基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性研究進(jìn)展

王 濤 劉樂樂 路 玥 孫艷美 張萍萍 李亞麗*

1.河北省人民醫(yī)院(石家莊，050051)；2.華北理工大學(xué)研究生院；3.河北北方學(xué)院研究生院

世界衛(wèi)生組織將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)定義為妊娠20周前發(fā)生≥3次的自然流產(chǎn)。而我國(guó)則定義為與同一性伴侶之間發(fā)生連續(xù)≥2次的未滿28周的流產(chǎn)。RSA占全部妊娠的1%～5%?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)RSA的原因主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素及血栓前狀態(tài)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)基因單核苷酸多態(tài)性在RSA中發(fā)揮重要作用，本文就近幾年相關(guān)研究做一綜述。

1 免疫系統(tǒng)相關(guān)基因

1.1 人類白細(xì)胞抗原基因

人類白細(xì)胞抗原(HLA)是人類的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的表達(dá)產(chǎn)物，該系統(tǒng)是目前所知的人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)，在遺傳和移植免疫中起著非常重要的作用，與多種疾病關(guān)聯(lián)。

Meuleman等[1]研究發(fā)現(xiàn)RSA組中存在HLA抗體的女性占31.6%，而對(duì)照組為9.5%，其中HLA-C抗體的占比最高，提示女性體內(nèi)的HLA-C抗體可能與RSA有關(guān)，再次妊娠時(shí)該抗體與父親HLA抗原結(jié)合可導(dǎo)致胚胎排斥。殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)表達(dá)于NK細(xì)胞表面，具有抑制或活化兩種形式，KIR具有多基因型和多態(tài)性，KIR2DL / 3DL是抑制性受體，KIR2DS/3DS則屬于激活受體。在Wang等[2]的研究中，發(fā)現(xiàn)RSA患者妊娠期間表達(dá)抑制性的KIR 2DL1 / S1的NK細(xì)胞明顯減少，細(xì)胞活性改變以致母胎界面免疫改變易引發(fā)流產(chǎn)。Mustafa等[3]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)激活性的KIR基因分型在RSA患者中表達(dá)增加。這些結(jié)果提示KIR抑制和激活受體之間的信號(hào)平衡影響妊娠結(jié)局。

HLA-E分子具有調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的功能，該分子在細(xì)胞表面表達(dá)程度不同，可能與不同肽的熱穩(wěn)定性及親和力相關(guān)，等位基因的改變可能導(dǎo)致其熱穩(wěn)定性和表達(dá)降低，無法抑制NK細(xì)胞，打破母體免疫耐受狀態(tài)，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。HLA-E基因多態(tài)性與RSA的相關(guān)性尚不明確，可能與不同人種或地域環(huán)境相關(guān)。Mosaad等[4]發(fā)現(xiàn)埃及女性中HLA-E0101/0101基因位點(diǎn)的純合子頻率增加，可能是RSA的高危因素。但也有其他地區(qū)研究認(rèn)為HLA-E基因多態(tài)性與RSA無關(guān)。

HLA-G在胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞上高度表達(dá)，可與母體NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞抑制性受體結(jié)合，以抑制NK細(xì)胞殺傷作用，保護(hù)胎兒免遭母體免疫攻擊。具有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的女性的孕足月胎盤中的HLA-G表達(dá)升高，可能提示HLA-G上調(diào)可能是發(fā)生流產(chǎn)時(shí)的補(bǔ)償機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)妊娠。HLA-G的基因多態(tài)性主要發(fā)生在3個(gè)主要非翻譯區(qū)(3'UTR)，該區(qū)域影響HLA-G的表達(dá)調(diào)控，目前研究多聚焦在該區(qū)域長(zhǎng)度為14 bp片段的插入或缺失，這可能會(huì)影響HLA-G表達(dá)的水平，對(duì)RSA患者而言有重要的臨床意義。Koc等[5]研究發(fā)現(xiàn)雖然RSA患者3'UTR 14bp的缺失更為頻繁，但與RSA沒有明顯的相關(guān)性，而HLA-G * 01：04等位基因與流產(chǎn)關(guān)系密切。

HLA-DQ是由DQA1基因編碼的α鏈和DQB1基因編碼的β鏈組成的，HLA-DQ與T淋巴細(xì)胞結(jié)合后參與免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)。HLA-DQ的β鏈第57位的天冬氨酸可與α鏈的第76位或第79位氨基酸形成鹽橋，一旦天冬氨酸被取代，破壞鹽橋結(jié)構(gòu)，則HLA-Ⅱ結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性被破壞，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫異常，從而引發(fā)流產(chǎn)。鄭梅玲等[6]研究發(fā)現(xiàn)，DQB1*0201等位基因可導(dǎo)致β鏈第57位被非天冬氨酸取代引發(fā)早期流產(chǎn)，DQB1*0303等位基因可能與β鏈α螺旋區(qū)第3變異區(qū)存在與自身抗體有關(guān)的氨基酸序列有關(guān)，該段序列可引發(fā)異常自身免疫，可能與抗心磷脂抗體陽性者的流產(chǎn)和晚期流產(chǎn)具有相關(guān)性。

1.2 T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)相關(guān)基因

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)是位于T細(xì)胞表面的蛋白受體，可以將抑制信號(hào)傳遞給T細(xì)胞，下調(diào)T細(xì)胞活化和增殖，其在胎盤部位的低表達(dá)降低了對(duì)T淋巴細(xì)胞活化的抑制作用，可能參與調(diào)節(jié)母胎免疫耐受性。在Song等[7]對(duì)于6篇病例對(duì)照研究的系統(tǒng)分析里，發(fā)現(xiàn)RSA患者CTLA-4基因第1外顯子49位的A / G位點(diǎn)上A等位基因可降低患復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，G等位基因可使使母胎界面趨向于Th1促炎反應(yīng)而導(dǎo)致流產(chǎn)。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4 rs231775 AA基因型的血清CTLA-4水平顯著高于對(duì)照組，而rs733618、rs4553808和rs5742909位點(diǎn)與RSA易感性沒有顯著相關(guān)性。Fan等[9]研究發(fā)現(xiàn)CTLA4 rs231775和rs3087243以及Foxp3 rs2232365和rs2232368都參與調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，且易感性受CLTA-4和Foxp3基因多態(tài)性的綜合調(diào)控。

1.3 趨化因子受體相關(guān)基因

C-C趨化因子受體5型(CCR5)是細(xì)胞內(nèi)β趨化因子的受體，具有調(diào)控T細(xì)胞和單核細(xì)胞等的遷移、增殖與免疫的功能，CCR5的持續(xù)高表達(dá)可能使大量Th1型淋巴細(xì)胞遷移至母胎界面，導(dǎo)致Th1/Th2免疫失衡，引發(fā)母胎免疫排斥。Parveen等[10]研究發(fā)現(xiàn)北印度RSA女性人群中CCR5 Delta32的發(fā)生頻率較高，可能是導(dǎo)致RSA的危險(xiǎn)因素。Fractalkine(CX3CL1)是新型趨化因子亞類即 CX3C類趨化因子中唯一成員，對(duì)NK細(xì)胞同時(shí)具有趨化活性及粘附作用，可不依賴于整合素而發(fā)揮作用。CX3CR1是CX3CL1的特異性受體，表達(dá)CX3CR1的細(xì)胞可與表達(dá)CX3CL1的細(xì)胞迅速高親和力結(jié)合。該結(jié)合體可介導(dǎo)白細(xì)胞黏附聚集引發(fā)炎癥反應(yīng)，這種受體-配體對(duì)在子宮微環(huán)境中大量表達(dá)，因此猜測(cè)CX3CR1基因多態(tài)性可能影響妊娠。Parveen等[11]對(duì)北印度女性CX3CR1 rs3732378和rs3732379位點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs3732379位點(diǎn)基因多態(tài)性與反復(fù)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

2 血栓形成及血管因素相關(guān)基因

2.1 凝血因子相關(guān)基因

凝血酶原可以在凝血過程中轉(zhuǎn)變成凝血酶，而凝血酶原的基因多態(tài)性可以使凝血酶原表達(dá)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致凝血酶原水平升高引起血栓傾向，導(dǎo)致胎盤局部血液高凝狀態(tài)，易形成微血栓，使胚胎缺血缺氧，最終可引發(fā)流產(chǎn)。Gao等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原G20210A基因多態(tài)性與RSA相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)性因研究所在地，產(chǎn)婦年齡和流產(chǎn)類型而有所不同，該位點(diǎn)對(duì)于歐洲女性的風(fēng)險(xiǎn)高于中東地區(qū)女性，而>29歲的女性風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于>10周的妊娠風(fēng)險(xiǎn)比<10周的風(fēng)險(xiǎn)更高。

凝血因子V(FV)基因G1691A基因多態(tài)性可使活化蛋白C降解FV的位點(diǎn)丟失，凝血因子V濃度升高促進(jìn)血栓形成，引發(fā)胎盤微血栓促使流產(chǎn)發(fā)生。徐曉敏等[13]通過對(duì)比檢測(cè)FV基因的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)與RSA相關(guān)的保護(hù)性等位基因位點(diǎn)有3個(gè)，分別為rs9287090A、rs1046712T和rs1800594G，易感性等位基因位點(diǎn)有2個(gè),分別為rs6022A和rs6029T。

2.2 纖維蛋白溶解相關(guān)基因

章艷等[14]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)凝血因子XII(FXII)基因C46T位點(diǎn)多態(tài)性與RSA有關(guān)，其中病例組的CT型頻率明顯高于對(duì)照組，而TT型的頻率顯著降低，該位點(diǎn)基因多態(tài)性會(huì)形成新的起始密碼子和終止密碼子，翻譯效率下降，翻譯被提前終止，因而FXII抗原的活性和抗原的含量均明顯下降，導(dǎo)致纖溶活性下降而血栓危險(xiǎn)上升，使胎盤部位血流灌注減少誘發(fā)流產(chǎn)。

纖溶酶原激活抑制物( PAI-1)是蛋白質(zhì)水解過程中的關(guān)鍵酶。基因多態(tài)性可打破纖溶酶原激活物與PAI-1的動(dòng)態(tài)平衡，促使纖維蛋白形成致血栓形成，影響胚胎供血引發(fā)RSA。詹喬喬等[15]發(fā)現(xiàn)PAI-1基因啟動(dòng)區(qū)域4G/5G多態(tài)性與RSA有關(guān)，其中病例組攜帶4G4G型及4G5G型的概率均高于正常對(duì)照組，且相較于5G5G型基因的人群，其體內(nèi)的PAI-1濃度更高。

凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)主要調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解，但其調(diào)節(jié)機(jī)制很復(fù)雜，目前還沒有闡明TAFI水平的變化如何導(dǎo)致動(dòng)脈或靜脈血栓的形成以及隨后導(dǎo)致諸多疾病的發(fā)展。Abulata等[16]的研究中雖然在RSA患者與正常對(duì)照組之間沒有發(fā)現(xiàn)TAFI 1040C / T基因變異頻率有差別，但是該學(xué)者發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有內(nèi)皮型一氧化氮合酶T-786C和TAFI 1040C / T基因變異的人群RSA的風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.3 血管形成相關(guān)基因

妊娠從著床到胎盤形成到啟動(dòng)分娩都離不開豐富的血液供應(yīng)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)于血管的新生和維持起著重要作用，與妊娠的維持密切相關(guān)。Abulata等[16]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者中VEGF G-1154A基因A等位基因的頻率高于正常對(duì)照人群。Sun等[17]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)VEGF rs1570360基因多態(tài)性與白種人的RSA相關(guān)，而rs3025039位點(diǎn)基因多態(tài)性與東亞人的RSA相關(guān)。

一氧化氮(NO)是調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮的主要調(diào)節(jié)劑，主要由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生。妊娠期間子宮內(nèi)膜內(nèi)的eNOS呈高水平表達(dá)，提示其可能對(duì)于子宮內(nèi)膜的血流灌注、胚胎植入及胎盤功能等有所影響，對(duì)于妊娠維持有一定意義。目前研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)eNOS基因位點(diǎn)多態(tài)性與RSA有關(guān)。Abulata等[16]的研究發(fā)現(xiàn)eNOS內(nèi)含子4和786T> C在RSA患者中的變異率顯著升高。Fortis等[18]發(fā)現(xiàn)eNOS 1290G> T位點(diǎn)的TT和GT基因型與RSA相關(guān)。Zhao等[19]進(jìn)行的系統(tǒng)分析則發(fā)現(xiàn)除隱性模型外，eNOS 4VNTR A/B多態(tài)性與RSA相關(guān)；除加性模型外，eNOS 786T> C多態(tài)性與RSA相關(guān)；而在純合子模型和隱形模型中，eNOS 894G>T多態(tài)性與RSA相關(guān)。

2.4 葉酸代謝相關(guān)基因

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，同時(shí)為同型半胱氨酸提供甲基使之轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。該酶是人體葉酸代謝中的一個(gè)重要的酶，基因多態(tài)性可能降低MTHFR的熱穩(wěn)定性，使之活性降低，可導(dǎo)致血液中同型半胱氨酸濃度上升，同型半胱氨酸可刺激自由基產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血液高凝影響胚胎血供引發(fā)流產(chǎn)。MTHFR C677T和A1298C是目前研究最多的基因多態(tài)性位點(diǎn)，Zhang等[20]的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，MTHFR C677T基因多態(tài)性與RSA顯著相關(guān)，在發(fā)達(dá)國(guó)家則無關(guān)。MTHFR A1298C基因多態(tài)性與RSA均無關(guān)。Yajuan等[21]所做的RSA病例組與正常對(duì)照組女性的研究中，則發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T 的CC CT基因型顯著低于正常對(duì)照組，而MTHFR A1298C位點(diǎn)CC AC基因型顯著高于正常對(duì)照組，且RSA患者中大多攜帶兩個(gè)突變基因，其中MTHFR 677CT / 1298AC復(fù)合基因型頻率相較于對(duì)照組更高。

2.5 其他

膜聯(lián)蛋白A5( AXNA5)屬于膜聯(lián)蛋白(ANX)家族，具有抗凝活性。妊娠過程中，AXNA5在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)，其可與胎盤絨毛膜表面磷脂結(jié)合，形成一層屏障，以起到阻斷凝血因子復(fù)合物的形成、維持妊娠的作用。血漿中的ANXA5水平降低可引起RSA。Lan等[22]進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧分析確定具有M2/ANXA5單倍型的女性相較于正常單倍型女性更易患RSA。日本學(xué)者Hayashi等[23]總共分析了ANXA5基因六個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)：rs112782763、rs28717001、rs28651243、rs113588187、rs1050606和rs11538099，最后發(fā)現(xiàn)基因啟動(dòng)區(qū)的rs1050606位點(diǎn)多態(tài)性與RSA相關(guān)。

載脂蛋白E(ApoE)是一種多態(tài)性蛋白, 該蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通過影響血管功能促進(jìn)血栓形成，影響胎盤血液供應(yīng)。ApoE的合成是由位于一個(gè)基因位點(diǎn)上的3個(gè)等位基因所控制的，分別為E2、E3和E4。Li等[24]系統(tǒng)性回顧分析了既往6個(gè)研究，最后得出結(jié)論認(rèn)為Apo E4可能是RSA的危險(xiǎn)因素，而Apo E2可能是潛在的危險(xiǎn)因素，Apo E3則可能是保護(hù)因素。

血小板特異性膠原受體糖蛋白VI(GPVI)是血小板重要的膠原受體，血小板通過GPVI受體與膠原蛋白的相互作用導(dǎo)致血小板活化和粘附，這是血栓形成的必經(jīng)之路，GPVI基因多態(tài)性可能會(huì)影響血小板對(duì)膠原蛋白的反應(yīng)性，從而影響育齡女性的血小板功能及妊娠。在Siddesh等[25]所做的對(duì)于GPVI基因的研究中，GPVI的基因位點(diǎn)rs1671153，rs1654410，rs1654419和rs1613662的多態(tài)性被證實(shí)可能與RSA相關(guān)。

3 炎癥因子相關(guān)基因

IL-18可增強(qiáng)子宮局部NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，還可持續(xù)誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞的分化成熟，影響母胎界面Th1/Th2平衡，而Th1型細(xì)胞對(duì)于胎兒具有免疫排斥趨向，影響妊娠。IL-18有多個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，從Soheilyfar等[26]所做的研究可知，IL-18啟動(dòng)子中 rs1946518位點(diǎn)的基因多態(tài)性可影響IL-18基因的轉(zhuǎn)錄生成，RSA患者和對(duì)照組之間IL-18 rs1946518的CC基因型頻率有顯著差異。Yue等[27]對(duì)中國(guó)人群中484名RSA患者和468名對(duì)照組的IL-18 rs360717、rs187238和rs1946518多態(tài)性及血清IL-18濃度進(jìn)行研究，最終發(fā)現(xiàn)RSA患者血清中IL-18水平明顯降低，且rs187238位點(diǎn)多態(tài)性可能與中國(guó)漢族女性的RSA相關(guān)。

IL-33主要參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，它可刺激增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)是T調(diào)節(jié)細(xì)胞積累和維持過程中所必須的細(xì)胞因子，母體對(duì)胎兒的免疫耐受狀態(tài)與T調(diào)節(jié)細(xì)胞和T輔助17細(xì)胞之間的平衡有關(guān)，T調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量的減少可能引發(fā)流產(chǎn)。IL-33基因多態(tài)性與RSA的關(guān)聯(lián)尚未完全明確。Soheilyfar等[26]所做的研究發(fā)現(xiàn)RSA患者與對(duì)照組之間IL-33 rs1929992的GA基因型頻率差別顯著。Zidan等[28]在埃及人群中所做的研究則發(fā)現(xiàn)RSA患者血清IL-33水平明顯低于正常對(duì)照組，但I(xiàn)L-33 rs1929992的多態(tài)性與RSA沒有關(guān)聯(lián)。

此外，對(duì)于IL-2及IL-10等炎癥因子的基因多態(tài)性與RSA關(guān)系也有相關(guān)研究。鄧妙等[29]對(duì)中國(guó)浙江地區(qū)的RSA患者的IL-2及其受體α(IL-2Rα)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行研究，最終發(fā)現(xiàn)RSA患者組IL-2Rα rs2104286的AA基因型及A等位基因頻率均高于對(duì)照組，提示該基因位點(diǎn)可能是RSA的易感基因，而IL-2 rs6822844的基因多態(tài)性則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)。袁恩武等[30]則發(fā)現(xiàn)IL-10 -1082G/A和-819C/T的基因多態(tài)性可能是RSA的危險(xiǎn)因素。

4 酶相關(guān)基因

生活環(huán)境中的各種毒素和致畸物都有可能增加RSA的風(fēng)險(xiǎn)。多種毒物在體內(nèi)的解毒過程存在兩個(gè)階段，多數(shù)潛在有毒化合物都需要通過如細(xì)胞色素P450(CYP)家族的酶等Ⅰ相酶的激活后成為反應(yīng)性化合物，再通過Ⅱ相酶如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)進(jìn)行解毒。編碼這些酶的基因多態(tài)性可能會(huì)影響蛻膜及胎盤排毒系統(tǒng)，影響胚胎生存環(huán)境，導(dǎo)致早期流產(chǎn)。Parveen等[31]研究發(fā)現(xiàn)CYP1A1和CYP2D6的野生型對(duì)于妊娠女性有保護(hù)作用，而大多數(shù)RSA患者具有至少一種CYP變異等位基因與一種或多種GST無效或突變基因型，這提示兩個(gè)解毒階段的平衡性與RSA相關(guān)。GST催化多種親電試劑與谷胱甘肽的巰基結(jié)合，而后者與氧自由基的解毒有關(guān)，并在多種有害化合物的結(jié)合和運(yùn)輸中起主要作用。Li等[32]對(duì)于CYP1A1的rs1048943和rs4646903位點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，結(jié)果顯示rs4646903基因多態(tài)性可能與RSA風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

CYP17基因編碼細(xì)胞色素P450 17α酶，該酶是類固醇激素合成過程中的關(guān)鍵限速酶之一，可將17a羥基孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)樾巯┒越档驮型?。朱壯彥等[33]對(duì)大同地區(qū)進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)CYP17 A1/A2基因型、A2/A2基因型與野生基因型A1/A1對(duì)比，發(fā)生RSA的風(fēng)險(xiǎn)分別提高了2.188倍3.095倍，A2型可增加CYP17的轉(zhuǎn)錄，使血清中孕酮水平下降，不利于維持妊娠。這個(gè)結(jié)果與日本學(xué)者Sata[34]的研究結(jié)論相似。

酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT) 是調(diào)節(jié)免疫相關(guān)分子的信號(hào)通路中最為經(jīng)典的，其中JAK2-STAT3信號(hào)通路在滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和分化中起重要作用，這是建立和維持妊娠所必需的過程。Messoudi等[35]在突尼斯人群中做了一項(xiàng)包括235例RSA患者病例組與235例對(duì)照者的回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)JAK2 rs2230724基因多態(tài)性與RSA不相關(guān)，而STAT3 rs1053023和rs1053004位點(diǎn)多態(tài)性在較低程度上與RSA相關(guān)，STAT3 rs1053023相較而言更加與RSA的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

RSA病因復(fù)雜，是多系統(tǒng)、多因素共同作用結(jié)果，其中遺傳因素對(duì)于RSA的影響重大，多種基因多態(tài)性在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中發(fā)揮重要作用，但目前研究尚無法明確證實(shí)基因的多態(tài)性可決定妊娠結(jié)果，進(jìn)一步開展可能影響RSA的有關(guān)基因多態(tài)性的研究，可為進(jìn)一步闡明RSA的免疫遺傳學(xué)機(jī)制提供思路，同時(shí)也為RSA的預(yù)防提供指導(dǎo)。