瘢痕疙瘩的臨床治療新進(jìn)展

徐子迪 劉長(zhǎng)松 沈嘉倫 李 航 綜述，肖志波 審校

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院整形美容科 黑龍江 哈爾濱 150086）

瘢痕疙瘩是一種瘢痕組織過度生長(zhǎng)超出原始皮損的常見疾病,具有明顯的類癌特征?；颊叱３?huì)出現(xiàn)灼熱、疼痛、瘙癢、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等癥狀[1]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療方法繁多。瘢痕疙瘩的主要特征為成纖維細(xì)胞（Keloid Fibroblasts, KFs）過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix, ECM）的過度積累,以及生長(zhǎng)因子（如TGF-β）的表達(dá)增加[2],其中TGF-β及其相關(guān)信號(hào)通路是目前瘢痕疙瘩領(lǐng)域研究較廣泛的因子和信號(hào)通路。機(jī)體在創(chuàng)傷后引起的皮下血管系統(tǒng)損害及炎癥反應(yīng),同時(shí)在傷口修復(fù)過程中產(chǎn)生的細(xì)胞新陳代謝,可使瘢痕疙瘩處于缺血缺氧的微環(huán)境中[3],有證據(jù)表明缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）參與介導(dǎo)KFs中膠原蛋白分泌的增加,調(diào)節(jié)KFs的增殖[2,4]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）是一種上皮細(xì)胞（特別是E-鈣黏蛋白表達(dá)）獲得間質(zhì)細(xì)胞（例如波形蛋白表達(dá)）特征的轉(zhuǎn)化過程,可賦予細(xì)胞遷移和侵襲的能力,在發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用,而且還參與炎癥、纖維化、傷口愈合和癌癥的發(fā)生等過程[5]。目前，有大量研究表明EMT參與瘢痕疙瘩的形成[6-7]。據(jù)報(bào)道TGF-β是參與EMT的主要纖維化細(xì)胞因子[8],此外，DNA甲基化、miRNA被發(fā)現(xiàn)在參與瘢痕疙瘩的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

瘢痕疙瘩的治療方法主要包括手術(shù)、病灶內(nèi)注射、局部用藥、冷凍治療以及激光和放射治療的結(jié)合等,但復(fù)發(fā)率仍然很高,需要多次治療,隨著發(fā)病機(jī)制的不斷研究，治療方法也得到了豐富,本文對(duì)近年來瘢痕疙瘩的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療常適用于瘢痕疙瘩較大、癥狀明顯或者有切除意愿的患者,常規(guī)手術(shù)需徹底切除病灶及周圍0.1 cm,可行“Z”形皮瓣、“W”、“V-Y”、“X”成形術(shù)等,較大的病變需聯(lián)合軟組織擴(kuò)張術(shù)等多次手術(shù)[9],但術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生常面臨的難題。Chong等在研究耳部瘢痕疙瘩的微結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)內(nèi)部中有一個(gè)增殖核心，負(fù)責(zé)瘢痕疙瘩的再生和復(fù)發(fā)[10],手術(shù)切除病灶的邊緣是否為增殖核心所累及（≥10%）與其復(fù)發(fā)顯著相關(guān),完全切除所累邊緣可以保證較低的耳部瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)[11]。此外，為了降低復(fù)發(fā)率,常常采用術(shù)后聯(lián)合治療,如術(shù)后聯(lián)合皮質(zhì)類固醇[12]、A型肉毒毒素（Botulinum toxin-A,BTX-A）[13]、輔助放療[14]等,亦有主張對(duì)于需要切除和植皮修復(fù)的大瘢痕疙瘩患者可采用預(yù)切、預(yù)放射線的治療方式[15],治療效果顯著,復(fù)發(fā)率明顯降低。

2 藥物治療

2.1 皮質(zhì)類固醇類：皮質(zhì)類固醇病灶內(nèi)治療目前是瘢痕疙瘩的一線療法。研究表明皮質(zhì)類固醇可在翻譯水平下調(diào)膠原蛋白I和TGF-β的表達(dá)[16]。目前,曲安奈德（Triamcinolone Acetonide, TAC）是臨床常用的藥物,通常情況下,TAC（濃度為10～40 mg/ml）每3～6周注射一次,使用3～6個(gè)月,可改善瘢痕疙瘩的硬度、減小體積,改善癥狀[17]。但注射過程中會(huì)伴有劇烈疼痛,Park等[18]對(duì)40例具有58個(gè)瘢痕疙瘩的患者進(jìn)行病灶內(nèi)TAC注射,每個(gè)病灶的一半注射伴隨振動(dòng)麻醉,而另一半正常注射,評(píng)估發(fā)現(xiàn)振動(dòng)麻醉可有效緩解治療期間的疼痛。皮質(zhì)類固醇常與其他治療聯(lián)合應(yīng)用,如5-FU（5-Fluorouracil,5-FU）,效果顯著[19]。研究人員通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病灶內(nèi)TAC及BTX-A聯(lián)合注射的厚度和體積改善明顯優(yōu)于單獨(dú)TAC或單獨(dú)的BTX-A,復(fù)發(fā)率低[13]。

2.2 抗腫瘤藥物：瘢痕疙瘩雖然是一種良性腫瘤,但其顯示出許多類似癌癥的特征。因此，很多抗腫瘤藥物被用于瘢痕疙瘩的治療,如5-FU[19]、紫杉醇[20]、博萊霉素[21]、絲裂霉素C[22]等,常適用于小的瘢痕疙瘩。

5-FU作為嘧啶類似物通過抑制TGF-β1信號(hào)的傳導(dǎo)及KFs的增殖，并降低I型膠原的表達(dá)來改善瘢痕疙瘩[23-25]。研究表明，5-FU可有效減小瘢痕疙瘩的體積及瘙癢等癥狀,與TAC的聯(lián)合使用后效果更明顯[19],目前該聯(lián)合療法在臨床上使用較多。紫杉醇是一種有效的抗癌藥物,紫杉醇可以阻斷TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)并抑制炎癥的表達(dá)減輕纖維化[26-27],但紫杉醇的強(qiáng)疏水性給臨床應(yīng)用帶來挑戰(zhàn),Wang等[20]通過薄膜蒸發(fā)法制備了它的膽固醇球形脂質(zhì)體,增強(qiáng)其溶水性,可有效抑制瘢痕疙瘩的增殖、遷移和侵襲。據(jù)報(bào)道博萊霉素可以抑制膠原蛋白的產(chǎn)生,激活KFs的凋亡并抑制DNA和RNA的合成[28-29]。Kim等[21]發(fā)現(xiàn)博來霉素可減少瘢痕疙瘩治療后的復(fù)發(fā),但由于色素沉著過多、疼痛和潰瘍等并發(fā)癥,應(yīng)謹(jǐn)慎用于治療瘢痕疙瘩。絲裂霉素C可通過抑制DNA及細(xì)胞合成來抑制KFs的增殖[22],Sonia等[30]通過研究絲裂霉素C釋放的能力,發(fā)現(xiàn)其適合瘢痕疙瘩切除術(shù)后的輔助治療。

2.3 維拉帕米：維拉帕米是一種L型Ca2+通道阻滯劑,可通過增加膠原蛋白酶的合成,抑制KFs中IL-6、VEGF、TGF-β1的表達(dá)減少細(xì)胞外液來治療瘢痕疙瘩[31]。研究表明，維拉帕米與常規(guī)皮質(zhì)類固醇注射劑相比,治療瘢痕疙瘩效果無顯著性差異。Robabeh對(duì)50例患有兩個(gè)或更多瘢痕疙瘩的患者進(jìn)行分組,在對(duì)照組（50個(gè)病灶）中,以3周間隔注射病灶內(nèi)曲安奈德（40 mg/ml）,共18周。在另一組（50個(gè)病灶）中,用相同治療期的維拉帕米（2.5 mg/ml）治療病變,評(píng)估中發(fā)現(xiàn)僅TAC組的瘢痕高度和硬度有明顯改善,維拉帕米組未見治療效果或顯著改善[32]。這樣矛盾的結(jié)果無法明確維拉帕米在治療瘢痕疙瘩中的治療作用,其療效需要進(jìn)一步的評(píng)估。

2.4 BTX-A：近年來,BTX-A逐漸被用來治療瘢痕疙瘩,研究發(fā)現(xiàn)BTX-A可通過調(diào)節(jié)TGF-β的活性,降低成纖維細(xì)胞的增殖及纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)來減輕皮膚纖維化[33]。Ismail等通過研究對(duì)比病灶內(nèi)注射BTX-A（每個(gè)月2.5 U/cm3,間隔1 cm）和5-FU（每周50 mg/ml,0.2～0.4 ml/cm3）在治療50例瘢痕疙瘩患者中的臨床療效,最多使用6個(gè)療程,發(fā)現(xiàn)BTX-A和5-FU均可實(shí)現(xiàn)不同程度的瘢痕疙瘩癥狀改善。兩組對(duì)比，病灶內(nèi)BTX-A可使病灶變扁平的效果明顯更好,所產(chǎn)生的瘙癢、色素沉著等副作用也相對(duì)更少[34]。

2.5 透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸酶：透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）是ECM的關(guān)鍵成分,具有保濕和潤滑能力,參與細(xì)胞增殖、黏附和遷移[35]。在整形美容科,透明質(zhì)酸主要用于注射改善皮膚輪廓,保持皮膚光滑柔嫩等。研究表明高分子量HA可降低KFs中特征性細(xì)胞增殖活性及TGF-β1表達(dá),可將其用于補(bǔ)充KFs中的HA沉積,從而減少纖維化并最終減少瘢痕疙瘩的形成[36]。解連偉等[37]通過對(duì)49例（61側(cè)）耳部瘢痕疙瘩患者手術(shù)切除加TAC或透明質(zhì)酸酶局部注射對(duì)比發(fā)現(xiàn),療效無明顯差別。據(jù)報(bào)道HA與TAC的聯(lián)合使用,可明顯減小瘢痕疙瘩的體積[38],但HA在瘢痕疙瘩治療應(yīng)用中仍需要更多客觀數(shù)據(jù)的支持。

2.6 間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞,它具有干細(xì)胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力,在臨床應(yīng)用也較多。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)肺組織纖維化[39],提示間充質(zhì)干細(xì)胞可能是一種治療瘢痕疙瘩的方式。脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose derived stem cells,ADSCs）具有組織來源豐富、組織相容性好等優(yōu)點(diǎn)[40]。Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)當(dāng)兔子體內(nèi)局部注射ADSCs時(shí),其可以通過分泌更多抗纖維化細(xì)胞因子,減少α-SMA和Ⅰ型膠原基因表達(dá)并改善膠原沉積來抑制過度的瘢痕形成。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone mesenchymal stem cells，BMSCs）可以減弱與瘢痕疙瘩相關(guān)的增殖和纖維化表型,并通過旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制抑制ECM合成[42]。Qu等[43]將BMSCs與水凝膠結(jié)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其可克服單一BMSCs移植后炎癥、凋亡等缺點(diǎn),并抑制KFs的增殖和瘢痕疙瘩組織的結(jié)節(jié)性膠原纖維,有望通過皮下注射用于瘢痕疙瘩的治療。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.7 富含血小板血漿：富含血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）是自體全血離心后獲得的血小板濃縮物,其主要成分是血小板和纖維蛋白及完整的凝血因子、豐富的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等[44]。Hewedy等[45]將40例患者隨機(jī)分成兩組均進(jìn)行病灶內(nèi)注射TAC（20 mg/ml）,其中一組TAC注射后1周接受了額外的病灶內(nèi)PRP注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn)額外應(yīng)用PRP組的病灶體積、色素沉著及硬度等癥狀較對(duì)照組改善顯著,患者滿意度良好。PRP自體取材較安全,性價(jià)比高,可成為治療瘢痕疙瘩的有效輔助治療方式。

2.8 中藥治療：中醫(yī)藥治療擁有悠久的歷史,享譽(yù)內(nèi)外。瘢痕疙瘩的現(xiàn)代中醫(yī)藥治療以名醫(yī)趙炳南所創(chuàng)的黑布藥膏為經(jīng)典外用方劑，將膏藥敷于患處,以黑布覆蓋,可使皮損處顏色變淡,瘢痕面積縮小,質(zhì)地較前變軟,患者滿意度較高[46]。甘草甜素及人參皂苷Rg3是常用的中藥甘草及人參的主要成分。研究發(fā)現(xiàn),甘草甜素、人參皂苷Rg3可有效抑制KFs中TGF-β的產(chǎn)生,降低ECM成分的表達(dá),抑制瘢痕疙瘩中的血管生成,可作為治療瘢痕疙瘩的潛力藥物[47-48]。積雪草酸作為積雪草提取物的主要成分之一,被發(fā)現(xiàn)其可通過激活PPAR-γ抑制TGF-β1誘導(dǎo)的KFs膠原蛋白和PAI-1表達(dá),可用于抑制瘢痕疙瘩的形成[49]。

2.9 潛在靶向治療藥物：近年來,針對(duì)瘢痕疙瘩細(xì)胞信號(hào)通路的靶向治療藥物逐漸崛起,PI3K/Akt/mTOR途徑的激活被證明可增強(qiáng)瘢痕疙瘩中的炎癥,血管形成和ECM成分沉積[50],CUDC-907是一種新型PI3K/Akt/mTOR途徑抑制劑,CUDC-907具有治療瘢痕疙瘩的潛力。TU等[51]發(fā)現(xiàn),經(jīng)由抑制AKT和mTOR等的磷酸化水平，CUDC-907可抑制體外培養(yǎng)的KFs增殖、遷移、侵襲和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,擾亂小鼠瘢痕疙瘩外植體的毛細(xì)血管。研究表明，mTOR激酶抑制劑OSI-027通過靶向mTORC1/2，可明顯抑制瘢痕疙瘩角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移[52]。研究發(fā)現(xiàn)，ADP355（一種小而穩(wěn)定的脂聯(lián)素基肽）可顯著降低TGF-β1誘導(dǎo)的瘢痕成纖維細(xì)胞I型前膠原的表達(dá)[53]。作為一種抗纖維化劑,吡非尼酮在特發(fā)性肺纖維化、肝硬化、糖尿病腎病等領(lǐng)域應(yīng)用,具有治療其他類型纖維化的能力,Satish等[8]發(fā)現(xiàn)當(dāng)暴露于濃度為200～1 000μg/ml的吡非尼酮時(shí),正常和瘢痕疙瘩角質(zhì)形成細(xì)胞中的基礎(chǔ)細(xì)胞增殖率呈依賴性降低,提示吡非尼酮可能抑制了瘢痕疙瘩的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。這些藥物雖然在瘢痕疙瘩細(xì)胞的治療中起到一定作用,如果轉(zhuǎn)化至臨床需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn),但不失為一種治療方法。

3 物理治療

3.1 激光療法：目前，臨床工作中已經(jīng)引入了各種類型的激光療法用于治療瘢痕疙瘩,取得了肯定療效。常用的有CO2激光、摻釹釔石榴石（Neodymium doped yttrium aluminium garnet,Nd:YAG,1 064 nm）激光、脈沖染料激光（Pulsed dye laser,PDL）等。波長(zhǎng)為10 600 nm的CO2激光,通過產(chǎn)生微小熱區(qū)進(jìn)行熱消融從而導(dǎo)致表皮干細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞衍生的新膠原發(fā)生[54]。研究表明,CO2激光可刺激瘢痕疙瘩中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-β1的釋放[50],并通過MMP9影響瘢痕疙瘩的硬度[55]。血管的過度生成可使真皮網(wǎng)狀層中的神經(jīng)纖維和膠原蛋白增生,而1 064 nm Nd:YAG激光通過抑制瘢痕疙瘩中新血管形成來瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)[56]。PDL波長(zhǎng)為585～600 nm,治療效果較好,具有重要的應(yīng)用前景,研究發(fā)現(xiàn)PDL（595 nm）在1.5、3、10 ms脈沖持續(xù)時(shí)間中可有效抑制瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)并在翻譯水平顯著下調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)[57]。此外,激光療法還可以均勻遞送抗瘢痕藥物,協(xié)同減小瘢痕疙瘩的體積[58]。

3.2 射頻消融：射頻消融在心血管疾病中應(yīng)用廣泛,通過射頻加熱使軟組織結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生受控的蛋白質(zhì)變性或壞死,導(dǎo)致瘢痕形成和組織縮回,從而導(dǎo)致治療區(qū)域的體積減少[59],具有治療瘢痕疙瘩的潛力。Teplyi等[60]將患者隨機(jī)分為射頻消融組、病灶內(nèi)5-FU注射組等,治療5次后，發(fā)現(xiàn)射頻消融組瘢痕體積減少的速度相較于其他組更快,且其緩解瘢痕充血的速度較快,有望成為瘢痕疙瘩的初步治療方法。

3.3 放療：放射治療作為瘢痕疙瘩切除術(shù)后輔助預(yù)防治療的一線療法,屬于淺表放療,主要是通過電離輻射使KFs和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,導(dǎo)致KFs遷移、增殖和合成分泌功能出現(xiàn)障礙,以此抑制KFs的生長(zhǎng)[61]。目前，合適的放療劑量尚無定論,研究發(fā)現(xiàn)高放射劑量（≥30 Gy,通常為15～20 Gy）大大增加了放射不良影響的潛在風(fēng)險(xiǎn)[62]。Yuna等[14]采用單次低能量（8 Gy, 50 kV）淺表放射治療的14例瘢痕疙瘩切除術(shù)后患者,復(fù)發(fā)率約7%,提示該劑量足以減少瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。

目前，近距離放療已成為一種新興放療方式,Eveline等[63]回顧性分析了238例患者,分別采用2×9 Gy,3×6 Gy或2×6 Gy高劑量率近距離放療切除術(shù)后的患者,發(fā)現(xiàn)生物等效劑量約為20 Gy的高劑量率近距離放射療法復(fù)發(fā)率最低?？傊?在臨床應(yīng)用中,需根據(jù)患者的病情制定個(gè)體化的治療方案,嚴(yán)防放射治療的不良反應(yīng)。

3.4 冷凍療法：冷凍療法可通過減少炎癥,增加膠原組織來減少瘢痕疙瘩的體積[64]。Lee等發(fā)現(xiàn)冷凍療法在瘢痕疙瘩中募集了伴隨MMP-9的組織重塑M2巨噬細(xì)胞,這些巨噬細(xì)胞在瘢痕疙瘩治療期間可調(diào)節(jié)纖維化作用,抑制瘢痕疙瘩的形成[65]。病灶內(nèi)冷凍近年來應(yīng)用較多,可以在美學(xué)上得到非常好的結(jié)果,治療后瘢痕隱蔽,較適用于治療耳部瘢痕疙瘩等小的病變[66]。研究表明，病灶內(nèi)冷凍是在注射治療之前減少瘢痕疙瘩體積的理想治療選擇,且其引起局部色素減退的可能性較低[67]。

3.5 體外沖擊波：體外沖擊波療法在急慢性傷口、燒傷和糖尿病足潰瘍的治療中有明顯效果,目前已應(yīng)用于治療瘢痕疙瘩,其主要通過顯著減少瘢痕疙瘩膠原纖維形成及增加MMP-13酶而抑制瘢痕疙瘩形成[68]。研究表明,TAC與體外沖擊波聯(lián)合應(yīng)用相較于單獨(dú)TAC或體外沖擊波可更好地減小瘢痕疙瘩的體積及減輕臨床癥狀,提示體外沖擊波療法是瘢痕疙瘩的一種有潛力的輔助治療選擇[69]。

3.6 光動(dòng)力療法：光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy,PDT）是一種集激光技術(shù)、光纖技術(shù)、光電機(jī)械技術(shù)、藥物制備技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)于一體的新型綜合療法,具有時(shí)空準(zhǔn)確度高,創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)[70]。治療過程包括三個(gè)基本要素：光敏劑、激光輻照和活性氧的產(chǎn)生[71]。研究表明,PDT可顯著抑制KFs活性,減緩瘢痕疙瘩移植物的生長(zhǎng),同時(shí)也可降低血管密度[72]。Hu等[73]發(fā)現(xiàn)發(fā)光二極管的黃光與降乳素B結(jié)合PDT治療可誘導(dǎo)KFs凋亡,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+升高和Caspase-3活化,從而有效抑制瘢痕疙瘩的形成。

3.7 壓力治療：Kischer[74]首次提出使用壓力療法治療瘢痕疙瘩療效顯著后,壓力療法逐漸得到了廣泛應(yīng)用,主要用于輔助預(yù)防耳部瘢痕疙瘩術(shù)后的復(fù)發(fā)。其通過對(duì)瘢痕內(nèi)及其周圍血管施加壓力減少瘢痕處營養(yǎng)供應(yīng)而發(fā)揮作用[75]。釹磁鐵是常用鐵磁盤的重量及體積的一半,但產(chǎn)生的壓力比鐵磁鐵強(qiáng)10倍,從患者術(shù)后第2周開始,磁鐵應(yīng)每天最多使用12 h（根據(jù)患者的耐受性）,持續(xù)6個(gè)月,不需類固醇注射即可有效防止復(fù)發(fā)[76]。

4 小結(jié)和展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人們逐漸深入研究瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制,豐富了瘢痕疙瘩的治療方式,但迄今為止沒有一種治療方式是完全有效的。目前，針對(duì)瘢痕疙瘩信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路新型藥物逐漸興起,如CUDC-907、OSI-027、ADP355等,但已發(fā)表文獻(xiàn)中瘢痕疙瘩相關(guān)數(shù)據(jù)存在較大差異,并且瘢痕疙瘩的研究仍缺少大量客觀的證據(jù)支持，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和破壞其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的策略對(duì)治愈瘢痕疙瘩仍具有潛在的臨床意義,深入地研究瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制仍刻不容緩。

利益沖突：所有作者聲明,在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突,課題經(jīng)費(fèi)支持沒有影響文章觀點(diǎn)和對(duì)研究數(shù)據(jù)客觀結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析及其報(bào)道。