微針在脫發(fā)疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

陳禮刻 綜述，黃 熙 審校

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科 廣西 桂林 541000）

微針療法，又稱為經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)療法(Percutaneous collagen induction,PCI)，利用微細(xì)針狀器械，在皮膚上進(jìn)行穿刺，形成大量微孔道，從而增加藥物的經(jīng)皮滲透，促進(jìn)表皮的修復(fù)與再生、生長(zhǎng)因子的釋放、真皮膠原蛋白和彈性蛋白的形成，廣泛應(yīng)用于多種皮膚病，包括脫發(fā)性疾病的治療[1]。隨著20世紀(jì)90年代微納米加工技術(shù)的發(fā)展，微針得到快速發(fā)展，各種微針設(shè)備應(yīng)運(yùn)而生，如滾輪微針、印章微針、電動(dòng)微針、DermaFrac及射頻微針系統(tǒng)等，其中滾輪微針是應(yīng)用最廣泛的微針，電動(dòng)微針因其具有進(jìn)針深度和速度的可調(diào)性而優(yōu)于滾輪微針[2-3]。在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)微針的藥物導(dǎo)入機(jī)制，主要分為實(shí)心微針、空心微針、可溶性微針以及涂層微針[4]。該文參閱了近年國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)臨床使用微針技術(shù)在脫發(fā)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 微針治療脫發(fā)的作用機(jī)制

1.1 微針促進(jìn)藥物透皮吸收：皮膚是人體面積最大的保護(hù)器官，由表皮、真皮、皮下組織和皮膚附屬器組成[5]。表皮作為皮膚的最外層，分別是由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層以及基底層組成，其中角質(zhì)層的角質(zhì)形成細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成的磚墻結(jié)構(gòu)，阻滯了藥物的透皮滲透，是藥物透皮吸收的主要屏障[6]。通過微針作用于皮膚并破壞角質(zhì)層，在無損組織結(jié)構(gòu)的情況下，形成一系列分散均勻的微孔通道，再于微針的作用部位進(jìn)行經(jīng)皮給藥，藥物能夠從形成的孔道中進(jìn)入皮膚，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的滲透促進(jìn)作用[4]。目前，研究較深入的微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)主要有：微針輔助經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、藥物包裹微針給藥系統(tǒng)、可生物降解載藥微針給藥系統(tǒng)及中空微針給藥系統(tǒng)[7]。

1.2 微針的物理刺激作用：目前認(rèn)為，微針作用于頭皮產(chǎn)生的微損傷，增加了毛囊血液供應(yīng)、刺激真皮乳頭和毛囊干細(xì)胞、誘導(dǎo)毛發(fā)相關(guān)生長(zhǎng)因子及Wnt蛋白（包括：Wnt3a、Wnt10b蛋白等）的表達(dá)、激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，從而促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)[8-11]。Liebl等學(xué)者[12]在其研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮膚經(jīng)過微針穿刺后，可啟動(dòng)其自身的創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而活化多種生長(zhǎng)因子的釋放。此外，國(guó)外學(xué)者Kim等[13]通過研究微針形成的微傷口對(duì)小鼠模型中毛發(fā)生長(zhǎng)和與毛發(fā)生長(zhǎng)相關(guān)的基因的影響，發(fā)現(xiàn)微針刺激可以通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)，證實(shí)了上述結(jié)論。

2 可用于脫發(fā)的微針種類

2.1 滾輪微針：其主體結(jié)構(gòu)部分由一個(gè)手柄以及滾輪共同構(gòu)成,在滾輪上分布著若干排微針,長(zhǎng)度一般介于0.5～3 mm,隨著滾輪在皮膚上滾動(dòng),微針即可在皮膚上形成微孔或刺激皮膚細(xì)胞增生。Kim等[13]利用滾輪微針進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，最終證實(shí)所使用的微針可促進(jìn)小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)。

2.2 電動(dòng)微針：由筆樣的主體和可以震動(dòng)的印章微針頭構(gòu)成,通過機(jī)械驅(qū)動(dòng),頭部的微針可以反復(fù)震動(dòng),消除了操作者使用微針時(shí)皮膚受力不均的缺點(diǎn)[14]。Bao等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明使用電動(dòng)微針會(huì)增加米諾地爾的吸收并進(jìn)一步刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)。

2.3 射頻類微針：其利用多根陣列排列的微針在預(yù)先設(shè)定的組織深度提供射頻能量，更好地集合了微針的機(jī)械性刺激與射頻的熱損傷作用，能夠精確控制治療深度。Katzer等[16]研究發(fā)現(xiàn)，射頻類微針可以破壞角質(zhì)層的屏障，顯著提高了治療脫發(fā)的藥物米諾地爾的經(jīng)皮吸收，同時(shí),射頻的強(qiáng)烈刺激及熱損傷也可能在傷口修復(fù)過程中促進(jìn)毛囊再生。

2.4 可溶性微針：這類微針針體由可溶解或可降解的高分子材料組成，藥物通過與高分子材料混合，直接存在于針體，當(dāng)針體刺入皮膚后，溶解在針體內(nèi)的藥物開始釋放。國(guó)外有學(xué)者使用一種涂有丙戊酸的可溶性微針進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于外用丙戊酸，微針聯(lián)合治療可顯著提高藥物的透皮吸收，進(jìn)一步上調(diào)Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路及毛囊干細(xì)胞因子角蛋白的表達(dá)，促進(jìn)毛發(fā)再生[7]。

3 微針在雄激素性禿發(fā)治療中的應(yīng)用

雄激素性禿發(fā)（Androgenetic alopecia,AGA）是一種最常見的非瘢痕性脫發(fā)，呈進(jìn)行性發(fā)展。微針在AGA中的應(yīng)用得到了廣泛研究，并且發(fā)現(xiàn)有良好的療效，目前多將微針與其他治療方法聯(lián)合以達(dá)到最佳的臨床效果。

3.1 微針聯(lián)合米諾地爾：Dhurat等學(xué)者[17]在一項(xiàng)研究中納入4例難治性AGA患者，他們?cè)邮苓^米諾地爾及非那雄胺的治療，但沒有改善，在繼續(xù)給予外用米諾地爾及口服非那雄胺的基礎(chǔ)上，聯(lián)合6個(gè)月的微針治療后，病情明顯改善，患者滿意度高。Bao等學(xué)者[15]在Dhurat的研究基礎(chǔ)上改進(jìn)研究方案，納入60例男性AGA患者，隨機(jī)分為米諾地爾組、微針組和聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組在微針治療的基礎(chǔ)上，外用5%的米諾地爾酊，治療24周后聯(lián)合治療組患者的總毛發(fā)密度平均增加了38.3根/平方厘米，取得了顯著的療效，有少部分患者在微針治療過程中出現(xiàn)輕微疼痛、炎癥及淋巴結(jié)腫大等不良反應(yīng)，但三組患者在不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kumar等學(xué)者[18]將68例中度AGA患者隨機(jī)分成微針聯(lián)合米諾地爾組、米諾地爾組，12周后，聯(lián)合治療組的臨床療效明顯優(yōu)于米諾地爾組。這些研究結(jié)果均表明,微針聯(lián)合米諾地爾治療AGA安全有效，然而這些研究大都是病例系列或者小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)等級(jí)有限。

3.2 微針聯(lián)合富血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）：PRP為毛囊提供大量的生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)毛囊的增殖，產(chǎn)生毛囊單位，從而促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[19]。近年來,不斷有研究者將PRP應(yīng)用于脫發(fā)疾病的治療，成為治療脫發(fā)的新手段之一。Jha等學(xué)者[20]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將93例AGA患者隨機(jī)分為A、B、C三組，A組單獨(dú)使用米諾地爾，B組為PRP聯(lián)合米諾地爾，C組為微針聯(lián)合PRP、米諾地爾，治療3個(gè)月后，在毛發(fā)再生、患者滿意度方面，C組均優(yōu)于其他兩組，只有少部分患者出現(xiàn)輕微疼痛等不良反應(yīng)。Sasaki等學(xué)者[21]研究微針（針長(zhǎng)0.5～2.5 mm）聯(lián)合PRP治療AGA患者的療效，總共治療10次，12個(gè)月后患者的毛發(fā)均有顯著的生長(zhǎng)，10 mm區(qū)域內(nèi)的平均毛發(fā)計(jì)數(shù)從治療前的88.3±22.5上升到治療后的133.6±13.8。Shah等學(xué)者[22]研究發(fā)現(xiàn)微針聯(lián)合PRP與5%米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)的療效優(yōu)于單用5%米諾地爾（P＜0.05）。目前,微針聯(lián)合PRP治療脫發(fā)處于起步階段，臨床證據(jù)不足，需要更進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來證實(shí)微針聯(lián)合PRP的療效。

3.3 微針聯(lián)合生長(zhǎng)因子：Lee等[23]進(jìn)行一項(xiàng)對(duì)11例女性型脫發(fā)患者的臨床研究，采用自身對(duì)照試驗(yàn)，一側(cè)頭皮使用微針（0.5 mm）聯(lián)合生長(zhǎng)因子溶液（包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、超氧化物歧化酶等），對(duì)側(cè)頭皮使用微針聯(lián)合生理鹽水作空白對(duì)照，與對(duì)照組相比，治療組在第5周的毛發(fā)計(jì)數(shù)增加了10%以上，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），此外,兩組并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 微針在斑禿治療中的應(yīng)用

斑禿（Alopecia areata,AA）是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)，常表現(xiàn)為數(shù)個(gè)圓形或類圓形、光滑的脫發(fā)斑[24]。目前，斑禿的主要治療方法為皮質(zhì)類固醇激素的局部注射，與此相比，微針引起的局部膠原纖維增生有利于對(duì)抗激素引起的局部萎縮的副作用，且疼痛較局部注射輕[8]。Chandrashekar等學(xué)者[25]首次成功利用微針聯(lián)合外用曲安奈德治療了2例難治性斑禿患者，隨訪3個(gè)月并未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。雖然此研究中樣本量較小，證據(jù)等級(jí)較低，但為臨床使用微針技術(shù)提高局部類固醇的滲透性，治療斑禿帶來新的診療思路。Ito等學(xué)者[26]在一項(xiàng)研究中，納入12例對(duì)稱的、多發(fā)脫發(fā)斑的斑禿患者，采用自身半邊對(duì)照試驗(yàn)，右側(cè)使用三微針裝置（Three-microneedle,TMD；微針針長(zhǎng)1.5 mm）聯(lián)合曲安奈德治療，左側(cè)使用29G單根胰島素針聯(lián)合曲安奈德治療，6個(gè)月后結(jié)果顯示TMD組的斑禿改善評(píng)分明顯優(yōu)于單根胰島素針組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。近年來，有學(xué)者提出可使用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）治療中重度斑禿[27]，基于此，Giorgio等[27]納入41例中重度斑禿患者，隨機(jī)分為微針組（電子微針，針長(zhǎng)1 mm，n=9）、ALA-PDT組(n=15)以及聯(lián)合治療組(n=17)，18周后聯(lián)合治療組取得顯著療效，其中3例患者毛發(fā)完全再生，7例和6例患者分別獲得了療效≥50%和＜50%的改善。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用微針治療斑禿的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，未來需要更多研究來驗(yàn)證微針治療斑禿的有效性。

雖然已有較多研究證明微針在脫發(fā)治療中的積極作用，但是最佳的微針治療方案仍存在爭(zhēng)議，微針的最佳治療深度證據(jù)不足。Ro等學(xué)者[28]進(jìn)行一項(xiàng)自身對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用不同深度微針聯(lián)合生長(zhǎng)因子治療AGA，一側(cè)頭皮應(yīng)用0.5 mm微針，對(duì)側(cè)頭皮應(yīng)用0.3 mm微針治療，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)微針深度0.5 mm似乎比0.3 mm更有效。Faghihi等[29]研究60例中、重度AGA患者，對(duì)比不同深度微針聯(lián)合米諾地爾的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.6 mm的微針在改善毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)厚度方面優(yōu)于1.2 mm的微針，在不良反應(yīng)方面，0.6 mm微針組有1例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，1.2 mm微針組共有3例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，且在微針治療過程中大部分患者訴有疼痛，而0.6 mm微針組的疼痛反應(yīng)比1.2 mm微針組輕。未來需要進(jìn)行更多的研究以確定最有效的微針治療深度。

5 小結(jié)

近年來，微針在脫發(fā)疾病中的應(yīng)用發(fā)展迅速。研究顯示，微針能夠促進(jìn)藥物的透皮吸收，同時(shí)增加毛囊的血液供應(yīng)、刺激真皮乳頭和毛囊干細(xì)胞、誘導(dǎo)毛發(fā)相關(guān)生長(zhǎng)因子及Wnt蛋白的表達(dá)、激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，從而促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)。此外，微針可以與藥物或其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，并已證明與米諾地爾、生長(zhǎng)因子或PRP聯(lián)合應(yīng)用對(duì)AGA患者有效。上述研究表明，微針是一種安全有效的治療脫發(fā)疾病的手段，具有創(chuàng)傷性小、不良反應(yīng)輕微、價(jià)格低廉、耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)。常見的副作用是疼痛、紅斑或局部出血，其他副作用包括水腫、淋巴結(jié)腫大、頭皮瘙癢、感染及肉芽腫反應(yīng)等，未來有望在脫發(fā)疾病中發(fā)揮更為重要的作用。然而，多數(shù)微針研究都是病例系列或者小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未來需要更進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，為其臨床應(yīng)用提供更多的理論支持和循證依據(jù)。