狄潘潘,胡云飛,孟祥松,錢會(huì),賈淑云(.亳州市人民醫(yī)院靜配中心,安徽 亳州 6800;.亳州學(xué)院中藥學(xué)院,安徽 亳州 6800;.亳州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,安徽 亳州 6800)
阿替利珠單抗(atezolizumab)是一種全人源化的免疫球蛋白G1單克隆抗體,于2016年獲美國FDA審批上市,于2020年在我國獲批上市,用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成人患者。該藥可與程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)結(jié)合并阻斷PDL1與程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death protein-1,PD-1)、B7.1受體的相互作用,解除PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫抑制,提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用,從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的作用[1]。該藥具有顯著的臨床療效,但同時(shí)也伴隨各種免疫相關(guān)不良反應(yīng),如Stevens-Johnson綜合征[2]、嚴(yán)重腦炎[3]及重癥肌無力[4]等。雖然藥物在上市前都會(huì)經(jīng)過一系列有效性和安全性的評(píng)估研究,但因用藥療程和觀察時(shí)間較短,較難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見的不良反應(yīng),加之阿替利珠單抗在我國上市時(shí)間較短,國內(nèi)關(guān)于其安全性的研究極少。因此,本文對(duì)美國FDA不良事件呈報(bào)系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于阿替利珠單抗上市后的藥品不良事件(adverse drug events,ADEs)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,分析ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),以期為該藥的臨床安全使用提供參考。
本研究所用數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫(https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-eventreporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-systemfaers-public-dashboard),并通過OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺(tái)查詢FAERS數(shù)據(jù)庫。
以“atezolizumab”和“tecentriq”為檢索詞進(jìn)行檢索,收集阿替利珠單抗從上市(2016年5月18日)至2022年3月31日的ADEs報(bào)告。根據(jù)國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)開發(fā)的《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)(23.0版)藥物不良反應(yīng)術(shù)語集中的首選術(shù)語(preferred term,PT)和系統(tǒng)器官分類(system organ classification,SOC)對(duì)ADEs進(jìn)行描述和分類。刪除藥物適應(yīng)證或產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤等作為ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的報(bào)告,以減少偏倚。
目前用于鑒別ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)主要為比例失衡法,也稱不相稱性測(cè)定法,其中的報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)法、比例報(bào)告比值比(proportional reporting ratio,PRR)法、英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency,MHRA)的綜合標(biāo)準(zhǔn)法(以下簡稱“MHRA法”)為常用的數(shù)據(jù)挖掘方法,該3種方法均基于四格表法[5]。比例失衡法基本原理為目標(biāo)藥物-事件組合的頻率明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的背景頻率,且達(dá)到一定的閾值,提示目標(biāo)藥物與ADEs之間具有關(guān)聯(lián)性,就認(rèn)為產(chǎn)生了一個(gè)信號(hào)[6]。PRR值和ROR值越大,表明藥物與ADEs的關(guān)聯(lián)性越大,信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)。由于PRR法具有較高的靈敏性,容易出現(xiàn)假陽性信號(hào)[7],因此本研究采用ROR法和MHRA法的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)來挖掘阿替利珠單抗的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)為:ROR法——病例報(bào)告數(shù)≥3,ROR值的95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)下限>1;MHRA法——病例報(bào)告數(shù)≥3,PRR值>2,χ2值≥4[8]。
共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的ADEs報(bào)告16 051份,其中男性高于女性,年齡主要分布在19~64歲和≥65歲。ADEs報(bào)告人口學(xué)特征見表1。
表1 阿替利珠單抗ADEs報(bào)告的人口學(xué)特征
共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的PT 1 868個(gè),再經(jīng)ROR法和MHRA法篩選后最終獲得401個(gè)PT,涉及ADEs報(bào)告8 817份。其中,累計(jì)報(bào)告數(shù)較多的PT包括發(fā)熱、疾病進(jìn)展、間質(zhì)性肺病、貧血癥和肺炎等,信號(hào)較強(qiáng)的PT包括全身免疫激活、黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征和內(nèi)分泌毒性等。此外,還挖掘出說明書未載入的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),如黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細(xì)胞抗體陽性和肺結(jié)節(jié)病。阿替利珠單抗報(bào)告數(shù)排序前10位的PT見表2,信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT見表3。
表2 阿替利珠單抗報(bào)告數(shù)排序前10位的PT
表3 阿替利珠單抗信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT
依據(jù)MedDRA對(duì)信號(hào)強(qiáng)度前50位的PT進(jìn)行SOC分類排序,共涉及17個(gè)SOC(圖1)。17個(gè)SOC中,累計(jì)報(bào)告數(shù)較多的SOC包括腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊腫和息肉)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等,PT數(shù)最多的SOC為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊腫和息肉)。
圖1 阿替利珠單抗ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)累及的SOC分布
根據(jù)阿替利珠單抗說明書,十分常見(≥1/10)或常見(1/100~<1/10)的不良反應(yīng)有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、甲狀腺功能減退、發(fā)熱、食欲下降及周圍神經(jīng)病等,與本研究結(jié)果基本一致。這提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)接受阿替利珠單抗治療的患者進(jìn)行定期檢查,尤其是血常規(guī)檢查,一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)干預(yù)。
經(jīng)ROR法和MHRA法分析可知,401個(gè)PT中信號(hào)強(qiáng)度排序第1位的PT為全身免疫激活,其他較強(qiáng)的PT還有免疫介導(dǎo)的腎臟疾病,且已作為不良反應(yīng)收錄在阿替利珠單抗說明書中。此類ADEs的發(fā)生與阿替利珠單抗激活T細(xì)胞,導(dǎo)致免疫過度有關(guān)[9]。由于免疫介導(dǎo)性疾病導(dǎo)致的死亡率較高[10],因此在患者使用阿替利珠單抗時(shí),臨床應(yīng)特別關(guān)注其免疫介導(dǎo)性疾病的發(fā)生情況,一旦發(fā)病應(yīng)及時(shí)予以激素和對(duì)癥治療[11]。如果患者出現(xiàn)3~4級(jí)上述免疫相關(guān)不良反應(yīng),則必須永久停止使用阿替利珠單抗。
本研究發(fā)現(xiàn),信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT中,有6個(gè)PT未收錄在阿替利珠單抗說明書中,分別為黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細(xì)胞抗體陽性及肝結(jié)節(jié)病。
黃斑增厚雖報(bào)告數(shù)較少,但信號(hào)強(qiáng)度較高,在新發(fā)現(xiàn)的ADEs中排列第1位。黃斑增厚可見于葡萄膜炎和糖尿病黃斑水腫等多種眼部疾病[12-13],也是白內(nèi)障術(shù)后患者視力不佳的重要原因之一[14]。阿替利珠單抗說明書中罕見關(guān)于眼部ADEs的描述,僅提及眼瞼紅斑、眼瞼發(fā)疹及內(nèi)分泌性眼病。與阿替利珠單抗致黃斑增厚相關(guān)的最常見ADEs為葡萄膜炎,屬于免疫性不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)致葡萄膜炎的發(fā)生率約為1.0%[15]。DOW等[16]回顧性研究126例ICIs致葡萄膜炎的結(jié)果顯示,83.6%的患者在治療開始后的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生葡萄膜炎,平均持續(xù)時(shí)間為9周,主要表現(xiàn)為前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和泛葡萄膜炎。阿替利珠單抗的后葡萄膜炎發(fā)生率最高,其次為泛葡萄膜炎。雖然阿替利珠單抗的眼部ADEs并不常見,但眼部毒性可能會(huì)影響患者視力,顯著降低患者的生活質(zhì)量,臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視。
副腫瘤神經(jīng)綜合征是信號(hào)強(qiáng)度排序第2位的新發(fā)現(xiàn)ADEs,是一種常伴隨腫瘤發(fā)生的、會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷的綜合征[17]。副腫瘤神經(jīng)綜合征亦屬于免疫性疾病,發(fā)病率較低,臨床表現(xiàn)多樣,因而易被誤診[18]。ICIs致副腫瘤神經(jīng)綜合征的病例極為罕見[17],且致病機(jī)制尚未明確,推測(cè)可能與ICIs治療后增強(qiáng)腫瘤神經(jīng)抗原特異性T細(xì)胞的活性有關(guān)[19]。本研究顯示,阿替利珠單抗致副腫瘤神經(jīng)綜合征的報(bào)告數(shù)僅有9例,但卻具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。這提示接受阿替利珠單抗治療的患者,若出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)方面的異常,在排除其他致病原因之后,可考慮為阿替利珠單抗相關(guān)性副腫瘤神經(jīng)綜合征。
反應(yīng)性穿孔性膠原病是本研究發(fā)現(xiàn)的又一個(gè)ADEs高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),且未收錄在阿替利珠單抗說明書中。反應(yīng)性穿孔性膠原病是一種較為罕見的、良性、多因素引起的穿孔皮膚病,發(fā)病部位一般位于軀干和四肢伸肌表面[20]。阿替利珠單抗等ICIs致反應(yīng)性穿孔性膠原病的病例報(bào)道更為罕見[21]。由于該病發(fā)病率低,發(fā)病機(jī)制不明且患者表現(xiàn)各異,因此臨床上難以將其與其他皮膚疾病區(qū)分開,常造成漏診或誤診[22]。反應(yīng)性穿孔性膠原病的病變部位特征為臍狀、繼發(fā)性火山口狀、角化過度的丘疹和/或結(jié)節(jié),并伴有劇烈瘙癢[23]。因此在使用阿替利珠單抗等ICIs期間,若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述皮膚異常,臨床醫(yī)師應(yīng)予以高度關(guān)注。
本研究中,包含PT數(shù)最多的SOC為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊腫和息肉)。這可能是由于腫瘤常存在進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況,因此該SOC成為了阿替利珠單抗常見的累及系統(tǒng)。從表2也可以看出,“疾病進(jìn)展”的報(bào)告數(shù)較多,也從側(cè)面說明單獨(dú)使用阿替利珠單抗控制腫瘤的效果可能不佳。FAERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),任何人都可以上報(bào)各種ADEs,所以不可避免有非專業(yè)人員將疾病診斷作為ADEs上報(bào)。因此,良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊腫和息肉)可能屬于疾病本身的病程進(jìn)展而不屬于新的ADEs,但具體情況還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。
雖然本研究的樣本量較大,但局限性也較為明顯。首先是FAERS數(shù)據(jù)庫中的報(bào)告存在填寫不規(guī)范和部分?jǐn)?shù)據(jù)丟失的情況。其次是即使研究采用了ROR法和MHRA法,但仍有可能產(chǎn)生假陽性的ADEs信號(hào)。這是因?yàn)榇祟愌芯康慕Y(jié)果是基于報(bào)告數(shù)量,而與生物學(xué)無關(guān)聯(lián),因此ADEs與藥物之間的關(guān)聯(lián)并不是必然的。最后,F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中的報(bào)告多來自歐美人群,因此研究結(jié)果不完全適用于亞洲人群。
本研究基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫,采用ROR法與MHRA法相結(jié)合的ADEs信號(hào)挖掘方法,所得結(jié)果除阿替利珠單抗說明書已載入的ADEs外,還挖掘出了黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病等多種說明書未收錄的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),這在一定程度上彌補(bǔ)了阿替利珠單抗安全性研究的不足,也為臨床安全使用該藥提供了參考。建議臨床在使用阿替利珠單抗過程中,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者眼部、神經(jīng)及皮膚系統(tǒng)方面的異常表現(xiàn),并及時(shí)予以干預(yù),以保障患者用藥安全。