氨甲環(huán)酸不同給藥途徑聯(lián)合Q開關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑

吳 磊，蔡美紅，陳小建

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院皮膚性病科 江蘇 蘇州 215006）

黃褐斑又稱“肝斑”、“蝴蝶斑”，是臨床上常見的一種獲得性、對稱性斑片狀色素沉著性疾病，多發(fā)于中青年女性，主要表現(xiàn)為額、顴、頰、鼻等部位褐色色素沉著，其發(fā)病與季節(jié)、日曬、激素水平等因素相關(guān)，病程較長且病情頑固，難以治愈[1]。臨床上常見治療方式有藥物治療、激光治療、化學(xué)剝落及中醫(yī)治療等，目前尚無完全治愈黃褐斑的方法，通常采用多種療法聯(lián)合治療[2]。大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光是常見的激光治療方法之一，可選擇性殺傷皮損處黑素細(xì)胞而對周圍正常組織細(xì)胞傷害較小，單次治療效果欠佳，需進(jìn)行多次治療[3]。有報(bào)道表明，多次激光照射積累的能量可能會超過安全能量范圍，長期治療安全性難以控制，故而需結(jié)合其他療法加強(qiáng)療效[4]。臨床研究表明，氨甲環(huán)酸可抑制黑色素生成，預(yù)防激光治療后色素沉著，常用于黃褐斑的輔助治療[5]，然其不同給藥方式的臨床療效比較尚待進(jìn)一步研究?；诖?，本研究擬探討氨甲環(huán)酸口服和經(jīng)皮給藥聯(lián)合大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：隨機(jī)選取筆者醫(yī)院2019年9月-2020年9月收治的81例黃褐斑患者為研究對象。所有患者均符合《中國黃褐斑診療專家共識2021版》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①面部呈淺褐色或深褐色斑片；②皮損呈對稱性分布，邊界清晰；③病情變化有季節(jié)化特點(diǎn)，通常為夏重冬輕；④排除炎癥引起的色素沉著或其他皮膚疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 （例，±s）

表1 兩組臨床資料比較 （例，±s）

組別 例數(shù) 年齡/歲 病程/年 皮膚分型 皮損評分/分 Ⅲ Ⅳ 觀察組 41 37.64±6.32 3.45±1.26 23 18 4.88±0.72對照組 40 38.43±6.57 3.68±1.41 25 15 4.72±0.69 χ2/t值 0.552 0.775 0.344 1.021 P值 0.583 0.441 0.558 0.311

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次治療，或半年內(nèi)未接受其他相關(guān)治療者；③年齡25～55歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療區(qū)域存在嚴(yán)重的感染、皮損及瘢痕，不適合采用激光治療者；②合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，如：內(nèi)分泌失調(diào)、皮膚腫瘤、免疫及凝血功能障礙等；③對本研究治療方式不耐受者；④妊娠或哺乳期女性。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組：給予口服氨甲環(huán)酸（上海信誼萬象藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字：H31020040）結(jié)合大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療。氨甲環(huán)酸口服，0.25克/次，每天2次。Q開關(guān)Nd:YAG激光治療方法：根據(jù)患者皮膚分型、皮損程度設(shè)置參數(shù)，波長1 064 nm，光斑直徑6～8 nm，能量密度3～4 J/cm2，頻率6～10 Hz，治療時患者取仰臥位，激光始終垂直于皮膚，距離保持3～5 cm，先采用低能量照射全部治療區(qū)域2～3次，如無明顯可見紅斑再加強(qiáng)照射1次，照射時間10～15 min，患處皮膚出現(xiàn)微紅或毛發(fā)變白時停止照射，激光治療后冰敷20～30 min，直至皮膚無灼傷感。每月為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

1.4.2 觀察組：給予氨甲環(huán)酸巴布劑貼敷（上海一非醫(yī)藥科技公司）聯(lián)合大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療。氨甲環(huán)酸巴布劑于每次激光治療后次日開始貼敷，每天1次，每周2～3次，激光治療結(jié)束1周后停止貼敷。Q開關(guān)Nd:YAG激光治療方法及療程同對照組。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效[10]：治療4個月后，評估兩組臨床療效?；救荷呙娣e減少＞90%；顯效：色斑面積減少60%～89%；好轉(zhuǎn)：色斑面積減少30%～59%；無效：色斑面積減少＜30%?？傆行?（基本痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床癥狀評分：采用MASI[7]評估兩組斑塊面積和斑塊顏色，總分=0.3×額部+0.3×左面部+0.3×右面部+0.1×唇部，評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 MASI評分表 （分）

1.5.3 生活質(zhì)量：分別于治療前及治療4個月后采用DLQI[8]及MELASQOL[9]評估兩組生活質(zhì)量。DLQI共10個條目，每個條目按照4級評分法評分，共30分，分值越高表示皮膚問題越嚴(yán)重。MELASQOL共10個條目，每個條目評分1～7分，總分10～70分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越差。

1.5.4 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間惡心嘔吐、皮膚腫脹、紅斑等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.5 復(fù)發(fā)率：治療后隨訪6個月，隨訪日期截止到2021年3月，統(tǒng)計(jì)兩組患者復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，年齡、病程、癥狀評分等計(jì)量資料，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；皮膚分型、臨床療效及不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用（例或%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：觀察組總有效率為87.80%，對照組為65.85%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [例（%）]

2.2 兩組臨床MASI評分比較：治療4個月后，兩組斑塊面積和斑塊顏色評分均顯著降低，且觀察組數(shù)據(jù)評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組MASI評分比較 （±s，分）

表4 兩組MASI評分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 斑塊面積評分 t值 P值 斑塊顏色評分 t值 P值 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 41 2.71±0.56 1.13±0.21 26.278 ＜0.001 2.68±0.66 1.08±0.22 23.284 ＜0.001對照組 40 2.62±0.43 1.32±0.23 23.957 ＜0.001 2.72±0.57 1.26±0.24 22.780 ＜0.001 t值 0.810 3.884 0.292 3.520 P值 0.421 ＜0.001 0.771 0.001

2.3 兩組生活質(zhì)量評分比較：治療4個月后，兩組DLQI、MELASQOL評分均顯著降低，且觀察組DLQI、MELASQOL評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 兩組DLQI和MELASQOL評分比較 （±s，分）

表5 兩組DLQI和MELASQOL評分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) DLQI t值 P值 MELASQOL t值 P值 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 41 17.33±3.21 6.55±1.34 30.341 ＜0.001 39.46±4.49 22.26±3.41 27.882 ＜0.001對照組 40 16.69±2.68 9.49±2.05 19.494 ＜0.001 40.53±4.27 25.37±3.55 24.826 ＜0.001 t值 0.973 7.658 1.099 4.021 P值 0.334 ＜0.001 0.275 ＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.32%，對照組為17.50%，治療結(jié)束后癥狀自行消失，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較：治療后隨訪6個月，觀察組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.44%，對照組3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.475，P＞0.05）。

3 討論

臨床研究表明，黃褐斑的發(fā)生是皮膚屏障破壞和皮膚黑色素過度累積后形成的斑塊，因而，臨床治療需從抑制黑色素生成和修復(fù)肌膚屏障兩個方面著手[11-12]。激光技術(shù)是治療黑色素代謝障礙較為安全有效的方法，逐步被應(yīng)用于黃褐斑的治療中，Q開關(guān)Nd:YAG激光具有較高的穿透力，可通過選擇性光熱解作用對黃褐斑皮損發(fā)射較強(qiáng)的光能量，在破壞黑色素的同時不損傷表皮，而大光斑低能量可對細(xì)胞內(nèi)的黑素顆粒進(jìn)行選擇性爆破，使其功能失活而不損傷周圍組織結(jié)構(gòu)，有效降低肌膚色素沉著，且能夠多次治療[13]。然而，有研究表明Q開關(guān)Nd:YAG激光存在治療不徹底的情況，且多次治療易增加皮膚紅腫、疼痛、色素沉著等不良反應(yīng)發(fā)生概率，故而臨床上多配合藥物聯(lián)合治療[14]。

氨甲環(huán)酸是臨床上治療黃褐斑的常用藥物，其治病機(jī)制與抗纖溶作用相關(guān)，研究表明，皮膚角質(zhì)層細(xì)胞中的纖溶酶增高可刺激機(jī)體黑色素生成，而氨甲環(huán)酸則能夠通過纖溶酶原活化系統(tǒng)競爭性抑制黑色素生成，進(jìn)而發(fā)揮褪黑作用，此外，氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑的同時還可以長效抑制黑素細(xì)胞活化，降低復(fù)發(fā)率[15]。臨床上主要通過口服方式治療，其療效已得到廣泛驗(yàn)證，本研究對照組患者采用口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關(guān)Nd:YAG激光治療，其臨床療效為65.85%，治療后患者斑塊面積和斑塊顏色評分均顯著降低，證實(shí)聯(lián)合治療的有效性。有報(bào)道稱口服氨甲環(huán)酸起效慢、療程長，且長期服用易引起藥物不良反應(yīng)，故尋求新的給藥方式，降低不良反應(yīng)成為當(dāng)下臨床研究的熱點(diǎn)[16]。氨甲環(huán)酸巴布劑是將氨甲環(huán)酸有效藥物成分與親水性基質(zhì)混合后，涂布在背襯材料上制成的貼膏劑，物理穩(wěn)定性較高，且貼敷方式皮膚滲透力強(qiáng)，藥物活性成分可在短時間內(nèi)到達(dá)皮膚肌理發(fā)揮藥理作用，此外，貼敷方式可避免肝臟首過效應(yīng)，故其安全性較高[17]。本研究觀察組臨床有效率為87.80%，顯著高于對照組，且觀察組治療4個月后，兩組斑塊面積、斑塊顏色及生活質(zhì)量評分更低，提示濕敷給藥效果更佳，陳永慶等[18]將氨甲環(huán)酸巴布劑聯(lián)合大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑患者，發(fā)現(xiàn)其臨床有效率高達(dá)80%，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果相似。

在藥物不良反應(yīng)方面，對照組出現(xiàn)2例惡心、嘔吐，1例經(jīng)期不適，這與口服用藥不良反應(yīng)相關(guān)，而觀察組腫脹、紅斑發(fā)生率均低于對照組，提示巴布劑濕敷可有助于降低Q開關(guān)Nd:YAG激光治療引起的皮膚不適。治療后隨訪6個月，觀察組復(fù)發(fā)1例，對照組復(fù)發(fā)3例，觀察組復(fù)發(fā)率略低于對照組。故而筆者認(rèn)為，相對于口服用藥，采用氨甲環(huán)酸巴布劑濕敷治療更有利于促進(jìn)患者皮膚恢復(fù)，且更為安全。但本研究納入患者樣本較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)該結(jié)果，待后續(xù)研究補(bǔ)足。

綜上所述，氨甲環(huán)酸巴布劑貼敷聯(lián)合大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療黃褐斑療效更佳，治療后患者皮損改善效果更為顯著，不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率低，可臨床推廣應(yīng)用。