臨床藥物對免疫檢查點抑制劑抗腫瘤效果影響的研究進展

郭懷娟, 楊夢雪, 童建東, 嚴雪冰

(揚州大學附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 揚州, 225000)

既往研究[1]表明，免疫檢查點抑制劑(ICI)能夠有效改善多種實體腫瘤晚期患者的預后。目前，臨床常用的ICI藥物為程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑，其作用機制為通過阻斷PD-1與PD-L1結合而增強T細胞的抗腫瘤效應。受多種內(nèi)外因素影響，最新研究[2]表明僅有20%～40%的腫瘤患者能從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益。在臨床實踐[3]中，抗生素、糖皮質激素、質子泵抑制劑和β受體阻滯劑等多種藥物能夠顯著影響ICI藥物的抗腫瘤效應。本研究對上述藥物在晚期實體腫瘤ICI治療中的相關研究進行綜述，為優(yōu)化ICI個體化治療策略提供理論參考。

1 抗生素與ICI治療

最新研究[4-6]表明，腸道菌群是影響ICI藥物治療效果及毒副反應的重要因素之一。抗生素作為臨床干預腸道菌群的主要手段，其對ICI治療效果的影響目前尚存爭議。在一項納入93例接受納武利尤單抗治療的轉移性腎細胞癌患者的多中心研究[7]中，抗生素暴露組較對照組有著更短的總體生存時間(OS)及無疾病進展生存時間(PFS)。相反，在一項納入169例ICI治療的不同腫瘤患者的研究[8]中，抗生素暴露組較對照組有著較好的預后。在接受納武利尤單抗治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，抗生素暴露組治療反應率及PFS與對照組無差異[9]。有研究[10]表明，在免疫治療早期使用抗生素與OS及PFS無顯著相關性，但是治療過程中抗生素積累暴露則提示更差的OS及PFS。

本研究團隊前期通過一項納入33項臨床研究的薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn), ICI治療前后60 d內(nèi)使用抗生素可顯著減弱ICI藥物的抗腫瘤效果。在一項納入2 505例接受ICI治療的NSCLC患者的Meta分析中，抗生素暴露組PFS和OS較對照組顯著縮短[12]。國內(nèi)研究[13]發(fā)現(xiàn)使用抗生素是影響接受ICI治療肺癌患者OS和PFS的獨立不良預后因素。在機制研究[14]中，腸道細菌Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter與ICI治療后客觀反應率及PFS呈正相關，而ICI治療前使用抗生素則可減少上述細菌在腸道中的豐度。有研究者[15]將ICI藥物獲益患者的腸道菌群移植到無菌小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)T細胞反應激活，進而提高了腫瘤控制率。由此可見，抗生素可能通過改變腸道菌群來抑制ICI藥物的臨床效果。在臨床實踐中，一方面需要在ICI治療前后謹慎使用抗生素以避免其負作用，另一方面可利用補充益生菌、糞菌移植等手段改善患者腸道菌群以增強ICI藥物的抗腫瘤效果。

2 糖皮質激素與ICI治療

在ICI治療中，糖皮質激素主要用于以下3個方面: ① 既往非腫瘤相關的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病; ② 腫瘤導致的厭食、疲勞、疼痛和呼吸困難等癥狀; ③ ICI藥物引起的免疫相關不良事件(irAEs)。在一項納入1 012例接受ICI治療的不同腫瘤患者的回顧性研究中，糖皮質激素用于非腫瘤相關炎癥治療對ICI的臨床效果無顯著影響[16]。NSCLC患者中糖皮質激素用于irAEs治療對ICI治療后患者的OS也無顯著影響[17]。然而，另一項研究[18]發(fā)現(xiàn)大劑量糖皮質激素用于治療ICI引起的胃腸炎癥則提示更短的PFS。在接受ICI治療的進展期NSCLC患者中，糖皮質激素用于改善腫瘤相關癥狀則是顯著影響OS和PFS的獨立不良預后因素[19]。相關機制研究[20-21]表明，糖皮質激素可能抑制CD8+T細胞增殖或改變外周血CD8/Treg細胞比率來減弱ICI藥物的抗腫瘤效果。有研究[22]表明不同激素藥物對ICI的抗腫瘤效果也不盡相同，例如體外試驗表明強的松對ICI介導的腫瘤免疫反應無明顯影響。由此可見，盡管糖皮質激素對ICI藥物臨床效果的影響尚存爭議，但多數(shù)證據(jù)[23]表明其影響可能與具體臨床癥狀相關(如腫瘤相關癥狀、非腫瘤相關癥狀及irAEs等)，因而上述臨床癥狀可作為ICI治療決策時的重要參考。此外，糖皮質激素影響ICI藥物的具體機制尚未明確，也有待后續(xù)更多基礎研究來闡明。

3 質子泵抑制劑與ICI治療

質子泵抑制劑(PPI)使用與ICI藥物的臨床效果密切相關。在接受阿特珠單抗治療的進展期泌尿系腫瘤患者中, PPI暴露提示更短的OS及PFS, 研究者推測PPI藥物可能通過減少腸道菌群多樣性來減弱ICI藥物的抗腫瘤效應[24]。類似的，在伊匹單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療的轉移性黑色素瘤患者中, PPI暴露組較對照組有著更差的PFS、OS及客觀反應率[25]。在Ⅱ期POPLAR及III期OAK臨床試驗中, PPI暴露與阿特珠單抗治療的NSCLC患者OS及PFS呈顯著負相關[26]。然而，在一項納入120例接受ICI治療的轉移性黑色素瘤患者的回顧性研究[27]中, PPI暴露組與對照組中位OS時間無差異，但PPI暴露組中位PFS時間(27.6個月)較對照組(4.4個月)顯著延長。在另一項納入63例ICI治療的不同腫瘤患者的回顧性研究[28]中, PPI暴露組中位PFS時間(672 d)較對照組(341 d)延長，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究隊列、PPI藥物類型及劑量等因素均可造成上述研究結果差異，同時多數(shù)研究尚未明確PPI聯(lián)合其他藥物(如激素、抗生素等)對ICI藥物的影響[2]。因此，一方面仍需更多的臨床研究明確PPI對ICI藥物抗腫瘤效果的具體影響，另一方面組學研究(如宏基因組、代謝組等)及動物實驗將有助探究PPI影響ICI藥物的具體機制。

4 β受體阻滯劑與ICI治療

既往研究[3]表明，β腎上腺素受體信號通路能夠抑制T細胞及自然殺傷細胞功能，因而利用β受體阻滯劑阻斷β腎上腺素受體信號有望重塑免疫微環(huán)境以增強ICI藥物的抗腫瘤效果。在一項納入1 012例ICI治療的腫瘤患者的多中心研究中，盡管β受體阻滯劑不能顯著延長PFS和OS, 但是β受體阻滯劑暴露組的客觀反應率(50.0%)顯著高于對照組(36.9%)[16]。在另一項納入109例接受ICI治療的NSCLC患者的研究[29]中，β受體阻滯劑使用對患者OS無明顯影響，但能夠顯著延長PFS; 進一步亞組分析表明，β受體阻滯劑能夠顯著延長伴顱內(nèi)轉移NSCLC患者的OS。在接受抗PD-1及抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)治療的轉移性黑色素瘤患者中，使用同時作用于β1和β2受體的β受體阻滯劑能夠顯著延長患者OS, 而臨床前動物實驗進一步發(fā)現(xiàn)僅有β2受體阻滯劑能夠增強免疫治療的效果[30]。然而，在一項納入210例接受ICI治療的轉移性腫瘤患者的回顧性研究[31]中，盡管β受體阻滯劑暴露組臨床獲益率(36.5%)高于對照組(24.1%), 但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。總之，雖然部分研究表明β受體阻滯劑能夠增強ICI藥物的抗腫瘤效果，但相關臨床證據(jù)有限，因而其對ICI藥物的實際影響仍需要更多的多中心、大樣本臨床研究來證實。

5 結 語

綜上所述，抗生素、激素、PPI及β受體阻滯劑作為腫瘤患者臨床常用藥物，均可能抑制或增強ICI藥物的抗腫瘤效果。盡管越來越多研究顯示了上述臨床藥物在ICI治療中的重要性，但仍有諸多問題尚未解決。首先，這些臨床藥物單獨或聯(lián)用對ICI治療效果的影響仍需要更多的多中心、前瞻性研究來明確; 其次，這些臨床藥物影響ICI藥物的具體機制尚不清楚，因而基于臨床樣本的多組學研究及體內(nèi)外試驗對于機制探索顯得尤為關鍵; 最后，如何挽救臨床藥物對ICI抗腫瘤效應的抑制作用也是未來極具挑戰(zhàn)的問題。上述問題的解決將有助于優(yōu)化ICI精準治療策略，最終改善晚期腫瘤患者的總體預后。