象的篩查、入組與隨訪；宋景春負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，項(xiàng)目統(tǒng)籌、統(tǒng)計(jì)分析及論文修改

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突