心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融后并發(fā)癥的性別差異研究進(jìn)展

呂華勝 湯寶鵬 蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科/新疆心電生理與心臟重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830054)

心房顫動(dòng)(房顫)是心房電活動(dòng)激活失調(diào)導(dǎo)致心房收縮無(wú)效和心室不規(guī)則激活為特征的心律失常。全球房顫患者>5 000萬(wàn)例，房顫的患病率和發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)而逐步增加，其致殘率、致死率以及醫(yī)療負(fù)擔(dān)亦隨之升高[1]，導(dǎo)管消融(catheter ablation，CA)作為房顫主要的治療方式，術(shù)后并發(fā)癥不可忽視，并發(fā)癥一旦發(fā)生，可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)保費(fèi)用增加，以及存在致命的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)房顫患者CA后并發(fā)癥存在性別差異，女性患者的并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于男性，若增加對(duì)并發(fā)癥性別差異的研究和重視預(yù)防，對(duì)患者進(jìn)行分層和個(gè)體化治療，優(yōu)化CA的有效性和安全性，有望打破以上困局?，F(xiàn)對(duì)此做一綜述。

1 CA的現(xiàn)狀

20世紀(jì)90年代，臨床首次引入CA治療房顫，在接下來(lái)的30年里，CA技術(shù)飛速發(fā)展，目前被推薦用于抗心律失常藥無(wú)法控制的癥狀性房顫或不能耐受藥物治療的患者(ⅠA類)[1-2]，尤其在癥狀性房顫患者中，CA比單純抗心律失常藥治療更有效，在維持竇性心律、改善生活質(zhì)量和減少房顫復(fù)發(fā)方面優(yōu)于抗心律失常藥[3-6]。接受CA治療的患者，其卒中和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未接受CA治療的患者[3，7]，部分房顫患者可達(dá)到永久治愈的效果[8]，CA現(xiàn)已作為房顫的一線治療方案。在房顫合并慢性心力衰竭(心衰)患者中，CA可改善左室射血分?jǐn)?shù)，并降低非計(jì)劃再入院率和全因死亡率[9]，為ⅠB類推薦級(jí)別[2]。

當(dāng)前CA的主要術(shù)式包括射頻導(dǎo)管消融、冷凍消融和脈沖電場(chǎng)消融，其本質(zhì)上都是實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離(ⅠA類)[2]。住院期間CA后總體并發(fā)癥發(fā)生率為2.80%～6.29%[3，10-12]，隨著CA技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，并發(fā)癥發(fā)生率呈下降趨勢(shì)。有研究[13]指出，房顫患者行CA后并發(fā)癥存在性別差異，女性是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管女性接受房顫消融術(shù)的人數(shù)比男性少，但女性發(fā)生至少一種或總體并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于男性[4，10，14-16]，并且住院率和復(fù)發(fā)率增加[4]。房顫消融術(shù)后女性和男性患者的生活質(zhì)量改善情況相當(dāng)，但在所有時(shí)間點(diǎn)，女性患者報(bào)告的總體癥狀發(fā)生率高于男性患者。美國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性研究[14]發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、合并癥和住院因素后，女性的任何并發(fā)癥發(fā)生率仍較男性更高(AOR=1.39，P<0.000 1)。另一項(xiàng)研究[15]得到相似結(jié)論，在多變量分析中，女性房顫患者在CA期間發(fā)生至少一種重大并發(fā)癥的概率約為男性的1.5倍。

2 CA后主要并發(fā)癥的性別差異

CA后并發(fā)癥有不同分類，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)病率為序，依次闡述心臟壓塞、心房食管瘺、卒中事件、血管并發(fā)癥、膈神經(jīng)麻痹、肺靜脈狹窄六種主要并發(fā)癥的性別差異。

2.1 心臟壓塞

心臟壓塞是CA后常見(jiàn)但可致命的并發(fā)癥，亦是圍手術(shù)期死亡的主要因素。據(jù)報(bào)道，心臟壓塞的發(fā)生率為1%～6%，額外的線性消融和較高的消融功率會(huì)增加填塞的風(fēng)險(xiǎn)[5，17]。Cheung等[14]對(duì)2010—2014年54 597例因房顫行射頻導(dǎo)管消融的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示心臟相關(guān)并發(fā)癥(包括心臟穿孔、心包積液或心臟壓塞)的發(fā)生率為1.8%，其中女性為2.2%，男性為1.6%，通過(guò)多變量邏輯回歸和逆概率加權(quán)分析得出有性別差異(AOR=1.39，P=0.006)。另一項(xiàng)全國(guó)性研究[15]評(píng)估2004—2013年因房顫行CA的85 977例患者，在該研究的男性和女性患者中，心臟壓塞的發(fā)生率分別為0.7%和1.3%(P<0.001)，心包積液發(fā)生率分別為3.5%和4.3%(P=0.004)，且需心包穿刺治療的患者中女性仍多于男性(2.5% vs 1.5%)，但在術(shù)后外科手術(shù)干預(yù)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kaiser等[18]和Roh等[19]的研究也提出女性CA后心臟壓塞的并發(fā)癥發(fā)生率高于男性，但亦有研究的結(jié)果展現(xiàn)出CA后心臟壓塞的性別差異結(jié)論并不一致，尤其是隨著三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)和接觸傳感導(dǎo)管等消融技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，心臟壓塞并發(fā)癥的發(fā)病率似乎正逐年下降。韓國(guó)一項(xiàng)選取2006—2015年接受房顫消融術(shù)的9 175例患者的研究[4]中，術(shù)后心臟壓塞并發(fā)癥發(fā)生率的性別差異并不明顯[3.9%(女性) vs 3.5%(男性)，P=0.365]。CABANA試驗(yàn)[5]和Hamaya等[20]的研究中，心臟壓塞并發(fā)癥的發(fā)生率在性別之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。中國(guó)房顫CA后并發(fā)癥研究的數(shù)據(jù)較少，南京[17]和廣州[21]兩項(xiàng)單中心研究中均未發(fā)現(xiàn)房顫CA后心臟壓塞發(fā)生率的性別差異。

究其原因，或許是某些研究數(shù)據(jù)由于納入了很久以前的患者，因此有可能顯示出與當(dāng)前概況的差異。在一些較大的醫(yī)學(xué)中心，心臟壓塞的發(fā)生率較低，經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)學(xué)中心女性患者的心臟穿孔發(fā)生率高于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心(3.8% vs 1.3%，P=0.011)[13]，手術(shù)前獲得患者知情同意時(shí)應(yīng)考慮性別差異和醫(yī)學(xué)中心經(jīng)驗(yàn)。另有研究指出，不同術(shù)式并發(fā)癥發(fā)生率不同，在使用冷凍消融行肺靜脈隔離術(shù)后女性心臟壓塞發(fā)生率顯著低于使用射頻導(dǎo)管消融[20，22]，而脈沖電場(chǎng)消融安全性較高[23]。綜上所述，無(wú)論各研究結(jié)果有何差異，都提示對(duì)于女性患者更要格外重視，由于研究中大多數(shù)心臟壓塞是術(shù)后在病房中被發(fā)現(xiàn)，所以術(shù)中和術(shù)后常規(guī)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查至關(guān)重要，有助于監(jiān)測(cè)和預(yù)防心臟壓塞的發(fā)生，因?yàn)樘钊舆t會(huì)引起生命危險(xiǎn)。

2.2 心房食管瘺

心房食管瘺是CA后罕見(jiàn)卻十分兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)告的心房食管瘺發(fā)生率為0.10%～0.25%，但死亡率可能達(dá)50%～80%[24-25]，因食管沿左心房后壁走行，與心房心內(nèi)膜的解剖位置接近，左心房后壁消融期間的直接熱損傷，可能隨后導(dǎo)致食管附近發(fā)炎和潛在瘺管形成或損傷食管前動(dòng)脈，從而導(dǎo)致食管壞死，形成心房食管瘺，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐、嘔血、黑便等表現(xiàn)，嚴(yán)重者引起卒中(空氣栓塞或菌栓)、膿毒性休克或猝死[25]。心房食管瘺因早期很容易漏診，大多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的性別差異[4，11-13，22，24，26]。但也有一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)在食管糜爛和損傷的發(fā)病率上，男性似乎多于女性。另外，在CABANA試驗(yàn)[5]中，隨機(jī)抽取413例女性和695例男性進(jìn)行CA治療，術(shù)后發(fā)現(xiàn)4例女性(1.1%)和1例男性(0.2%)出現(xiàn)了食管潰瘍并發(fā)癥。需注意的是，CA后如患者出現(xiàn)胸部不適需警惕食管損傷的可能，尤其出現(xiàn)和吞咽動(dòng)作相關(guān)的胸痛癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)行胃鏡檢查明確，并同時(shí)給予禁食、抑酸等治療。胸部CT或磁共振成像是鑒別瘺管的最佳診斷方法，如果存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，顱腦CT或磁共振成像通?？娠@示栓塞現(xiàn)象。盡管缺乏支持性證據(jù)，但許多醫(yī)生在CA后常規(guī)向患者開(kāi)具質(zhì)子泵抑制劑的處方，以減少這種可怕并發(fā)癥的發(fā)生。冷凍消融比射頻導(dǎo)管消融具有更低的食管損傷發(fā)生率，脈沖電場(chǎng)消融作為一種治療房顫的新消融方法，快速實(shí)現(xiàn)所有肺靜脈隔離后，未發(fā)現(xiàn)食管腔病變，但需更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證[24]。

2.3 卒中事件

女性被認(rèn)為是心源性卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，在CHA2DS2-VASc評(píng)分中被賦予了2分。CA后血栓栓塞事件的發(fā)生率在男性和女性中均較低[26]。一項(xiàng)大型薈萃分析[27]中發(fā)現(xiàn)，在208 965次消融中共發(fā)生了902起血栓栓塞事件(總發(fā)生率為0.43%)，女性術(shù)后卒中發(fā)生率高于男性，男女發(fā)病率之比為0.39%：0.51%，女性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加約1/3。左心耳流速也存在性別差異，與同一風(fēng)險(xiǎn)組的男性相比，大多數(shù)有卒中病史的女性患者，其左心耳流速較低(P<0.001)，而在男性中未觀察到這種分布(P=0.596)[28]。值得一提的是，雌激素水平差異可能影響卒中的發(fā)生，55～65歲的絕經(jīng)期女性中雌二醇水平下降約60%，導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[19]。在CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的患者中，服用口服抗凝藥物的女性患者比例高于男性，但新型口服抗凝藥物劑量不足在女性患者中更為常見(jiàn)[29]。男女患者之間抗凝藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異可能也在女性較高卒中發(fā)生率中起作用[27]，需確定女性患者圍手術(shù)期和術(shù)后抗凝治療的最佳策略，以平衡血栓形成和出血增加的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 血管并發(fā)癥

血管并發(fā)癥包括出血、血腫、夾層、假性動(dòng)脈瘤和動(dòng)靜脈瘺，總體來(lái)說(shuō)，出血并發(fā)癥最常見(jiàn)[12]，血管并發(fā)癥總體發(fā)病率為4.2%[14]，多項(xiàng)研究指出女性血管并發(fā)癥高于男性。一項(xiàng)納入人數(shù)最多的薈萃分析[27]選取2010—2020年的19項(xiàng)研究，包括244 353例接受CA的患者，得出射頻導(dǎo)管消融后血管并發(fā)癥的發(fā)生率在女性中顯著較高(2.7%:1.5%)，大出血發(fā)生率女性為1.8%，男性為0.8%(OR=2.05，95%CI1.45～2.90)。同樣，韓國(guó)的一項(xiàng)研究[12]在2007—2017年分三個(gè)時(shí)間段分別分析，納入的14 425例病例中，術(shù)后出血并發(fā)癥女性高于男性，但發(fā)生率在研究期間逐年減少。另外，在兩項(xiàng)前瞻性研究[6，26]中，女性發(fā)生了更多的出血事件，提示對(duì)女性患者的血管操作要更為謹(jǐn)慎。

2.5 膈神經(jīng)麻痹

膈神經(jīng)麻痹是CA后特異性并發(fā)癥，多為一過(guò)性，但仍有部分患者出現(xiàn)持續(xù)性狀態(tài)，主要發(fā)生在右肺靜脈消融期間，此時(shí)肺靜脈與膈神經(jīng)之間的距離最小，主要可能引起呼吸短促和運(yùn)動(dòng)耐力下降[14]。膈神經(jīng)麻痹總體發(fā)生率很低，但女性的膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率估計(jì)是男性的兩倍(0.57% vs 0.25%)[27]。一項(xiàng)冷凍消融與射頻導(dǎo)管消融安全性對(duì)比的薈萃分析[22]得出同樣的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)無(wú)論男女，行射頻導(dǎo)管消融與心包積液并發(fā)癥相關(guān)，而冷凍消融與膈神經(jīng)麻痹相關(guān)。雖然膈神經(jīng)麻痹總體發(fā)病率較低，建議在CA期間連續(xù)監(jiān)測(cè)膈神經(jīng)，尤其是女性患者。

2.6 肺靜脈狹窄

肺靜脈狹窄定義為消融后肺靜脈直徑或橫截面積減小，2017版HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房顫導(dǎo)管消融專家共識(shí)[30]根據(jù)管腔直徑減少的百分比，將肺靜脈狹窄的嚴(yán)重程度分為輕度(<50%)、中度(50%～70%)和重度(>70%)。一項(xiàng)前瞻性、多中心研究[31]在消融前和消融后90 d進(jìn)行肺靜脈CT或磁共振成像血管造影，發(fā)現(xiàn)在573例消融的肺靜脈中，20.8%的患者有輕度或中度肺靜脈狹窄，但無(wú)重度肺靜脈狹窄，最常見(jiàn)的狹窄部位是竇口和左側(cè)肺靜脈，但尚未發(fā)現(xiàn)存在性別差異。目前關(guān)于肺靜脈狹窄的報(bào)道較少，大多數(shù)肺靜脈狹窄患者無(wú)癥狀，它很可能是一種診斷不足的并發(fā)癥，臨床上易忽略且誤診為其他疾病引起。

3 術(shù)后并發(fā)癥性別差異的機(jī)制分析

引起女性CA后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為可能與解剖結(jié)構(gòu)、發(fā)病年齡、消融時(shí)共病、非肺靜脈觸發(fā)灶以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素差異密切相關(guān)。

3.1 解剖結(jié)構(gòu)的差異

血管并發(fā)癥和心臟壓塞是女性術(shù)后出現(xiàn)最多的并發(fā)癥，解剖差異可能是這些性別差異的基礎(chǔ)。女性血管并發(fā)癥發(fā)生率較高可能是多因素的，女性血管直徑小于男性，股動(dòng)脈與其分支解剖關(guān)系密切，使女性靜脈更難穿刺，并增加意外動(dòng)脈穿刺的風(fēng)險(xiǎn)。女性中肥胖的比例較高，這是血管穿刺更困難的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。多項(xiàng)研究[5，27，32-33]表明，女性的心臟尺寸較小可能影響心腔內(nèi)導(dǎo)管操作，在男性和女性中使用相同的導(dǎo)管，不僅增加了穿刺部位的血管并發(fā)癥，還導(dǎo)致更高的心臟穿孔和房間隔穿刺錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)[5，31]。女性左心房小已被引證為與經(jīng)房間隔穿刺相關(guān)的心包積液或心臟壓塞發(fā)生率增加的潛在原因，隨著心腔內(nèi)超聲使用的增加，穿孔的總體風(fēng)險(xiǎn)已降低，超聲引導(dǎo)下血管穿刺的使用已被證明可減少CA后的血管并發(fā)癥[34]。

3.2 發(fā)病年齡和共病差異

女性較高的并發(fā)癥發(fā)生率可能部分歸因于消融年齡較大和消融時(shí)共病[3，5，12，27，32-33，35]。在多變量分析中，高齡和女性與房顫患者較高的心房纖維化負(fù)荷相關(guān)[5]，心房?jī)?nèi)局部纖維化形成低電壓區(qū)，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)中斷，并促進(jìn)折返發(fā)生而使房顫持續(xù)存在，纖維化程度較大的患者消融效果較差，這似乎是女性消融后復(fù)發(fā)率高的機(jī)制[36]。高齡是女性患者消融后并發(fā)癥發(fā)生的一個(gè)特別強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。那么女性早期接受消融治療可能有助于縮小兩性之間在療效和安全性方面的差距。房顫和心衰是常見(jiàn)的共存疾病，導(dǎo)致卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。與男性相比，女性房顫患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]，女性的N末端腦鈉肽前體水平高于男性[37]，射血分?jǐn)?shù)下降是女性卒中的重要預(yù)測(cè)因素[38]，房顫合并心衰患者行射頻導(dǎo)管消融后，血管和心臟壓塞并發(fā)癥發(fā)生率在女性均高于男性[35]。在臨床實(shí)踐中治療房顫合并心衰患者時(shí)，需考慮性別差異帶來(lái)的影響。

3.3 非肺靜脈觸發(fā)因素差異

非肺靜脈觸發(fā)在性別差異中起重要作用，雖然女性患者更常發(fā)生陣發(fā)性房顫，男性患者更常發(fā)生持續(xù)性房顫和長(zhǎng)程持續(xù)性房顫[13，22，26，29，36-37]，但女性具有更多的非肺靜脈觸發(fā)灶[5，14，27，33，37]，增加非肺靜脈部位的消融可能增加心臟穿孔和心臟壓塞的風(fēng)險(xiǎn)。然而大多數(shù)研究未提供關(guān)于消融損傷的細(xì)節(jié)，因此很難評(píng)估在多大程度上可能導(dǎo)致女性并發(fā)癥發(fā)生率的增加，與女性其他并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)增加可能更難解釋，總體上廣泛消融策略對(duì)男性和女性都安全。

3.4 社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素的差異

女性房顫患者癥狀更嚴(yán)重，生活質(zhì)量評(píng)分更低，抗心律失常藥治療無(wú)效率更高[6]。盡管如此，女性患者接受節(jié)律控制和消融治療率較低，消融比例低于男性[3，4，6，13]，可能的原因是女性自己或醫(yī)師治療女性時(shí)往往不會(huì)將CA等侵入性手術(shù)作為早期治療方案。此外，女性可能選擇在房顫消融數(shù)量較少的醫(yī)院和非教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)，費(fèi)用可能是重要因素。經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)學(xué)中心的女性患者中并發(fā)癥發(fā)生率增加，男性患者、有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者和消融數(shù)量較多的醫(yī)院與較低的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12-13，34]。與男性相比，女性患者在接受消融治療時(shí)病程較長(zhǎng)，女性消融時(shí)機(jī)滯后會(huì)削弱手術(shù)的有效性[19]，可能是女性消融后復(fù)發(fā)率較高的原因之一[14]。

4 展望

房顫是一種動(dòng)態(tài)進(jìn)展的疾病，在人口老齡化的背景下，房顫的風(fēng)險(xiǎn)將不斷放大，對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)造成潛在的高負(fù)擔(dān)。CA治療可極大地改善房顫患者的預(yù)后，盡管考慮到女性患者心臟壓塞、卒中和血管通路等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，但圍手術(shù)期總體安全性尚可， CA仍可在女性患者中開(kāi)展，不應(yīng)將性別作為選擇房顫治療策略的依據(jù)。相信在積極監(jiān)測(cè)、未雨綢繆的規(guī)劃下，隨著消融和三維標(biāo)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，輔以超聲引導(dǎo)，對(duì)女性患者進(jìn)行早期消融、持續(xù)抗凝治療、房顫知識(shí)宣教，以及選擇有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院可能有助于縮小性別間療效和安全性的差距，需進(jìn)一步的研究探討性別差異的機(jī)制。通過(guò)對(duì)性別差異的全面了解，可優(yōu)化CA的有效性和安全性，房顫患者將受益于個(gè)性化的預(yù)防和治療，這在極大程度上減輕了房顫的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。