基于聚乳酸的靜電紡絲納米纖維膜用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展

李囡囡，程旺開，孫浩浩

(1.蕪湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品與生物工程學(xué)院，安徽蕪湖 241003；2.蕪湖市生命健康工程技術(shù)研究中心，安徽蕪湖 241003)

0 引言

新藥的研發(fā)可謂是十年磨一劍，很多候選物因療效不好或安全性不高而被淘汰，只有很少的新藥候選物能通過臨床試驗(yàn)、新藥審評(píng)，最終上市.即使是上市的藥物也存在一定的副作用.比如，抗癌藥物的療效和靶向性雖有很大提升，但仍然存在感染、嘔吐、貧血、免疫系統(tǒng)破壞等嚴(yán)重的不良反應(yīng).因此，基于傳統(tǒng)藥物開發(fā)新型藥物傳遞系統(tǒng)以提高藥物療效、降低毒副作用具有重要意義，可以通過改變給藥方式來改變藥物的作用，包括藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒性[1].藥物載體是藥物傳遞系統(tǒng)研究的重點(diǎn)，通過開發(fā)可控的生物降解性和生物相容性藥物載體，可以提高載藥率，緩控釋藥物延長作用時(shí)間，提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，提高臨床應(yīng)用率.納米技術(shù)為藥物的遞送提供了新的方式和途徑，比如納米顆粒、納米纖維、納米凝膠、膠束和微球等已經(jīng)發(fā)展成為很有市場前景的藥物傳遞新工具.基于給藥方案的設(shè)計(jì)，納米載體可用于包封和輸送毒性大、不溶性、代謝快和不穩(wěn)定的藥物分子.在上述納米載體中，納米纖維具有廣泛的靈活性，比表面積大，直徑小，縱橫比高等，因其獨(dú)特的物理化學(xué)性引起研究者越來越多的關(guān)注[2].此外，納米纖維支架的定向原位作用使其直接在病灶部位控釋或緩釋藥物，從而最大限度發(fā)揮藥物的療效，減少游離藥物或其他藥物傳遞系統(tǒng)對(duì)全身產(chǎn)生的不良反應(yīng).納米纖維支架通過定點(diǎn)、定量、定時(shí)釋放藥物，還可以減少腫瘤多藥耐藥性的發(fā)生[3-4].有研究將納米纖維直接貼附在腫瘤或腫瘤切除后的創(chuàng)面，進(jìn)行局部化療，以減少化療藥物的副作用，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力.另外，納米纖維與天然細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能非常相似，有助于細(xì)胞粘附和增殖，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域很有用途.

制備納米纖維的方法有多種，其中靜電紡絲技術(shù)是生產(chǎn)聚合物納米纖維最經(jīng)濟(jì)、最簡單的最靈活的一種方法.文章總結(jié)靜電紡絲納米纖維膜負(fù)載藥物的方法、基于聚乳酸的靜電紡絲納米纖維膜及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用，以期對(duì)以聚乳酸為基材的靜電紡絲納米纖維膜在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究開發(fā)提供些許參考.

1 靜電紡絲

靜電紡絲是目前研究最廣泛的一種制備納米纖維膜的技術(shù)，能夠直接、連續(xù)制備成納米纖維.靜電紡絲是指聚合物溶液或熔體在強(qiáng)電場中進(jìn)行噴射紡絲，在電場作用下，針頭處的液滴會(huì)由球形變?yōu)閳A錐形(即“泰勒錐”)，并從圓錐尖端延展得到纖維細(xì)絲.靜電紡絲裝置簡單、紡絲成本低廉、可紡物質(zhì)種類多樣、工藝可控、操作簡單、方便、生產(chǎn)效率高和適用范圍廣.利用靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維具有比表面積大、孔隙率高和直徑可調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用在傷口敷料、組織工程支架、神經(jīng)修復(fù)、藥物控釋、染料吸附、空氣過濾、傳感器、化妝品和食品保鮮膜等領(lǐng)域[5-9].科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維膜具有對(duì)藥物活性影響小、包封率高、穩(wěn)定好和可調(diào)節(jié)藥物的釋放速率等優(yōu)點(diǎn)，在負(fù)載抗癌藥物、抗生素、蛋白質(zhì)和DNA等得到廣泛應(yīng)用[10].

1.1 靜電紡絲技術(shù)負(fù)載藥物的方法

不同制備方法、納米纖維的形態(tài)和藥物的包封率等對(duì)藥物的釋放曲線都有影響.因此要根據(jù)治療疾病的藥物釋放要求選擇合適的纖維制備方法和藥物負(fù)載方法[11].目前，利用靜電紡絲技術(shù)制備負(fù)載藥物的納米纖維膜的方法有：共混靜電紡絲、同軸靜電紡絲、乳液靜電紡絲、三軸靜電紡絲和層層疊加靜電紡絲.

1.1.1 共混靜電紡絲 先將藥物和聚合物載體材料溶解在同一溶劑中，然后進(jìn)行紡絲.與其他技術(shù)相比，共混靜電紡絲操作簡單，具有很高的包封率.聚合物與藥物間的相互作用將會(huì)影響藥物的包封率和纖維內(nèi)藥物的分布，從而影響藥物的釋放行為.平衡藥物與聚合物的親水-疏水性是保證藥物在規(guī)定時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放的關(guān)鍵[12].這種方法的缺點(diǎn)是使用的有機(jī)溶劑易使生物活性分子失活.此外，采用這種方法制備的載藥納米纖維膜在前期有突釋現(xiàn)象，可能是因?yàn)樗幬锱c聚合物直接混合導(dǎo)致部分藥物裸露在纖維的表面.采用此法制備的載藥納米纖維膜實(shí)現(xiàn)緩釋有兩點(diǎn)是必須的:第一是聚合物和藥物之間極性相似；第二是藥物在聚合物溶液中完全溶解.如果不能滿足這些要求，通常藥物會(huì)在短時(shí)間內(nèi)從聚合物基質(zhì)中釋放出來[13].

1.1.2 同軸靜電紡絲 同軸靜電紡絲是在傳統(tǒng)靜電紡絲的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，它將兩組紡絲液電紡成核-殼的中空結(jié)構(gòu)納米纖維.同軸靜電紡絲技術(shù)可以將生物活性分子包裹在芯層結(jié)構(gòu)，而殼層結(jié)構(gòu)作為物理屏障，一方面保護(hù)生物活性分子，另一方面有助于生物活性分子更長時(shí)間的持續(xù)釋放，防止芯層的藥物突釋.這種方法的缺點(diǎn)是選擇合適的聚合物和工藝參數(shù)的時(shí)間長，工藝參數(shù)要求高，需要調(diào)節(jié)各種紡絲參數(shù)來保證藥物成功包封在芯層中，比如殼層溶液的濃度、芯層溶液濃度和藥物的濃度等.此外，同軸靜電紡絲需要特定的設(shè)備，至少一個(gè)同軸針和兩個(gè)注射泵，對(duì)儀器的精確度要求也高，操作難度大[14].

1.1.3 乳液靜電紡絲 將藥物、聚合物和乳化劑按照一定方法制備成W/O型或O/W型乳液，再利用靜電紡絲制備成核-殼納米纖維.通過改變?nèi)橐旱膮?shù)，如溶液的濃度、乳化劑的類型，可獲得需要的藥物釋放特性.聚合物和膠束有助于實(shí)現(xiàn)藥物更慢、更長的持續(xù)釋放.與同軸靜電紡絲相比較，這種方法的優(yōu)點(diǎn)主要有兩方面:一是盡量減少生物活性分子與有機(jī)溶劑的接觸，可以將各種親水藥物和疏水聚合物進(jìn)行組合；第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是無需使用特殊的同軸靜電紡絲設(shè)備，只需要控制單一紡絲噴嘴的參數(shù)，即可形成均勻的核-殼結(jié)構(gòu)，操作過程明顯簡化，可控性更好.缺點(diǎn)是對(duì)生物活性大分子的包封率低[15].

1.1.4 三軸靜電紡絲 先制備外層、中間層和芯層三種紡絲液，然后按照同軸靜電紡絲的原理和工藝流程制備三層納米纖維膜.三層纖維可以負(fù)載多種藥物，并實(shí)現(xiàn)不同藥物的緩釋控制釋放，同時(shí)可以減少共混靜電紡絲中藥物的突釋問題.三軸靜電紡絲制備的復(fù)雜納米結(jié)構(gòu)用于特定的藥物輸送方面具有優(yōu)勢(shì)，為開發(fā)具有理想功能的復(fù)雜納米材料開辟了一條新途徑，拓寬了納米材料在藥物輸送領(lǐng)域的應(yīng)用[16].

1.1.5 層層疊加靜電紡絲 將靜電紡絲技術(shù)和分子自組裝技術(shù)結(jié)合在一起制備出多層的納米膜.根據(jù)預(yù)先的設(shè)計(jì)多層納米膜可以負(fù)載多種藥物，并使不同藥物遵循不同的釋放規(guī)律，從而實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋控釋和藥物的聯(lián)合療法改善治療效果.此種方法制備的載藥體系可以緩解藥物的前期突釋問題，延長藥物的釋放時(shí)間.此外，藥物的累計(jì)釋放率可通過調(diào)節(jié)納米纖維膜的直徑和每層膜的厚度改變[17].

1.2 聚合物類型

理想的藥物傳遞系統(tǒng)要能最大發(fā)揮藥物的治療作用，同時(shí)減少毒副作用，因此，藥物載體材料的選擇至關(guān)重要.理想的藥物載體應(yīng)具有以下特點(diǎn)：良好的生物相容性、可生物降解和可再生；無毒、無刺激性；性質(zhì)穩(wěn)定；有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性；降解時(shí)間可調(diào)，降解后形成無毒的產(chǎn)物[18].目前用于靜電紡絲加工的聚合物種類很多，可分為天然聚合物和合成聚合物兩類[19].天然聚合物如明膠、殼聚糖等，這類聚合物具有高細(xì)胞親和力和生物相容性，易于進(jìn)行化學(xué)修飾等優(yōu)點(diǎn)，但在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定性和機(jī)械性能差.合成聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)等，通過化學(xué)改性可滿足生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性要求，并易于調(diào)節(jié)特定的物理化學(xué)和機(jī)械要求，在合成和改性方面具有很大的靈活性，但合成聚合物細(xì)胞親和力較低及缺乏表面細(xì)胞識(shí)別位點(diǎn)[20].

PLA是一種新型合成的醫(yī)用高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，安全性高，機(jī)械和物理性能良好，有良好的抗拉強(qiáng)度和延展度，適用于各種加工方法.這些特性使PLA在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用，是目前發(fā)展前景較好的生物醫(yī)用材料.盡管聚乳酸具有以上良好的特性，但其表面高疏水性和缺乏豐富的活性基團(tuán)導(dǎo)致細(xì)胞黏附困難，降解時(shí)間較長不易控制，此外，降解產(chǎn)物二氧化碳使周圍組織酸性增加，限制其進(jìn)一步的研究和實(shí)際應(yīng)用.因此，研究者們通過化學(xué)改性或物理共混的方式來改善聚乳酸的性質(zhì).其中混合是一種簡單而高效的策略，可以將不同類型聚合物的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來.通常聚乳酸與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚羥基乙酸(PGA)、殼聚糖(CS)和明膠等其他聚合物混合以提高PLA的親水性.楊強(qiáng)等[21]采用靜電紡絲與模板卷取法制備殼聚糖/聚乳酸(CS/PLA)復(fù)合神經(jīng)導(dǎo)管，PLA與CS互相彌補(bǔ)了性能上的缺點(diǎn)，CS增加了PLA的親水性和細(xì)胞相容性，降低了PLA的脆性，PLA克服了純CS靜電紡絲加工困難，提高了熱性能和熱穩(wěn)定性.Agarwal等[22]將殼聚糖和聚乳酸溶于共溶劑三氟乙酸中，對(duì)不同共混比例的混合液進(jìn)行靜電紡絲，制備了直徑94～389 nm的纖維，并發(fā)現(xiàn)纖維的直徑隨殼聚糖質(zhì)量比的增加而增大.楊為森等[23]采用靜電紡絲技術(shù)制備了阿司匹林/聚乳酸/聚乙烯吡咯烷酮(PLA/PVP)復(fù)合納米纖維，PVP的加入改善了PLA的疏水性，并通過體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明PLA/PVP復(fù)合納米纖維對(duì)阿司匹林具有明顯的緩釋作用，在30 h內(nèi)累計(jì)釋放率可達(dá)70%.因此證實(shí)PLA/PVP可以作為一種控制藥物緩慢釋放的藥物載體.費(fèi)燕娜等[24]利用靜電紡絲方法制備不同質(zhì)量混比的聚乳酸/透明質(zhì)酸(PLA/HA)復(fù)合纖維膜.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HA的加入在一定程度上改善了純PLA纖維膜的抗菌性能,且隨著HA含量的增加,抗菌率逐漸提高,當(dāng)PLA/HA兩者質(zhì)量混比為90/10時(shí),抗菌率從19.4%提高到47.8%.王詩卉等[25]通過靜電紡絲制備了不同復(fù)合比的聚乳酸/聚羥基乙酸(PLA/PGA)納米纖維膜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PGA提高了PLA的生物相容性，在PGA質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%～40%條件下，PGA含量越高，PLA/PGA納米纖維膜的細(xì)胞毒性越低、細(xì)胞黏附生長狀態(tài)越好.此外，PGA的加入也降低了PLA的拉伸強(qiáng)度損失率.

除了物理共混的方式，還可通過化學(xué)改性的方法對(duì)PLA進(jìn)行改性.PGA是一種簡單的聚酯,它具有優(yōu)異的可生物降解性和生物相容性,由PLA和PGA兩種單體隨機(jī)聚合而成的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，是一種可降解的功能高分子有機(jī)化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成膜的性能，被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域.張祥愛等[26]采用靜電紡絲技術(shù)制備了聚乳酸-乙醇酸/明膠(PLGA/Gt)的納米纖維膜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，天然高分子材料明膠的加入提高了PLGA的親水性、吸水性、保水性和水蒸氣通透性，PLGA/Gt纖維膜是理想的醫(yī)用敷料材料.由聚乳酸和聚已內(nèi)酯通過開環(huán)聚合形成的聚乳酸己內(nèi)酯(PLCL)，可通過改變聚乳酸和聚己內(nèi)酯的鏈長比例，得到不同機(jī)械性能和降解速率的PLCL[27].PLCL生物相容性好，體內(nèi)完全降解的產(chǎn)物是水和二氧化碳，力學(xué)性能好，可紡性高.桑青青[28]利用同軸靜電紡絲技術(shù)，制備了pH敏感明膠/PLCL雙載藥纖維支架，探討了其在癌癥術(shù)后治療上的潛在應(yīng)用.

2 基于PLA的靜電紡絲納米纖維膜在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

靜電紡絲納米纖維支架的獨(dú)特特性和易調(diào)控性等優(yōu)點(diǎn)使其在藥物傳遞系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，可用于治療不同的疾病.與傳統(tǒng)的藥物傳遞系統(tǒng)相比，靜電紡絲在材料和藥物的選擇和組合方面具有很大的靈活性，此外，納米纖維膜可提供高表面積和高孔隙，便于負(fù)載藥物提高載藥率，調(diào)控藥物的釋放速率，避免藥物對(duì)全身的毒副作用.

利用靜電紡絲技術(shù)制備的PLA納米纖維膜結(jié)合了PLA的生物相容性、生物降解性特性和納米纖維膜的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，在藥物載體領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景.因此，很多研究者把靜電紡絲技術(shù)制備的PLA納米纖維膜作為藥物載體，應(yīng)用在術(shù)后局部化療、創(chuàng)面敷料等多種疾病中.

2.1 抗生素

細(xì)菌會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，據(jù)估計(jì)到2050年，抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致全世界5 000萬人死亡.但在囊性纖維化等病理?xiàng)l件，需要長期重復(fù)使用抗生素來控制慢性感染[29].因此需要開發(fā)新型抗生素傳遞系統(tǒng)來最大限度地減少由于過量使用和細(xì)菌在感染部位選擇性作用而產(chǎn)生的抗生素耐藥.電紡納米纖維膜由于其獨(dú)特的特性，在設(shè)計(jì)新的抗生素藥物傳遞系統(tǒng)中具有巨大的應(yīng)用前景，旨在修改藥物釋放或給藥途徑，使其能夠在作用部位達(dá)到高抗生素濃度，同時(shí)避免全身藥物濃度，減少藥物副作用，適用于克服抗生素耐藥性現(xiàn)象.同時(shí)，抗生素在作用部位的長期釋放可以減少給藥頻率，提高患者的依從性.Pisani等[30]通過共混靜電紡絲法制備了負(fù)載慶大霉素的聚乳酸/聚己內(nèi)酯納米纖維膜(GS/PLA/PCL)，用于防止術(shù)后細(xì)菌生物膜的形成和產(chǎn)生耐藥性.結(jié)果表明，慶大霉素的釋放遵循Higuchi動(dòng)力學(xué)模型，是典型的多孔薄膜擴(kuò)散.聚合物質(zhì)量損失較低，PLA/PCL電紡基質(zhì)的降解與慶大霉素釋放無關(guān).此外，對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌作用.

2.2 抗癌藥物

癌癥在預(yù)防治療診斷方面盡管取得了重大進(jìn)展，但仍然是當(dāng)今世界最可怕的疾病之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因之一.治療腫瘤的方法有手術(shù)、化療和放療等方法.癌細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性，易引起癌癥復(fù)發(fā)，單一的手術(shù)治療并不能達(dá)到有效的治療效果.大多數(shù)化療藥物的專一性差，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常組織細(xì)胞.化療藥物的局部給藥可以維持病灶部位的有效血藥濃度，同時(shí)減少藥物對(duì)全身的毒副作用.靜電紡絲PLA納米纖維膜具有高生物相容性，能定向原位調(diào)控藥物釋放，因此在抗癌藥物載體方面具有很大的應(yīng)用前景.Luo等[31]采用乳劑靜電紡絲法制備了負(fù)載羥基喜樹堿的酸敏感型聚苯甲醛/聚乙二醇/聚乳酸電紡納米纖維，并瘤內(nèi)植入對(duì)其體內(nèi)和體外抗腫瘤活性進(jìn)行評(píng)價(jià).結(jié)果表明，當(dāng)纖維植入到酸性的腫瘤部位，纖維膜的降解加快，促進(jìn)了羥基喜樹堿的釋放，從而抑制了腫瘤的生長.

2.3 創(chuàng)傷修復(fù)

傷口的快速再生可以防止并發(fā)癥或慢性感染，但傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，涉及組織的再生和修復(fù)，也受內(nèi)外因素的雙重影響.因此，開發(fā)有效的傷口敷料是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性研究.用于傷口愈合的支架材料要求能夠模仿細(xì)胞外基質(zhì)的形態(tài)，能吸收傷口滲出物，同時(shí)防止細(xì)菌感染.靜電紡絲納米纖維膜良好的機(jī)械性能、透氣性和生物相容性等優(yōu)點(diǎn)使其在傷口愈合方面具有較大的應(yīng)用前景，利用PLA納米纖維膜負(fù)載抗菌藥物、組織生長因子或酶等多樣的活性成分，敷在受損的皮膚處，可以調(diào)控藥物從納米纖維膜中持續(xù)釋放，提高抑菌效果、促進(jìn)組織恢復(fù)和傷口愈合，同時(shí)避免全身用藥產(chǎn)生的毒副作用.Donya等[32]將羥基磷灰石(HAP)、氧化石墨烯(GO)和CdSe的納米復(fù)合材料加入到電紡聚乳酸(PLA)納米纖維支架中制備成HAP/CdSe/GO@PLA復(fù)合納米纖維膜，實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)合納米纖維膜對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌效果，可應(yīng)用于傷口愈合.Hajikhani等[33]利用同軸靜電紡絲法制備負(fù)載膠原蛋白和頭孢唑啉的PVP/PLA/PEO復(fù)合納米纖維膜作為敷料支架，以靶向控制藥物的釋放速率.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)合納米纖維膜能加速小鼠創(chuàng)面的愈合速度，還對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有抗菌活性，能有效抑制微生物的生長.研究人員還發(fā)現(xiàn)通過改變納米纖維膜內(nèi)部頭孢唑啉的釋放模式可延長敷料支架的作用.

3 總結(jié)及展望

為增加載藥率、延緩藥物突釋、提高藥物療效和降低毒副作用等，研究者們一直致力于研發(fā)新型的藥物載體.利用新興靜電紡絲技術(shù)制備的PLA納米纖維膜，融合了PLA生物相容性、生物降解性能和納米纖維膜的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)負(fù)載功能性的生物活性分子，在藥物傳遞系統(tǒng)尤其是藥物控釋系統(tǒng)中得到顯著的關(guān)注.然而，基于PLA的靜電紡絲納米纖維膜在藥物傳遞系統(tǒng)中還存在一些不足，如PLA的降解時(shí)間不易控制，降解產(chǎn)物二氧化碳會(huì)使周圍組織酸性增加，影響PLA納米纖維形貌結(jié)構(gòu)的參數(shù)多，靜電紡絲的穩(wěn)定性難以控制，產(chǎn)量低難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；凸I(yè)化.因此，如何對(duì)PLA納米纖維的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和組成進(jìn)行優(yōu)化，制備具有高細(xì)胞活性、降解速率可控的、符合疾病治療的PLA納米纖維膜是一個(gè)重要的研究方向.此外，不同靜電紡絲載藥模型的釋放特性不同，因此針對(duì)不同結(jié)構(gòu)的PLA納米纖維載藥體系的釋放機(jī)理還需進(jìn)一步研究.隨著科學(xué)工作者對(duì)PLA納米纖維膜的深入研究，相信這些問題會(huì)一一解決.