經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)的臨床應(yīng)用及其瓣膜選擇、瓣膜耐用性問題的研究進展

朱鋒，郭文秀，王海龍，牟洋筠

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）與外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）是治療重度主動脈瓣狹窄的重要手段，其中TAVR治療重度主動脈瓣狹窄患者的適應(yīng)證經(jīng)歷了SAVR禁忌、高危、中危到低危的發(fā)展歷程?！?017 AHA/ACC指南：心臟瓣膜病患者的管理（更新版）》［1］將SAVR禁忌/高危及中危患者采用TAVR治療分別作為Ⅰ類和Ⅱa類推薦。近年來隨著瓣膜研究增多，不同瓣膜的優(yōu)勢和劣勢得到了廣泛關(guān)注；隨著TAVR適應(yīng)證的擴大（包括低齡和SAVR低?；颊撸┘靶蠺AVR患者預(yù)期壽命延長，其瓣膜耐用性問題逐漸凸顯。本文主要綜述了TAVR的臨床應(yīng)用及其瓣膜選擇、瓣膜耐用性問題的研究進展，旨在為TAVR的臨床應(yīng)用提供參考。

1 TAVR的臨床應(yīng)用

1.1 TAVR在SAVR禁忌患者中的應(yīng)用 PARTNER ⅠB試驗納入了358例SAVR禁忌患者，治療1年后結(jié)果顯示，TAVR組患者全因死亡率（30.7%比50.7%）、NYHA分級為Ⅲ級或Ⅳ級者占比（25.2%比58.0%）均低于標準藥物治療組（P＜0.001）［2］；治療5年后結(jié)果顯示，TAVR組全因死亡率低于標準藥物治療組（71.8%比93.6%，P＜0.001），幸存者NYHA分級為Ⅰ級或Ⅱ級者占比高于標準藥物治療組（86%比60%，P＜0.05）［3］。上述研究表明，TAVR能降低SAVR禁忌患者死亡率，改善患者心功能。

1.2 TAVR在SAVR高危患者中的應(yīng)用 PARTNER ⅠA試驗納入了699例SAVR高?；颊?，結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者30 d全因死亡率（3.4%比6.5%，P=0.07）、1年全因死亡率（24.2%比26.8%，P=0.44）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［4］；治療5年后結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（67.8%比62.4%，P=0.76）［5］。

1.3 TAVR在SAVR中危患者中的應(yīng)用 PARTNER Ⅱ試驗納入了2 032例SAVR中危患者，結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者30 d全因死亡率（6.1%比8.0%，P=0.11）、2年全因死亡率（19.3%比21.1%，P=0.25）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［6］；TAVR組與SAVR組患者5年全因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（47.9%比43.4%，P=0.21）［7］。SURTAVI試驗結(jié)果顯示，TAVR組與SAVR組患者因任何原因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（12.6%比14.0%，P＞0.05）；TAVR組主動脈瓣反流與起搏器植入者更多，急性腎衰竭、心房顫動發(fā)生率及輸血需求更少，提示對于SAVR中?；颊?，TAVR是一種不劣于SAVR的選擇［8］。

1.4 TAVR在SAVR低?；颊咧械膽?yīng)用 PARTNER 3試驗納入了1 000例SAVR低?；颊?，結(jié)果顯示，隨訪1年TAVR組患者死亡、卒中、再入院復(fù)合終點發(fā)生率低于SAVR組（8.5%比15.1%）［9］。NOTION研究納入的是SAVR低?；颊撸Y(jié)果顯示，隨訪1年TAVR組與SAVR組患者全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［10-11］；隨訪5年，TAVR組與SAVR組患者全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［12］。POPMA等［13］研究納入的是SAVR低危患者，結(jié)果顯示，24個月時，TAVR組與SAVR組患者全因死亡或致殘性卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（5.3%比6.7%，P＞0.05）。

研究表明，2年是一個重要的時間節(jié)點，2年內(nèi)TAVR顯示出優(yōu)勢，2～5年期間SAVR逐漸顯示出優(yōu)勢，分析其原因可能為TAVR后會遺留瓣膜旁反流［14］，但5年后TAVR與SAVR哪個更優(yōu)還需要更多長期隨訪研究證實。PARTNER 3試驗中使用的是換代后的瓣膜系統(tǒng)，該系統(tǒng)在防止瓣膜反流方面進行了優(yōu)化［9］，故隨著瓣膜技術(shù)的發(fā)展，TAVR的長期效果可能不再劣于甚至優(yōu)于SAVR。

2 TAVR的瓣膜選擇

國外TAVR瓣膜主要有愛德華公司Sapien系列球囊擴張式瓣膜、美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜和波士頓公司lotus系列機械擴張式瓣膜，國內(nèi)TAVR瓣膜主要有Venus-A自膨脹瓣膜、微創(chuàng)醫(yī)療VitaFlow 瓣膜系統(tǒng)和J-Valve心臟瓣膜。郭帥等［15］、潘文志等［16］分析過不同系列瓣膜的優(yōu)勢和劣勢。近年來，多個研究對不同系列瓣膜進行頭對頭的對比研究，以期能展示其優(yōu)勢和劣勢。

2.1 球囊擴張式瓣膜與自膨脹式瓣膜的對比研究 VAN BELLE等［17］的研究數(shù)據(jù)來自FRANCE-TAVI注冊研究，2013—2015年該注冊研究共錄入12 141例原發(fā)性主動脈狹窄患者，其中使用愛德華公司Sapien系列球囊擴張式瓣膜的患者8 038例、美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜的患者4 103例，采用傾向性評分匹配法將不同瓣膜治療的患者進行配對，共匹配到3 910個對子，結(jié)果顯示，與使用球囊擴張式瓣膜的患者相比，使用自膨脹式瓣膜的患者瓣膜旁反流發(fā)生率（15.5%比8.3%，P＜0.001）、住院死亡率（5.6%比4.2%，P=0.01）及2年死亡率（29.8%比26.6%，P=0.003）均更高。

DEHARO等［18］進行的是新一代球囊擴張式瓣膜與自膨脹式瓣膜頭對頭的對比研究，2014—2018年共選取接受了SAPIEN 3球囊擴張式瓣膜或Evolut R自膨脹式瓣膜的31 113例患者，對基線資料進行匹配后，球囊擴張式瓣膜組與自膨脹式瓣膜組各10 459例，平均隨訪358 d，中位隨訪時間為232 d，結(jié)果顯示，球囊擴張式瓣膜組全因死亡率（RR=0.88，P=0.005）、心血管死亡率（RR=0.82，P=0.002）、心力衰竭再入院率（RR=0.84，P＜0.001）和起搏器置入發(fā)生率（RR=0.72，P＜0.001）均低于自膨脹式瓣膜組。

LANZ等［19］對ACURATE neo自膨脹式瓣膜與SAPIEN 3球囊擴張式瓣膜的安全性和有效性進行分析，主要終點事件是術(shù)后30 d全因死亡、任何原因的卒中、威脅生命或致殘性出血、大血管并發(fā)癥、冠狀動脈堵塞需要血運重建、急性腎損傷、瓣膜相關(guān)癥狀或因心力衰竭再入院、瓣膜功能不全需再次手術(shù)、中重度瓣膜反流或瓣膜狹窄等，該研究是一項隨機非劣效性對比研究，共選取了739例患者，其中ACURATE neo瓣膜組372例、SAPIEN 3瓣膜組367例，結(jié)果顯示，ACURATE neo瓣膜組與SAPIEN 3瓣膜組30 d終點事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（24%比16%，P=0.42） 。

ABDELGHANI等［20］的研究數(shù)據(jù)來自CHOICE研究和CHOICE-Extend Registry，其中CHOICE研究中使用的是美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜和愛德華公司SAPIEN XT球囊擴張式瓣膜，CHOICE-Extend Registry中使用的是美敦力公司Evolut R自膨脹式瓣膜和愛德華公司SAPIEN 3瓣膜，根據(jù)主動脈瓣環(huán)直徑將主動脈瓣環(huán)分為大瓣環(huán)（＞23 mm）和小瓣環(huán)（≤23 mm）；結(jié)果顯示，針對大瓣環(huán)患者，愛德華公司SAPIEN XT球囊擴張式瓣膜較美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜有更低的瓣膜旁反流發(fā)生率，而新一代美敦力公司Evolut R自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢。

2.2 機械擴張式瓣膜與自膨脹式瓣膜的對比研究 FELDMAN等［21］比較了機械擴張式瓣膜與自膨脹式瓣膜，該研究共納入了912例SAVR高危患者，按照2∶1比例隨機分配到機械擴張式瓣膜組（607例）和自膨脹式瓣膜組（305例），主要安全終點事件是30 d全因死亡、卒中、威脅生命的出血或大出血、急性腎損傷、大血管并發(fā)癥，主要有效終點事件是1年全因死亡、致殘性卒中和中重度瓣膜旁反流，結(jié)果顯示，機械擴張式瓣膜組并不劣于自膨脹式瓣膜組，建議SAVR高危患者可選擇機械擴張式瓣膜。

綜上，球囊擴張式瓣膜較自膨脹式瓣膜在降低患者死亡風(fēng)險與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險方面似乎更有優(yōu)勢，機械擴張式瓣膜不劣于自膨脹式瓣膜；新一代自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢。但需要注意的是，上述研究的隨訪時間較短，最長為2年，故不同類型瓣膜的長期使用效果還有待進一步研究證實。

3 瓣膜耐用性問題

隨著時間推移生物瓣膜可發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變（包括狹窄、關(guān)閉不全或狹窄合并關(guān)閉不全），繼而發(fā)生血流動力學(xué)改變，最終形成結(jié)構(gòu)性瓣膜退化（structural valve degeneration，SVD），而機械張力或血流應(yīng)力在瓣葉退化并形成SVD的過程中起重要作用，如在血流應(yīng)力作用下瓣膜會發(fā)生增厚、鈣化、撕裂、破壞等改變［22］。

生物瓣膜衰竭（bioprosthetic valve failure，BVF）指存在嚴重血流動力學(xué)障礙的SVD，也指SVD之外的一些病理生理學(xué)改變，如血栓、感染性心內(nèi)膜炎、不可逆的非結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙等［22］。2017年，歐洲心胸外科學(xué)會/歐洲經(jīng)皮心血管介入治療學(xué)會對SVD和BVF進行了定義［23］，之后多個臨床試驗對瓣膜耐用性進行了研究，且重點關(guān)注5年以上瓣膜的耐用性問題。

3.1 TAVR與SAVR對比研究 PARTNER ⅠB試驗的5年結(jié)果顯示，TAVR患者主動脈瓣面積和跨瓣壓力階差穩(wěn)定，其主動脈瓣面積為1.52 cm2，跨瓣壓力階差為10.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［3］。PARTNER ⅠA試驗［5］結(jié)果顯示，5年后TAVR組與SAVR組瓣膜血流動力學(xué)結(jié)果相似，平均主動脈瓣面積分別為1.6 cm2和1.5 cm2（P=0.29），平均主動脈瓣跨瓣壓力階差分別為10.7 mm Hg和10.6 mm Hg（P=0.92），兩組均未發(fā)現(xiàn)需要手術(shù)換瓣的SVD。PARTNER Ⅱ試驗結(jié)果顯示，5年后TAVR組與SAVR組最初的主動脈瓣面積改善效果和跨瓣壓力階差減少均得到了較好的維持［7］。

NOTION研究5年結(jié)果顯示，TAVR組患者瓣膜面積大于SAVR組（1.7 cm2比1.2 cm2，P＜0.001），跨瓣壓力階差低于SAVR組（8.2 mm Hg比13.7 mm Hg，P＜0.05），重度瓣膜反流發(fā)生率高于SAVR組（8.2%比0，P＜0.001）［13］。S?NDERGAARD等［24］研究結(jié)果顯示，隨訪6年，TAVR組SVD發(fā)生率為4.8%，低于SAVR組的24.0%（P＜0.05）；TAVR組與SAVR組BVF發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（7.5%比6.7%，P＞0.05）。

3.2 TAVR瓣膜選擇對比研究 BLACKMAN等［25］研究納入了241例患者，其中64%的患者使用自膨脹式瓣膜，34.7%的患者使用球囊擴張式瓣膜，術(shù)后隨訪5～10年，5.3年時1例患者（0.4%）發(fā)生了嚴重的SVD，6.1年時21例患者（8.7%）發(fā)生了中度SVD。DEUTSCH等［26］研究納入了300例患者，分別使用第1代美敦力公司CoreValve自膨脹式瓣膜（214例）和SAPIEN瓣膜（86例），結(jié)果顯示，隨訪7年患者的BVF、SVD發(fā)生率分別為3.6%、14.9%。

3.3 TAVR瓣膜選擇獨立研究 ELTCHANINOFF等［27］研究納入了378例接受球囊擴張式瓣膜治療的患者，至少隨訪5年，結(jié)果顯示，隨訪8年SVD發(fā)生率為3.2%，BVF發(fā)生率為0.58%。PANICO等［28］研究納入了278例TAVR高?；颊?，均使用第3代CoreValve瓣膜系統(tǒng)，生存患者中位隨訪時間為6.8年，SVD、BVF累積發(fā)生率分別為3.6%、2.5%［28］。BARBANTI等［29］報道了288例患者，均使用第1代生物瓣膜，隨訪8年結(jié)果顯示，發(fā)生BVF 11例，中度SVD 7例，重度SVD 13例。DURAND等［30］報道了1 403例患者的結(jié)果，其中83.7%的患者使用球囊擴張式瓣膜，隨訪7年發(fā)生BVF 19例、中度SVD 32例、重度SVD 17例，但隨訪5年后患者生存人數(shù)明顯減少，故TAVR瓣膜的長期耐用性仍需要進一步研究。HOLY等［31］報道了152例使用自膨脹式瓣膜的患者，隨訪5.0～8.9年，結(jié)果顯示，存活超過5年的患者有效瓣口面積為（1.60±0.46）cm2，跨瓣壓力階差為（6.7±3.1）mm Hg，無一例患者發(fā)生SVD；隨訪0.6～5.2年期間5例患者（3.3%）需再行TAVR，1例患者需行SAVR，均歸因于瓣膜旁漏；隨訪8年BVF實際發(fā)生率為4.5%，提示自膨脹式瓣膜的BVF發(fā)生率較低。

綜上，根據(jù)2017年歐洲心胸外科學(xué)會/歐洲經(jīng)皮心血管介入治療學(xué)會對SVD和BVF的定義，行TAVR的患者隨訪5～10年（多數(shù)為7～8年），其SVD發(fā)生率為3.2%～14.9%，BVF發(fā)生率為0.6%～7.5%［23］。盡管上述研究表明，TAVR瓣膜的SVD和BVF發(fā)生率較低，但該研究尚存在一定局限：樣本量小，TAVR初期主要納入SAVR禁忌或高?；颊撸摬糠只颊吣挲g大、合并癥多、預(yù)期壽命短，進而可能導(dǎo)致瓣膜耐用性問題出現(xiàn)的概率偏高；部分臨床試驗的彩超數(shù)據(jù)主要基于臨床工作需要，而不是按照臨床試驗進行；再者，瓣膜的更新?lián)Q代、瓣膜投放系統(tǒng)的更新及醫(yī)生臨床經(jīng)驗的積累，均會影響瓣膜耐用性；此外，實際工作中鑒別SVD與其他原因所致生物瓣膜功能異常存在困難，尤其是瓣膜血栓，進而可能高估SVD的發(fā)生率。

4 小結(jié)

綜上所述，TAVR在SAVR禁忌、高危、中危、低?；颊咧芯哂辛己玫膽?yīng)用前景。不同類型瓣膜的頭對頭對比研究提示，球囊擴張式瓣膜較自膨脹式瓣膜在降低患者死亡風(fēng)險與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險方面似乎更有優(yōu)勢，機械擴張式瓣膜不劣于自膨脹式瓣膜；新一代自膨脹式瓣膜改善了大瓣環(huán)的密封性，對小瓣環(huán)具有潛在優(yōu)勢；行TAVR的患者隨訪5～10年（多數(shù)為7～8年），其SVD發(fā)生率為3.2%～14.9%，BVF發(fā)生率為0.6%～7.5%，TAVR瓣膜具有良好的耐用性，但限于臨床試驗存在的不足，瓣膜的耐用性問題仍需要更多的臨床試驗證實。

作者貢獻：朱鋒、牟洋筠進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、可行性分析，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理；郭文秀、王海龍進行文獻/資料收集、整理；朱鋒撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。