胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔熱灌注化療藥物的研究進(jìn)展

吳彩霞，王 瀅，吳彥陽，王祥財(cái)

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別排第5位和第4位［1］，其中近一半的死亡病例發(fā)生在中國［2］。胃癌患者確診時(shí)大多處于晚期，其生存期短、預(yù)后差。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌患者常見的死亡原因之一。腹膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腹水使患者生存質(zhì)量顯著下降，腹腔穿刺只能暫時(shí)緩解患者癥狀，隨著腹腔穿刺后腹腔壓力的下降，腹水仍會(huì)再次出現(xiàn)。臨床缺乏有效的手段控制腹水，系統(tǒng)治療也不能明顯改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存期。近年來，腹腔熱灌注化療（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的發(fā)展給胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療思路。眾多研究證明，HIPEC 可提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量，延長生存期，但并無相關(guān)指南闡明如何選擇HIPEC 藥物。因此，本文綜述了近三十年來胃癌HIPEC的臨床研究，以期為HIPEC提供藥物方案。

1 HIPEC的發(fā)展

1980年，SPRATT J S等［3］開發(fā)了HIPEC這一新技術(shù)治療腹膜癌，初步表明HIPEC 治療腹膜癌安全有效。1988年，日本學(xué)者首次報(bào)道HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者同樣安全有效［4］。后續(xù)包括YONEMURA Y等［5］在內(nèi)的學(xué)者也證實(shí)了單獨(dú)HIPEC或HIPEC聯(lián)合細(xì)胞減滅術(shù)（Cytoreductive surgery，CRS）均可改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量及預(yù)后。2004年，荷蘭癌癥小組首次提出了首字母縮略詞HIPEC 的概念。隨后西班牙、中國等國家都成立了腹膜癌中心，開展大量關(guān)于HIPEC的臨床研究［6-7］。2020年，中國制定了符合中國臨床實(shí)踐的HIPEC 技術(shù)規(guī)范［8］。然而，目前仍無相關(guān)指南指導(dǎo)如何選擇HIPEC藥物。

2 HIPEC的機(jī)制及益處

腹腔灌洗可直接帶走腹腔游離的癌細(xì)胞，將化療藥物直接輸送到腹膜腔，無需經(jīng)過血-腹膜屏障，在腹腔內(nèi)直接發(fā)揮抗腫瘤作用，且全身毒性有限。熱具有直接的抗腫瘤作用，適當(dāng)?shù)臏囟瓤稍黾幽[瘤血供和氧合，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。熱療也可增加部分藥物（順鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素C等）的細(xì)胞毒性，從而徹底清除游離的癌細(xì)胞［9］。目前，CRS 聯(lián)合HIPEC 被認(rèn)為是最有希望顯著改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的治療方案，無論是預(yù)防性還是輔助性HIPEC 聯(lián)合CRS 都能改善患者生存質(zhì)量，延長生存期［10］。LIU Y W 等［11］的薈萃分析表明，預(yù)防性應(yīng)用HIPEC 可以提高患者的生存期，延緩腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有研究表明，與單純手術(shù)相比，HIPEC聯(lián)合手術(shù)具有顯著的3年和5年生存優(yōu)勢，兩組間并發(fā)癥無顯著差異［12］。在BONNOT P E 等［6］研究中CRS-HIPEC 組的中位OS 為18.8 個(gè)月，對(duì)比于單獨(dú)CRS 組，延長了6.1 個(gè)月，同時(shí)，CRS-HIPEC 組3年和5年總生存率分別為26.21%和10.82%，顯著高于單獨(dú)CRS 組，且CRS-HIPEC 組的安全性尚可，毒副反應(yīng)可以接受。這進(jìn)一步肯定胃癌患者在長期獲益于HIPEC的同時(shí)安全可控。

3 HIPEC的藥物特點(diǎn)及藥物選擇方案

HIPEC 藥物的理想特點(diǎn)是具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、可接受的毒性。一般要求對(duì)原發(fā)腫瘤靜脈用藥敏感的藥物，這樣腹腔用藥也相對(duì)更敏感，且在高溫（43 ℃）條件下有較高的反應(yīng)性和熱穩(wěn)定性，對(duì)腫瘤具有較高的穿透性。早期常用于HIPEC的藥物一般是細(xì)胞周期非依賴性藥物，這類藥物不需要太長的暴露時(shí)間，活性主要與藥物濃度相關(guān)，代表藥物有絲裂霉素C、鉑類。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期依賴性藥物也能用于HIPEC，尤其是靜脈用藥敏感的紫杉烷類。腹膜內(nèi)應(yīng)用多西紫杉醇具有可接受安全性的臨床療效，紫杉烷類藥物也在近些年來得到了臨床應(yīng)用，尤其是在卵巢癌HIPEC 中。HIPEC 藥物選擇無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)相關(guān)臨床研究結(jié)果，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者一般選用鉑類及紫杉烷類藥物。

3.1 單藥方案

3.1.1 鉑類鉑類是目前HIPEC 應(yīng)用最多的藥物。鉑類通過形成DNA 結(jié)合物導(dǎo)致細(xì)胞死亡，熱療增加鉑類藥物的攝取，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用。鉑類是細(xì)胞周期非依賴性藥物，不需要過長的暴露時(shí)間，活性主要依賴藥物濃度，具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，腹腔給藥不良反應(yīng)較少。BONNOT P E 等［6］研究肯定了HIPEC 應(yīng)用鉑類藥物的益處及安全可控性。順鉑主要通過腎臟排泄消除。奧沙利鉑無腎毒性，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［13］。且在含氯溶液中不穩(wěn)定，需要載體右旋糖酐，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂和高血糖［14］。鉑類是目前胃癌腹膜轉(zhuǎn)移HIPEC 的首選藥物，患者腎功能尚可時(shí)，可選擇順鉑，腎功能不全時(shí)，奧沙利鉑是不錯(cuò)的選擇，但對(duì)于凝血功能差、存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，不建議使用奧沙利鉑。

3.1.2 紫杉烷類紫杉烷類是細(xì)胞周期依賴性藥物，在G2、M 期抑制微管形成，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。細(xì)胞周期依賴性藥物需更長的藥物暴露時(shí)間，一定程度上限制了其在HIPEC 中的應(yīng)用。但紫杉烷類是HER2 陰性晚期胃癌患者的一線用藥，可給胃癌患者帶來顯著的生存獲益。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腹腔灌注紫杉醇安全有效，與靜脈化療相比具有顯著藥理學(xué)優(yōu)勢。尤其是多西紫杉醇，更適用于腹腔灌注，生物利用度是靜脈化療的2 倍［15］。紫杉醇可通過熱休克蛋白27（Heat shock protein 27，HSP27）與高溫協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡，腹腔灌注并不會(huì)增加不良反應(yīng)［16］。紫杉烷類藥物多用于卵巢癌HIPEC，胃癌HIPEC 應(yīng)用紫杉烷類藥物相對(duì)更少。VAN DER KAAIJ R T 等［17］Ⅰ期研究表明，胃癌HIPEC 使用多西他賽是安全有效的。DRAGONⅡ?qū)嶒?yàn)將評(píng)估紫杉醇是否可作為新輔助HIPEC 治療的藥物［7］，期待該實(shí)驗(yàn)結(jié)果的公布?？傊?，在患者鉑類藥物耐藥或者不適用鉑類藥物的時(shí)候，紫杉烷類不失為很好的選擇。

3.1.3 抗生素類絲裂霉素C 是細(xì)胞周期非依賴性藥物，主要作用于細(xì)胞G1期，抑制DNA合成，高溫條件下抗腫瘤作用增強(qiáng)，絲裂霉素C 是最早用于HIPEC的藥物［4］。薈萃分析表明，絲裂霉素C多用于胃癌HIPEC，可延長患者生存期，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，但毒性尚可接受［11］。阿霉素是HIPEC 中研究最多的蒽環(huán)類抗生素，適度高溫增強(qiáng)了阿霉素的體外細(xì)胞毒性［18］，但阿霉素容易引起腹膜炎、腸梗阻等并發(fā)癥［19］，這大大限制了其在HIPEC中的應(yīng)用。

3.1.4 其他5-FU 是核苷代謝抑制劑，與熱的協(xié)同作用小，在胃癌細(xì)胞中呈濃度依賴性。盡管5-FU不是很好的腹腔熱化療藥物，但5-FU 可通過增強(qiáng)鉑類作用應(yīng)用于HIPEC［20］。伊利替康很少用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者。研究表明，全身應(yīng)用伊立替康的腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率沒有提高［21］。146 例結(jié)直腸癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合或不聯(lián)合伊立替康HIPEC 治療后的存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能反映了伊立替康作為腹膜內(nèi)藥物的無效性［19］。

3.2 兩藥聯(lián)合

3.2.1 鉑類聯(lián)合紫杉烷類鉑類聯(lián)合紫杉烷類藥物是目前最常見的HIPEC 方案。奧沙利鉑聯(lián)合多西紫杉醇顯示出更強(qiáng)的熱增強(qiáng)作用，奧沙利鉑聯(lián)合多西紫杉醇明顯延長了患者的總生存期［22］。VAN DER KAAIJ R T 等［17］Ⅰ期研究也初步表明，奧沙利鉑與多西他賽聯(lián)合CRS 治療胃癌是可行的。但該研究樣本量較小，是非隨機(jī)Ⅰ期研究，結(jié)果需要進(jìn)一步研究肯定?？傊K類聯(lián)合紫杉烷類可給胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者帶來巨大獲益，是HIPEC 首選方案。

3.2.2 鉑類聯(lián)合抗生素類最早用于兩藥聯(lián)合的就是順鉑和絲裂霉素C。1994年FUJIMURA T 等［23］就肯定了順鉑與絲裂霉素C 治療胃癌的效果。YONEMURA Y 等［5］也證實(shí)順鉑聯(lián)合絲裂霉素C 可延長腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的5年總生存時(shí)間。順鉑與絲裂霉素C 都與腎損傷相關(guān)，但KAPOOR R 等［24］研究表明，該藥聯(lián)合不會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)病率。盡管也有研究證明順鉑聯(lián)合阿霉素安全有效［25］，但基于阿霉素的毒副反應(yīng)，一般不建議該方案。

3.2.3 鉑類聯(lián)合其他順鉑聯(lián)合5-FU廣泛用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，并取得了良好療效，最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，HIPEC（順鉑聯(lián)合5-FU）對(duì)晚期胃癌和腹膜轉(zhuǎn)移患者的3年生存率和完全緩解率有積極作用［11］。因此，該組合值得臨床應(yīng)用。由于奧沙利鉑與5-FU 的協(xié)同作用，5-FU 可聯(lián)合奧沙利鉑在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者中起作用［13］。

3.3 三藥聯(lián)合目前關(guān)于三藥聯(lián)合的方案研究較少，目前比較常見的是以順鉑聯(lián)合絲裂霉素C 及另一種藥物為主的方案，YONEMURA Y 等［26］研究表明，順鉑、絲裂霉素C以及依托泊苷方案可輔助提高胃癌患者的生存率。BLUM MURPHY M 等［27］Ⅰ期試驗(yàn)研究顯示，在安全劑量內(nèi)，絲裂霉素C、順鉑和紫杉醇治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移并不增加治療毒性和并發(fā)癥的發(fā)生，但遠(yuǎn)期的生存情況仍需后續(xù)的隨訪驗(yàn)證。三藥聯(lián)合方案的應(yīng)用會(huì)極大加重患者的不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)需要警惕其并發(fā)癥。

4 小結(jié)與展望

近三十年來，HIPEC 在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的作用已得到證實(shí)。HIPEC 聯(lián)合CRS 是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的主要治療方法，HIPEC 多選擇鉑類及紫杉烷類藥物。盡管我國制定了符合中國臨床實(shí)踐的HIPEC 共識(shí)方案，但并無高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)選擇HIPEC 藥物。已有研究表明，分子靶向藥物及免疫治療藥物在腹腔化療中取得良好結(jié)果，但在HIPEC 尚無相關(guān)研究，這不失為HIPEC 藥物選擇未來研究的方向之一。不同藥物之間的研究也顯示出了令人欣喜的結(jié)果，這值得醫(yī)學(xué)工作者不斷嘗試不同藥物的組合來選取最適合腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的HIPEC治療方案。