雷替曲塞抗腫瘤作用的基礎(chǔ)及臨床研究

徐利本 周菊英

(1江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

雷替曲塞是新型的細胞毒藥物，為喹啉葉酸鹽類似物，是胸甘酸合成酶(TS)特異性水溶性抑制劑，1996年在英國研發(fā)成功上市，隨后歐洲多個國家和地區(qū)批準上市用于腫瘤治療，雷替曲塞也獲得了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準，治療不適合5-氟尿嘧啶(FU)的晚期腸癌患者。雷替曲塞是經(jīng)還原型葉酸/甲氨蝶呤細胞膜載體轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)部，被代謝成多聚谷氨酸類化合物，通過抑制胸苷酸合成酶使腫瘤細胞的DNA斷裂，促進細胞死亡發(fā)揮抗癌作用〔1〕，該過程使細胞內(nèi)的藥物無法流到細胞外，所以，雷替曲塞在細胞內(nèi)的藥物濃度變大，在細胞內(nèi)的停留時間變長，加強了其對TS的抑制作用，抗腫瘤作用增強〔2〕。FU也是TS抑制劑之一，不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、黏膜反應(yīng)、骨髓抑制等，心臟毒性發(fā)生率在化療藥物中處于第二位〔3,4〕。5-FU引起心臟毒性的可能機制有：FU引起冠狀動脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血〔5〕；直接損傷心肌及冠狀動脈血管內(nèi)皮，致內(nèi)皮細胞功能異常；FU經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶DPD代謝成a-氟-β-丙氨酸，再代謝為氟檸檬酸參與三羧酸循環(huán)，進而使腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)數(shù)量減少，導(dǎo)致心臟毒性增加〔6〕。但雷替曲塞與FU的抗腫瘤作用機制不同〔7〕，雷替曲塞不需要經(jīng)過DPD酶代謝，避免了代謝產(chǎn)物積累，心臟毒性的發(fā)生率減少。兩種藥不存在交叉耐藥，有研究〔8〕分析了42例因FU心臟毒性換用雷替曲塞的腸癌患者，即使預(yù)防性抗心絞痛治療再使用FU類藥物，心臟毒性再發(fā)率仍達20%，而雷替曲塞替代治療者未見心臟毒性。雷替曲塞給藥方便，不良反應(yīng)少，對于FU類藥物引起的心臟毒性或有心臟疾患的老年患者，雷替曲塞是安全有效的藥物〔9〕。雷替曲塞已在多種老年實體惡性腫瘤中使用，包括消化道腫瘤及惡性胸膜瘤等〔9,10〕。本文對近年來雷替曲塞治療腫瘤的國內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究現(xiàn)狀和最新進展進行綜述。

1 實驗研究

1.1體外實驗 雷替曲塞有抑制腫瘤細胞生長、調(diào)控細胞周期、促進凋亡的作用。Antonio等〔11〕發(fā)現(xiàn)其可使頭頸部鱗癌Cal27和結(jié)直腸癌HT29細胞株細胞S期的比例上升，從而將細胞進程阻滯在S期。武雙雙〔12〕研究使用不同濃度雷替曲塞分別作用于結(jié)腸HCT-8、SW480細胞，雷替曲塞組G1期細胞的比例隨其濃度增加而增多，S期細胞比例則逐漸減少。師魯靜等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞可通過抑制腎細胞凋亡抑制蛋白(Livin)的表達抑制胃癌細胞SGC-7901增殖，Livin的表達水平與雷替曲塞濃度和作用時間呈負相關(guān)。Xue等〔14〕報道雷替曲塞將胃癌細胞7901周期阻滯于G0/G1期，升高線粒體內(nèi)活性氧水平，并發(fā)現(xiàn)能上調(diào)B淋巴細胞瘤(Bcl)-2相關(guān)X蛋白(Bax)水平，降低Bcl-2表達，線粒體膜電位水平降低通透性增大，釋放細胞色素C而使caspase-3活化導(dǎo)致細胞凋亡。雷替曲塞與其他化療藥聯(lián)合時，可起到協(xié)同抗腫瘤作用，de Gramont等〔15〕研究指出用雷替曲塞聯(lián)合5-FU孵育人結(jié)直腸癌細胞HT-29/8系則產(chǎn)生加性效應(yīng)。de Gramont等〔16〕在研究雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑處理卵巢癌A2780細胞系，也顯示協(xié)同作用。此外，雷替曲塞和5-FU一樣對人結(jié)直腸癌HT-29細胞系有放療增敏作用，且更有效，可能是通過抑制放射所致DNA斷裂的修復(fù)作用，達到放射增敏的效果〔17〕。

1.2體內(nèi)實驗 Kabeshima等〔18〕用雷替曲塞處理人胃癌細胞SC-1-NU荷瘤裸鼠模型后發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞抑瘤作用明顯，與5-Fu無統(tǒng)計學(xué)差異；抑瘤率與TS抑制率密切相關(guān)。Xue等〔14〕研究指出雷替曲塞能抑制胃癌裸鼠移植瘤的生長，具體機制可能是通過降低增殖相關(guān)抗原(Ki67)、增殖細胞核抗原(PCNA)的表達，提高Bax、caspase-3表達促進細胞發(fā)生凋亡起到抗腫瘤作用。馬世華等〔19〕通過建立人胃癌MGC-803細胞荷瘤裸鼠模型，發(fā)現(xiàn)雷替曲塞有明顯抑制移植瘤生長的作用，與5-Fu相比抑瘤效果相似，通過誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)揮抑瘤作用，提示雷替曲塞可在臨床上用于治療不能耐受5-Fu的晚期胃癌患者。

2 臨床研究

2.1雷替曲塞治療結(jié)直腸癌的相關(guān)研究 對于晚期結(jié)直腸癌患者，預(yù)后差，方案有限，化療或放化療聯(lián)合為其主要治療手段。雷替曲塞以其獨特的優(yōu)勢，已被多個大型臨床試驗證實其療效確切，對于晚期結(jié)直腸癌的治療，雷替曲塞替代5-FU已成為一個合適的選擇〔20〕。

晚期腫瘤患者無法耐受大劑量聯(lián)合化療，雷替曲塞單藥成為選擇之一，Viéitez等〔21〕觀察使用雷替曲塞單藥治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效，臨床有效率為5.3%，中位總生存期為9.7個月。Cunningham等〔22〕回顧分析雷替曲塞對比5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣的相關(guān)臨床試驗，一線治療ACC25 70例，雷替曲塞組客觀緩解率為14.3%～19.3%，5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣組客觀緩解率為15.2%～18.1%，兩組中位疾病進展時間為3.1～4.8個月和3.6～5.3個月，兩組中位總生存期為9.7～10.9個月和10.2～12.7個月，雖然兩種方案在客觀緩解率和生存率上沒有顯著差異，但雷替曲塞給藥更方便，患者耐受性更好。

研究者為提高雷替曲塞在結(jié)直腸癌化療中的有效性和安全性，一直致力于探討雷替曲塞聯(lián)合其他機制不同的化療藥物。Barni等〔9〕研究觀察一線使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(TOMOX)和伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑(TOMIRI)方案治療735例晚期結(jié)直腸癌患者療效，結(jié)果顯示兩種方案總有效率為43.9%和34.1%；TOMOX方案的中位無進展生存期及中位總生存期分別為6.5個月、14.8個月；TOMIRI方案的中位無進展生存期及中位總生存期分別為6.7個月、14.2個月 兩組效果相似，但前者不良反應(yīng)更低，更易被患者接受。Liu等〔23〕對雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用進行Meta分析，一組采用雷替曲塞為基礎(chǔ)化療，一組采用以5-FU為基礎(chǔ)化療，兩者在中位總生存期、緩解率上無顯著性差異，但FU組的骨髓抑制、肝毒性、消化道反應(yīng)等發(fā)生率高。Vakhabova等〔24〕在研究一線雷替曲塞聯(lián)合卡培他濱治療36例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者時發(fā)現(xiàn)，總有效率達75%，腹瀉發(fā)生率為3.3%、粒細胞減少發(fā)生率為1.7%和虛弱發(fā)生率為5%。雷替曲塞聯(lián)合靶向治療也取得了一定的效果，Viéitez等〔21〕應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合吉非替尼治療76例一線化療失敗的結(jié)直腸癌(CRC)患者，除腹瀉及皮疹外未增加毒性發(fā)生率，耐受性良好。Cheng等〔25〕應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合貝伐單抗治療KRAS突變的CRC患者，無嚴重不良反應(yīng)，耐受性良好。

2.2雷替曲塞治療胃癌的相關(guān)研究 晚期胃癌目前無標(biāo)準化療指導(dǎo)方案，文獻中有大量雷替曲塞治療晚期胃癌臨床經(jīng)驗的報道。王清波等〔26〕分析伊立替康聯(lián)合雷替曲塞作為二線方案治療33例晚期胃癌的近期療效和安全性，近期療效：完全緩解0例，部分緩解5例，穩(wěn)定16例，進展12例，中位無進展生存期為3.3個月，臨床有效率為15.2%，疾病控制率為63.6%，并伴有惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、遲發(fā)性腹瀉及便秘等常見不良反應(yīng)，多為1～2級，可處理，不影響治療。Yue等〔27〕發(fā)表雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇治療90例晚期胃癌療效及安全性的研究，聯(lián)合組總緩解率(53.33%)顯著高于紫杉醇組(31.11%)。兩組主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)、關(guān)節(jié)酸痛等，發(fā)生率無顯著差異,認為雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇療效較好，不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣。He等〔28〕對比研究了雷替曲塞與FU分別聯(lián)合奧沙利鉑兩種方案在治療晚期胃癌中的差異，兩者總有效率為47.6%和31.8%，中位無進展生存期為7.8個月和6.6個月，雷替曲塞組嘔吐及肝功能損害發(fā)生率高，但可耐受，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均較低?？傊?，雷替曲塞可作為晚期胃癌的治療方案選擇之一。

2.3雷替曲塞治療食管癌的研究 姑息治療是晚期食管癌的主要治療手段，化療藥物主要以鉑類(如順鉑)、FU類(如5-FU)、紫杉醇等為主，療效差，且不良反應(yīng)重，生存率偏低。馬劍等〔29〕嘗試雷替曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌，結(jié)果表明中位無進展生存期為4.6個月，臨床獲益率(CBR)為66.7%。呂會來等〔30〕開展二線單藥雷替曲塞治療晚期食管癌的研究，CBR為56.2%，中位疾病進展時間為5.9個月。李德凡等〔31〕應(yīng)用奧沙利鉑(L-OHP)聯(lián)合雷替曲塞(RTX)同步治療中晚期食管癌患者，局部控制率及近期療效很高，且毒副反應(yīng)能耐受，但長期療效有待進一步觀察,吳鶴等〔32〕發(fā)現(xiàn)雷替曲塞聯(lián)合放療治療食管癌的療效確切，提高了患者生存時間，改善生活質(zhì)量。這些研究均提示雷替曲塞可用于治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期食管癌患者，值得大樣本研究。

2.4雷替曲塞治療惡性胸膜間皮瘤的研究 培美曲塞聯(lián)合順鉑是臨床上一線治療惡性間皮瘤的標(biāo)準方案，但價格昂貴，不良反應(yīng)明顯。Bottomley等〔33〕應(yīng)用順鉑單藥對比順鉑聯(lián)合雷替曲塞治療250例不可切除的初治惡性胸膜間皮瘤患者，聯(lián)合組反應(yīng)率、中位總生存期分別為23.6%、11.4個月，而單藥組反應(yīng)率、中位總生存期13.6%、8.8個月，生存質(zhì)量卻低于前者，但對癥處理后多可恢復(fù)。Ellis等〔34〕研究雷替曲塞聯(lián)合順鉑對比單藥順鉑治療惡性胸膜間皮瘤療效時，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組能明顯提高反應(yīng)率，增加中位無進展生存期和總生存期，有統(tǒng)計學(xué)意義。一項Ⅲ期臨床試驗采用雷替曲塞聯(lián)合順鉑方案治療惡性胸膜間皮瘤，其聯(lián)合組總緩解率是順鉑組的2倍，也表明單藥雷替曲塞治療惡性胸膜間皮瘤療效優(yōu)于培美曲塞，如聯(lián)合順鉑效果更好〔35〕。西班牙腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)會已經(jīng)認可了雷替曲塞治療惡性胸膜間皮瘤的療效，建議臨床進一步推廣〔36〕。

2.5雷替曲塞治療胰腺癌的研究 吉西他濱是治療胰腺癌的標(biāo)準方案，但疾病進展后治療方法及有效率有限，治療棘手，F(xiàn)rancose等〔37〕研究雷替曲塞單藥治療46例胰膽管癌進展期患者，1年生存率21.8%，中位總生存期4.6個月。Renim等〔38〕對41例曾行吉西他濱化療，且中位無進展生存期<12個月的胰腺癌患者，再次使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)化療，部分緩解10例，病情穩(wěn)定11例，14.6%的患者6個月后疾病進展，既往中位無進展生存期>6個月和非局限期患者的生存期顯著延長。因此，雷奧沙利鉑替聯(lián)合曲塞方案可用于嘗試治療吉西他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。但雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱的得出了不同的實驗結(jié)果，其使用存在爭議。Van Laethem等〔39〕觀察雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱治療33例患者臨床實驗中，部分緩解10例，7例穩(wěn)定<6個月，2例穩(wěn)定≥6個月，總有效率30.3%，臨床受益率30%，1年生存率21%，中位總生存期4.7個月，中位有效時間9.1個月，中位疾病進展時間2.8個月，大多為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度主要是骨髓抑制，所以雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌療效顯著，毒性可接受，但生存期無受益，需大樣本研究確認。但Arends等〔40〕研究了雷替曲塞+吉西他濱治療27例晚期胰腺癌，部分緩解1例，穩(wěn)定12例，半年及1年的生存率分別為37%、11%，4例出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少，4例Ⅳ度腹瀉，1例因此而死亡，不良反應(yīng)比較明顯，所以認為雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌并不是首選方案。雷替曲塞也應(yīng)用在其他瘤種的治療，有學(xué)者嘗試在乳腺癌、宮頸癌的化療中，也取得了一定的療效〔41,42〕。如通過小鼠鼻腔給藥的新用法也越來越多，可直接將雷替曲塞靶向運輸至腦實質(zhì)內(nèi)，可提高局部療效。

綜上，雷替曲塞不管在基礎(chǔ)試驗還是臨床應(yīng)用研究中都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，給藥方便，毒性低，在以5-FU為基礎(chǔ)化療方案中，有取代5-FU的趨勢。