肝硬化腹水患者合并低鈉血癥的治療

劉冠帥，劉 珊，吳雄健

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

低鈉血癥常見于肝硬化腹水治療后，如利尿劑的使用，常見的利尿劑有呋塞米，作用于髓袢上的Na-K-2Cl 共同轉(zhuǎn)運體，排鈉排水，使用后易導(dǎo)致低鈉血癥。當利尿劑效果不佳時，可選擇腹腔穿刺引流減輕腹水，但腹水中有大量的電解質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)，故排放腹腔積液會導(dǎo)致體液中電解質(zhì)紊亂，更促使了低鈉血癥的發(fā)生。當患者出現(xiàn)低鈉血癥時，我們?nèi)绾慰焖僮R別？首先從血清鈉的濃度判斷，其次從低鈉血癥的臨床表現(xiàn)（主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀如頭暈、惡心嘔吐、記憶力下降甚至昏迷、抽搐等）判斷，但我們應(yīng)注意不可迅速糾正低鈉血癥，否則有可能發(fā)生中心性腦橋髓鞘溶解（Central pontine myelinplysis，CPM）；最后全面掌握低鈉血癥的治療，包括白蛋白的輸注、適當?shù)南拗柒c鹽飲食及使用利尿劑如抗利尿激素（ADH）受體拮抗劑。

1 診 斷

1.1 低鈉血癥分類當血清鈉＜135 mmol·L-1時，即可確診為低鈉血癥，住院患者中有2.5%發(fā)生低鈉血癥，并且2/3是在醫(yī)院發(fā)生的［1］。低鈉血癥常見的分類有：低容量性低鈉血癥、等容量性低鈉血癥和高容量性低鈉血癥。BERNARDI M 等［2］認為，由于肝硬化門靜脈高壓引起體循環(huán)血流量明顯減少及其大量腹腔積液造成腹腔內(nèi)壓明顯升高，均可減少腎臟血流，降低腎小球濾過率，導(dǎo)致水鈉潴留，故高容量性（稀釋性）低鈉血癥是肝硬化中最常見的低鈉血癥類型。盡管有效血容量降低，但體內(nèi)的總血容量是增加的，高容量性低鈉血癥在腹水患者中患病率接近50%，而低容量性低鈉血癥在少數(shù)病例中也有發(fā)生。

1.2 低鈉血癥的臨床表現(xiàn)及其適應(yīng)性變化根據(jù)造成低鈉的原因、下降幅度及發(fā)生急緩，低鈉血癥的臨床表現(xiàn)不同，但主要是產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其又可稱為低鈉血癥性腦病。

1.2.1 低鈉血癥的臨床表現(xiàn)急性低鈉血癥的臨床表現(xiàn)有頭暈、頭痛、惡心嘔吐、反射活動減弱、記憶力減退，嚴重者甚至發(fā)生腦疝，表現(xiàn)為抽搐、昏迷、永久性腦損傷、呼吸暫停甚至死亡。而慢性低鈉血癥可有疲勞、呃逆、肌肉痛性痙攣、神志錯亂、步履蹣跚等非特異性癥狀，且與低鈉血癥的嚴重程度無關(guān)。

1.2.2 低鈉血癥的適應(yīng)性變化在大多數(shù)肝硬化患者中，低鈉血癥都是緩慢發(fā)展而來的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對低鈉血癥有一個適應(yīng)性變化過程，當細胞外液處于低張狀態(tài)時，細胞內(nèi)適應(yīng)性滲透壓降低［3］。具體機制如下：當細胞外液的滲透壓下降時，細胞外的水分通過水通道蛋白-4 轉(zhuǎn)運進入到細胞內(nèi)，細胞水腫，包膜受牽拉后便能活化相關(guān)的離子通道，使調(diào)節(jié)細胞容量的離子（K+、Na+、Cl-）從胞內(nèi)釋放出來，之后是其他溶質(zhì)的丟失，如氨基酸等。這一代償性變化在慢性低鈉血癥患者中易導(dǎo)致大腦功能持續(xù)的彌漫性損害，這是因為腦細胞內(nèi)鉀和氨基酸等溶質(zhì)代償性丟失，抑制了腦細胞的能量代謝，阻礙了突觸水平上神經(jīng)傳遞時氨基酸的釋放，從而造成大腦功能損傷。有研究認為，高氨血癥和低鈉血癥之間存在一種不良的協(xié)同作用，因此通常很難確定腦功能障礙的臨床表現(xiàn)在多大程度上是由于血清鈉濃度降低還是肝性腦病所致［4］。有研究表明，當血清鈉在24 h 內(nèi)增加＞12 mEq·L-1時也相當于12 mmol·L-1，將會有發(fā)生CPM 的風險，也有學(xué)者稱之為滲透性脫髓鞘綜合征（ODS）［5］，可表現(xiàn)為四肢麻痹、假性延髓性麻痹、精神異常（如抑郁、癲癇、昏迷），嚴重者甚至死亡。歐洲腎臟最佳臨床實踐指南［6］推薦糾正低鈉血癥時掌握如下原則：24 h內(nèi)血清鈉≤8～10 mEq·L-1（mmol·L-1），前48 h 血清鈉≤18 mEq·L-1（mmol·L-1）。CPM 的危險因素包括營養(yǎng)不良、缺鉀、酗酒和體溫過低，而這些危險因素易發(fā)生在肝硬化失代償期患者中。CRISMALE J F 等［7］就預(yù)防肝移植術(shù)后滲透性脫髓鞘綜合征的發(fā)生展開了多學(xué)科研究角度分析，認為ODS 是一種發(fā)生在肝移植后罕見但嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是出現(xiàn)在移植前存在中度至重度低鈉血癥（血清鈉＜125 mmol·L-1）的患者中，這種患者移植后死亡率明顯增高。

2 治 療

研究表明，低鈉血癥是肝腎綜合征、肝性腦病與死亡率的獨立預(yù)測因素［8］，也是難治性腹水經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)后死亡的主要因素之一。而BERNARDI M 等［2］研究表明，嚴重危及生命的鈉鹽異常在肝硬化患者中并不常見。目前糾正低鈉血癥有3種治療措施：⑴輸注白蛋白；⑵“適度”限鹽飲食；⑶使用利尿劑。

2.1 輸注白蛋白最近發(fā)表的一項評估長期白蛋白給藥對肝硬化和腹水患者療效的非盲隨機臨床試驗表明：若按每星期輸注40 g的白蛋白，堅持治療18 個月后能提高生存率和減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生如低鈉血癥。因此，長期輸注白蛋白可視為失代償期肝硬化的基礎(chǔ)治療手段［9］。有研究表明，大容量腹腔穿刺術(shù)結(jié)束后，輸注8 g·L-1人白蛋白，可預(yù)防腹腔穿刺術(shù)引起的循環(huán)功能障礙［10］，減少循環(huán)障礙所致的低鈉血癥、腎功能不全甚至死亡的發(fā)生。BAJAJ J S 等［10］研究靜脈注射白蛋白對肝硬化患者低鈉血癥消退的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈注射白蛋白具有較高的低鈉血癥緩解率和較好的30 天生存率［10］。有學(xué)者認為［11］，由于門脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟動脈血管舒張和釋放強效內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)，使有效動脈血容量（EABV）下降，對頸動脈受體產(chǎn)生刺激和導(dǎo)致腎臟低灌注，從而觸發(fā)各種代償機制激活，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)、抗利尿激素（與低鈉血癥關(guān)系密切），增加鈉和水的潴留幫助維持有效循環(huán)血容量。靜脈注射白蛋白的治療機理是增加EABV 和改善腎灌注從而減少RAAS 的激活、ADH 的非滲透分泌以及降低對鈉和水的潴留［11］。此外，值得注意的是，米多君（選擇性α1 腎上腺素激動劑）和奧曲肽的聯(lián)合治療，雖然主要用于肝腎綜合征的治療，但也可改善EABV，且對肝硬化低鈉血癥的治療有效［12］。還有其他學(xué)者對米多君展開分析，發(fā)現(xiàn)米多君聯(lián)合白蛋白治療，在等待肝移植的肝硬化患者中，只是輕微地抑制了血管收縮系統(tǒng)的活性，并未預(yù)防肝硬化并發(fā)癥或提高生存率［13］。各種方法的探索只為更好地治療復(fù)雜的低鈉血癥，改善對失代償期肝硬化患者的不良影響。

2.2 “適度”限鹽飲食從病理生理學(xué)的角度分析，肝臟損傷及門脈高壓可引起內(nèi)臟動脈血管擴張、體內(nèi)有效循環(huán)血量減少。除了導(dǎo)致腎血流量減少所致腎小球濾過率減少，還激活了神經(jīng)體液反應(yīng)如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），從而使腎鈉排泄受損，正鈉平衡和水潴留，導(dǎo)致高血容量性低鈉血癥。由于腎臟排泄鈉離子的功能受損，導(dǎo)致本該通過腎臟排泄出體外的鈉離子仍留在體內(nèi)，從而增加了體內(nèi)的鈉離子總數(shù)，因此，限制鹽的攝入是治療腹水的基礎(chǔ)，貫穿于始終［14］。雖然限鹽飲食益處良多，但關(guān)于嚴格限制食鹽攝取量的爭論仍在繼續(xù)［15］。限鹽受到質(zhì)疑的主要原因是限鹽飲食后食物味道的缺失導(dǎo)致食欲下降及產(chǎn)生低蛋白營養(yǎng)不良的風險、發(fā)生肌肉萎縮或肌少癥以及增加死亡率和降低生活質(zhì)量［15-17］。導(dǎo)致肝硬化營養(yǎng)不良的因素有很多，如熱量攝入不足、促炎細胞因子增加或激素清除減少等。其中，限鹽導(dǎo)致食欲不佳也可能導(dǎo)致熱量攝入不足，從而引起營養(yǎng)不良，故營養(yǎng)不良在肝硬化患者中很常見。有數(shù)據(jù)顯示，大約50%～90%的肝硬化患者存在蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良［18］。在一項橫斷面研究中，營養(yǎng)不良的肝硬化患者出現(xiàn)腹水和感染的風險較無營養(yǎng)不良的肝硬化患者增高近20%［19］。此外，有研究通過限制受試者鹽的攝入量（短期內(nèi)鹽攝入量為0.6～7.0 g·d-1），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嚴格限制鹽的攝入有利于控制腹水的形成和消除以及提高自發(fā)性利尿的能力，但該研究還提到嚴格限制鹽的攝入會增加低鈉血癥和利尿劑引起的腎臟損害風險［14］。近年，一項采用限鹽飲食（NaCl 4.6 g·d-1）及調(diào)節(jié)飲食習慣對100 多例門診患者進行研究發(fā)現(xiàn)，限鹽飲食可使熱量攝入減少20%［16］。且長期限鹽飲食易導(dǎo)致患者出現(xiàn)減重、營養(yǎng)不良等。除此之外，一項目前最大規(guī)模的研究，將200 例肝硬化腹水患者隨機分為無限制鈉組（8.8 g NaCl）和限制鈉組（4.2 g NaCl），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無限制鈉組腎功能更好，腹水消除的概率更高，住院時間也較短［20］。有研究表明，通過觀察肝硬化腹水患者行腹腔穿刺引流術(shù)治療的次數(shù)比較限鹽飲食與否和有無進行腸外營養(yǎng)的差異，結(jié)果顯示，限鹽飲食和未進行腸外營養(yǎng)的患者，穿刺引流術(shù)次數(shù)和死亡率都更高［21］。以上臨床試驗結(jié)果都把限鹽飲食所帶來的危害指向了營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良對于肝硬化患者的預(yù)后極其不利，盡管上述研究存在不足，但足以對嚴格限制鈉鹽這一治療方法的期待打上句號。世界衛(wèi)生組織推薦肝硬化腹水患者每天5～6 g 鹽才符合健康的飲食習慣。有資料顯示東亞（中國）、中亞和東歐的鹽攝入量最高［22］。據(jù)統(tǒng)計，我國大部分地區(qū)人均每天鹽攝入量12～15 g 或以上［23］。根據(jù)目前文獻總結(jié)，低于健康飲食建議的鹽攝入量，即每天低于5～6 g NaCl，對于肝硬化腹水患者而言是不推薦的。為了保持鈉平衡和避免鈉過量，我們認為每日5～6 g NaCl 的適度鹽攝入是合適的，也是指南和綜述中最常見的建議。

2.3 利尿劑利尿劑是治療肝硬化腹水的主要藥物，可增加鈉和水的排泄，目前其他排泄鈉的方式如通過排汗等還未被研究。由于肝硬化腹水的水潴留超過了鈉潴留，當單純限鹽已經(jīng)不能緩解鈉的高負荷時，有必要使用利尿劑。螺內(nèi)酯和呋塞米是治療腹水最常見的利尿劑，已被報道可作為肝硬化腹水的一線治療原則，但它們的應(yīng)用劑量和療程均缺乏隨機對照研究［24］。對于腹水患者，建議采用先限鹽飲食再利尿劑治療逐步遞進。目前針對利尿劑的應(yīng)用，大部分建議采用序貫利尿劑治療或是聯(lián)合治療。如果持續(xù)出現(xiàn)嚴重的無癥狀的低鈉血癥，可考慮使用ADH 受體拮抗劑，即普坦類，如托伐普坦、利希普坦、沙特普坦等口服藥或靜脈注射考尼伐坦，在用藥4～30 d內(nèi)被證明是有效和安全的［25］。對高容量性低鈉血癥患者的研究表明，托伐普坦可在4 d內(nèi)使41%的患者血清鈉濃度恢復(fù)到135 mmol·L-1。一隨機對照試驗的薈萃分析顯示［26］，加了普坦類利尿劑的實驗組對提高血清鈉濃度和控制腹水的效果更佳。多中心回顧性觀察研究評估托伐普坦對79 例難治性腹水患者的療效顯示［27］，研究中有一半患者對治療有反應(yīng)，即能減少利尿劑劑量。然而，一些陽性結(jié)果都是建立在有反應(yīng)的患者基礎(chǔ)上的，且回顧性及定義反應(yīng)的標準具有主觀性，結(jié)論可能還需要進一步佐證。有學(xué)者［28］質(zhì)疑托伐普坦療效的真實性，其對9 例肝硬化合并嚴重低鈉血癥的患者（血清鈉＜125 mmol·L-1）展開了為期16 d的治療，結(jié)果只有2 例患者在堅持治療后血清鈉有所升高（血清鈉＞130 mmol·L-1）。有學(xué)者認為，大部分晚期肝硬化患者的腎功能較差，而血清尿素氮和肌酐又是托伐普坦反應(yīng)的預(yù)測因子［29-30］。回顧導(dǎo)致高容量性低鈉血癥的主要機制有ADH 非滲透性分泌增加和腎小管鈉處理受損兩方面，由于自由水升高在低鈉血癥中起著關(guān)鍵作用［31］，基于這個重要前提，故不能通過ADH 受體拮抗劑來糾正低鈉血癥。目前僅托伐普坦被美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準用于肝硬化低鈉血癥［32］。

3 小 結(jié)

低鈉血癥常見于進展期肝硬化患者中，雖然嚴重危害生命健康的低鈉提示了疾病的不良預(yù)后，所以我們需重視臨床中的低鈉血癥并及時處理。目前臨床上對于低鈉血癥治療主要有3 種治療措施：長期輸注白蛋白、控制鹽攝入及注射利尿劑。雖然長期輸注白蛋白可視為失代償期肝硬化的基礎(chǔ)治療手段，對于由肝硬化引起的低鈉血癥治療比較有限，即便是米多君聯(lián)合白蛋白治療，在等待肝移植的肝硬化患者中，并未預(yù)防肝硬化并發(fā)癥或提高生存率。而長期的嚴格限鹽通常會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，會增加患者出現(xiàn)腹水和感染的風險。由于ADH 的非滲透性分泌增加和腎小管鈉處理受損，F(xiàn)DA 批準使用ADH 受體拮抗劑來糾正低鈉血癥的藥品匱乏。此外，糾正長期存在的鈉鹽異常的血清鈉濃度時，迅速的變化會導(dǎo)致潛在的不可逆和致命的神經(jīng)后遺癥，所以需要謹慎且緩慢地糾正低鈉血癥。盡管肝硬化合并低鈉血癥的治療極具挑戰(zhàn)，但隨著對疾病認識的深入，使原本模棱兩可的治療方案逐漸明朗起來，如合理限鹽飲食、白蛋白輸注量精確控制。繼托伐普坦獲批后，新型治療組合聯(lián)合白蛋白治療也出現(xiàn)了喜人的療效，可進一步展開研究。隨著治療方法的逐步改善，期待肝硬化合并低鈉血癥診療現(xiàn)狀可得以緩解，提升該類患者的生活質(zhì)量。