衰老與腎上腺老化的激素變化進展

張麗華 林婕 畢鴻雁 楊秋萍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650031)

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是體內(nèi)平衡的基礎(chǔ)，作為壓力反應(yīng)的調(diào)節(jié)器〔1〕。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)通過垂體門脈系統(tǒng)運輸?shù)酱贵w的腺垂體部位，刺激腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，參與下游信號腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素(GC)、鹽皮質(zhì)激素(MR)、雌激素和雄激素等激素水平調(diào)控，結(jié)合于相應(yīng)的靶器官上的受體而發(fā)揮作用。衰老過程中HPA軸功能逐漸衰退，在衰老多個因素中，腎上腺的分泌模式，尤其腎上腺皮質(zhì)在數(shù)量和質(zhì)量上發(fā)生改變，HPA軸對終末激素的負(fù)反饋敏感性降低〔2〕，這可能是年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病機制原因之一，尤其是認(rèn)知能力下降的老年人中容易觀察到〔3,4〕。Dijckmans等〔5〕研究表明，在校正年齡和性別后，早晚皮質(zhì)醇水平差異越大，老年人的認(rèn)知功能和物理性能越強，HPA軸晝夜波動呈高活性狀態(tài)者的身體和認(rèn)知功能優(yōu)于HPA軸晝夜波動低的人群。

在衰老情況下，ACTH保持穩(wěn)定，但腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌增加，而腎上腺雄激素合成減少，其特征性改變?yōu)槟I上腺功能停滯，即循環(huán)血中脫氫表雄酮(DHEA)及其硫化物( DHEAS)水平的逐漸下降〔6,7〕。

隨著時間流逝，腎上腺分泌DHEA逐漸減少，但主要與血漿中糖皮質(zhì)激素水平相關(guān)的促皮質(zhì)激素的分泌卻幾乎沒有變化。兩性中DHEA、DHEAS水平降低，與血漿中糖皮質(zhì)激素水平恒定甚至輕度升高形成對比，這兩者似乎都是由于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶功能細(xì)胞的選擇性減少相關(guān)，而并非由中樞(下丘腦)衰老“起搏器”所導(dǎo)致〔8,9〕。本文對衰老與腎上腺老化的激素變化進展進行綜述。

1 皮質(zhì)醇水平變化

腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌皮質(zhì)醇水平，隨著年齡的增長其平均濃度呈升高的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為夜間皮質(zhì)醇濃度升高，皮質(zhì)醇早晨高峰提前，皮質(zhì)醇節(jié)律波動幅度降低和容易出現(xiàn)不規(guī)律的分泌模式〔10〕，可能原因隨著年齡的增長，與血漿中糖皮質(zhì)激素水平相關(guān)的促皮質(zhì)激素的分泌卻幾乎沒有變化，而HPA軸的敏感性受損，HPA軸對終末激素的負(fù)反饋敏感性降低有關(guān)〔3〕。皮質(zhì)醇水平升高和軸向敏感度降低通常認(rèn)為與認(rèn)知功能低下、退行性癡呆、血管性癡呆〔11〕、抑郁和焦慮有相關(guān)〔10〕。此外，尿游離皮質(zhì)醇濃度較高與阿爾茨海默病有關(guān)，唾液皮質(zhì)醇升高與死亡風(fēng)險的增加有關(guān)，且有更高的糖尿病和高血壓發(fā)病風(fēng)險〔12〕。皮質(zhì)醇通過刺激神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，增加對代謝和血管損傷的易感性，引起樹突狀細(xì)胞長度減少，細(xì)胞死亡可能與凋亡有關(guān)〔3〕。

虛弱也與晝夜皮質(zhì)醇水平升高有關(guān)〔13,14〕，皮質(zhì)醇水平升高可增加人口老齡化虛弱狀況發(fā)生率。作為一種分解代謝激素，較高的皮質(zhì)醇水平與虛弱的臨床特征有關(guān)，如體重減輕、肌肉減少和厭食癥〔15〕。相反，較低的皮質(zhì)醇水平與長壽有關(guān)。

2 性激素水平變化

人類的腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌大量的類固醇前體物質(zhì)DHEA及其硫化物(DHEAS)，二者均為非活性前體物質(zhì)。絕經(jīng)后女性中，近100%性激素在外周器官中由腎上腺源性前體物(少數(shù)來源于卵巢或者睪酮或者雄烯二酮)合成。因此，絕經(jīng)后的女性幾乎所有的活性性激素都是通過內(nèi)分泌機制在周圍靶器官中合成。在老年男性中、內(nèi)分泌機制產(chǎn)生雄激素也同樣重要，因為只有50%的雄激素由睪丸產(chǎn)生〔7〕。在衰老過程中，DHEA及DHEAS對ACTH刺激反應(yīng)降低而顯著減少。糖皮質(zhì)激素與脫氫表雄酮的濃度比與衰老密切相關(guān)，并隨著增齡逐漸增加。

3 醛固酮水平變化

醛固酮的分泌和釋放隨著年齡的增長而減少〔16〕。主要表現(xiàn)為醛固酮的基礎(chǔ)水平降低〔17,18〕，相關(guān)的腎素活性降低。這一特征與血漿醛固酮隨年齡的下降的特征在男性和女性中表現(xiàn)相同〔19〕。老年人醛固酮分泌減少和血漿腎素活性降低，可能會顯著影響老年人高血壓的評價與治療〔20〕。

4 腎上腺髓質(zhì)分泌的激素水平變化

隨著年齡增長，基線腎上腺素分泌減少〔21〕，但血漿腎上腺素和去甲腎上腺素濃度并沒有明顯的變化或僅稍降低〔22,23〕，老年人腎上腺髓質(zhì)分泌激素血漿濃度變化不明顯可能與這些激素在循環(huán)中的清除減少有關(guān)〔21〕。在整個衰老過程中，皮質(zhì)醇水平的增加會對多個系統(tǒng)造成各種影響和不利結(jié)局，也就是說，皮質(zhì)醇水平的升高與衰老身體機能改變有關(guān)，可導(dǎo)致虛弱及其他功能異?！?〕。皮質(zhì)醇作為一種分解代謝激素，對葡萄糖代謝有顯著影響。較高的皮質(zhì)醇濃度與胰島素抵抗有關(guān)，并升高空腹血糖〔24〕，這也證明了患糖尿病的風(fēng)險隨著老年人皮質(zhì)醇水平的升高而升高〔12〕。此外，衰老情況下，11β羥化類固醇脫氫酶活性在多數(shù)組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、骨和皮膚中活力升高，導(dǎo)致局部組織中皮質(zhì)醇水平的升高，這與認(rèn)知能力下降、肌肉減少、骨質(zhì)疏松和皮膚萎縮等有關(guān)。

綜上，衰老時其特征性改變?yōu)槟I上腺功能停滯，即循環(huán)血中DHEA及DHEAS水平的逐漸下降，腎上腺糖皮質(zhì)激素水平增加，而腎上腺雄激素合成減少，腎上腺衰老和皮質(zhì)醇升高可引發(fā)腹型肥胖、肌肉萎縮、胰島素抵抗、糖尿病、骨量減少和免疫系統(tǒng)功能異?！?,7〕。