心肌淀粉樣變的診療進(jìn)展

楊洪、李瑞綜述，汪道文、王紅審校

心肌淀粉樣變（CA）是以不同來(lái)源的內(nèi)源性蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊形成不易裂解或重吸收的β-折疊層蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)為特征，導(dǎo)致器官組織結(jié)構(gòu)破壞以及功能障礙的一組系統(tǒng)性疾病，而CA 是全身系統(tǒng)性淀粉樣變中的一個(gè)表現(xiàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)有近30 種不同來(lái)源的蛋白有淀粉樣沉積特性并可導(dǎo)致淀粉樣變性疾病的發(fā)生[1]，目前最常見(jiàn)且可沉積于心臟引起CA 的蛋白有兩種：（1）來(lái)自漿細(xì)胞發(fā)育不良和錯(cuò)誤折疊的單克隆免疫球蛋白輕鏈，即輕鏈型CA（AL-CA）；（2）來(lái)自肝臟產(chǎn)生的錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR），即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型CA（ATTR-CA），而根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，ATTR被進(jìn)一步分為野生型（ATTRwt-CA）和基因突變型（ATTRm-CA）2 類[1]。CA 的診斷和正確分型，對(duì)于疾病的治療決策和預(yù)后判斷至關(guān)重要。本文主要對(duì)上述兩類常見(jiàn)的CA，即AL-CA 和ATTR-CA 的診療進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 CA 的病理生理機(jī)制

AL-CA 是一種血液系統(tǒng)漿細(xì)胞疾病，原發(fā)或繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤，由單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白輕鏈（FLC），并沉積于心肌細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致間質(zhì)浸潤(rùn)和纖維化，臨床表現(xiàn)為限制性心肌病的典型特征，即心室壁增厚和僵硬度增加。免疫球蛋白輕鏈沉積于心房肌，則增加心房顫動(dòng)（房顫）和心房血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。除心臟受累外，腎臟、軟組織、胃腸道和自主神經(jīng)系統(tǒng)也可受累[3]。

TTR 又稱前白蛋白，是肝臟合成的一種血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以穩(wěn)定的四聚體形式循環(huán)，功能主要是運(yùn)輸甲狀腺激素和視黃醇（維生素A）。由于人體衰老或基因突變，TTR 四聚體結(jié)構(gòu)解離成寡聚體，形成淀粉樣纖維[4]，通過(guò)沉積和直接毒性作用而導(dǎo)致器官功能障礙。因此，ATTR-CA 進(jìn)一步分為ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。ATTRwt-CA 主要累及心臟，其次為軟組織[3]；ATTRm-CA 除累及心臟外，根據(jù)突變基因的不同，還可累及周圍感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)[5]。心臟受累也表現(xiàn)為限制性心肌病的特征。

2 CA 的流行病學(xué)特征

AL-CA 美國(guó)發(fā)病率約為10～12 例/百萬(wàn)人 · 年，好發(fā)年齡55 歲以上，男性多于女性，發(fā)病有逐年上升的趨勢(shì)[6]，國(guó)內(nèi)該病流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏。50%～70%的AL-CA 患者有不同程度的心臟受累，而心臟受累及程度是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。以往研究表明，未經(jīng)治療并出現(xiàn)心力衰竭（心衰）的AL-CA 患者其中位生存期僅6 個(gè)月[7]。隨著化療以及干細(xì)胞移植的進(jìn)步，AL-CA 患者預(yù)后得到了明顯改善，接受化療的患者生存率從0.3 年增加到2.2 年[8]，而成功接受干細(xì)胞移植的患者，中位生存期可超過(guò)10 年[9]。

ATTRwt-CA 好發(fā)于65 歲以上男性，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加。尸檢研究顯示，85 歲以上老年人25%有淀粉樣蛋白沉積[10]。此外，ATTRwt-CA 占老年射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的13%～17%[11]，是老年HFpEF 的重要病因。因嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）的患者中，ATTR-CA 患病率為16%[15]，而在肥厚型心肌病中檢出率為5%[13]。ATTRwt-CA 病程緩慢，預(yù)后較AL-CA 好，中位生存期從明確診斷起約26～67個(gè)月[14]，其中多數(shù)患者死亡原因是心臟猝死和難治性心衰。

ATTRm-CA 為TTR 基因遺傳突變所致，通常為常染色體顯性遺傳，多見(jiàn)于男性，發(fā)病率、發(fā)病年齡和受累臟器因突變基因而異。目前有超過(guò)130個(gè)TTR 基因突變被報(bào)道[15]。TTR 基因第122 位點(diǎn)纈氨酸被異亮氨酸取代（Val122lle）常見(jiàn)于美國(guó)黑人，發(fā)病率約3.4%，60 歲以上美國(guó)黑人心衰患者中攜帶Val122lle 突變基因者達(dá)10%[10]。TTR 基因第30位點(diǎn)纈氨酸被甲硫氨酸取代（Val30Met）是世界范圍最常見(jiàn)的突變，多見(jiàn)于瑞典、葡萄牙及日本后裔。ATTRm-CA 患者的預(yù)后取決于疾病所處階段及突變基因，Val122lle 突變常累及心臟，患者中位生存期2.6年，其他突變中位生存期為5.8 年。

3 CA 的臨床表現(xiàn)和診斷線索

心衰是心臟受累的主要臨床表現(xiàn)，除乏力、疲勞、呼吸困難等左心衰竭表現(xiàn)外，右心和全心衰竭表現(xiàn)明顯，如下肢水腫、頸靜脈充盈、肝臟腫大、胸腔和腹腔積液等，且與左心衰程度不一致。早期表現(xiàn)為HFpEF，晚期可出現(xiàn)左心室收縮功能減低。有心衰家族史、老年起病（60 歲以上）HFpEF，以及不耐受心衰治療者均應(yīng)考慮該病可能。另外，淀粉樣蛋白可累及心室傳導(dǎo)系統(tǒng)，出現(xiàn)各種傳導(dǎo)阻滯；浸潤(rùn)心房肌可增加房顫發(fā)生率及心房血栓形成和栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2]。在AL-CA，淀粉樣蛋白還可沉積在心臟及外周動(dòng)脈內(nèi)，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄和阻塞，出現(xiàn)心絞痛甚至是心肌梗死、下肢跛行等[16]。

其他臟器受累表現(xiàn)：AL-CA 可累及腎臟、肝臟、胃腸道、周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和凝血系統(tǒng)，ATTRwt-CA 主要累及軟組織，ATTRm-CA 則累及周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)[17]。（1）腎臟：主要是蛋白尿，并可進(jìn)展為腎病綜合征。（2）消化系統(tǒng)：肝脾腫大、腹脹、腹瀉、體重下降，有腸梗阻報(bào)道。（3）神經(jīng)系統(tǒng)：周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累出現(xiàn)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)多發(fā)神經(jīng)疾病，自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為體位性低血壓、陽(yáng)痿、出汗異常、胃腸動(dòng)力障礙、尿潴留等。（4）軟組織：常見(jiàn)腕管綜合征，其他如巨舌癥、肌肉假性肥大、唾液腺腫大、頜下軟組織浸潤(rùn)等。（5）凝血系統(tǒng)：眶周淤斑和出血傾向。

4 CA 的診斷流程

目前臨床醫(yī)師對(duì)CA 的認(rèn)識(shí)不足及其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，該病的誤診和漏診率較高。提高診斷的關(guān)鍵在于加強(qiáng)疾病認(rèn)識(shí)，仔細(xì)發(fā)現(xiàn)臨床診斷線索、正確應(yīng)用和評(píng)價(jià)各種檢查及結(jié)果，以及與引起心肌肥厚的其他疾病如肥厚型心肌病、高血壓等鑒別。診斷的另一要點(diǎn)還在于CA 的分型，從而指導(dǎo)進(jìn)一步臨床治療。

常規(guī)心電圖：心電圖表現(xiàn)一般不特異，但可提供診斷線索。最常見(jiàn)的典型表現(xiàn)為肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓，而胸導(dǎo)聯(lián)QRS 波低電壓相對(duì)少見(jiàn)，與超聲心動(dòng)圖左心室肥厚表現(xiàn)不一致。一項(xiàng)研究顯示，ATTRwt-CA 患者22%心電圖有QRS 波低電壓[18]。其他表現(xiàn)包括房顫、各種傳導(dǎo)阻滯和假性心肌梗死圖形[5]。此外可見(jiàn)到QTc 間期延長(zhǎng)，在左心室肥厚的患者中，QTc 間期延長(zhǎng)（＞440 ms）結(jié)合索科洛-里昂指數(shù)（Sokolow-Lyon Index）（＜1.5 mv），診斷CA 的靈敏度為85%，特異度為100%[19]，對(duì)鑒別肥厚型心肌病和高血壓左心室肥厚有一定價(jià)值。

超聲心動(dòng)圖：經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖對(duì)CA 的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及監(jiān)測(cè)病情變化有重要的作用。超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為限制性心肌病的影像學(xué)特點(diǎn)，包括左心室和右心室壁增厚、左心室腔不大、雙心房擴(kuò)大，瓣膜和房間隔增厚、心室肌呈現(xiàn)顆?；蜷W爍樣變化，以及少量心包積液等[10]。疾病早期左心室收縮功能正常，主要表現(xiàn)為舒張功能障礙，尤其是特征性的限制性舒張功能障礙，晚期左心室收縮功能可以下降。近年研究發(fā)現(xiàn)，超聲二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測(cè)定左心室整體縱向應(yīng)變（GLS），對(duì)CA 的診斷及預(yù)后評(píng)估有較大價(jià)值，包括：（1）GLS 呈現(xiàn)相對(duì)心尖保留的特點(diǎn)，即左心室中間段和基底段應(yīng)變降低而心尖段應(yīng)變相對(duì)正常，診斷靈敏度93%，特異度82%[20]；（2）左心室基底至心尖縱向應(yīng)變梯度（心尖部/基底段應(yīng)變比值）＞2.1，結(jié)合早期充盈減速時(shí)間＜200 ms 診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值67%，陰性預(yù)測(cè)值96%[21]；（3）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）保留而GLS 減低，可用以鑒別其他原因?qū)е碌淖笮氖曳屎馵22]。

心臟磁共振成像（CMR）：CMR 結(jié)合釓延遲增強(qiáng)（LGE），診斷CA 的靈敏度85%～100%，特異度80%～92%[23]。磁共振平掃的影像學(xué)特點(diǎn)與超聲心動(dòng)圖一致，但對(duì)瓣膜和房間隔增厚的診斷靈敏度高于超聲心動(dòng)圖。LGE 典型表現(xiàn)為彌漫性心內(nèi)膜下或透壁性非心肌梗死模式的釓延遲強(qiáng)化，以及局灶性或片狀釓延遲強(qiáng)化[10]。相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列技術(shù)則表現(xiàn)為心肌信號(hào)抑制不佳。此外，采用新的CMR技術(shù)，包括T1-mapping 成像和細(xì)胞外體積的測(cè)定（ECV），可以提高CMR 診斷CA 的準(zhǔn)確性，同時(shí)也可用以評(píng)估患者的預(yù)后[24]。

心臟核素顯像：常用磷酸鹽同位素，包括焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）和3，3-二膦酸-1，2-丙二羧酸（99Tcm-DPD），前者使用較為廣泛。磷酸鹽同位素對(duì)ATTR 淀粉樣物質(zhì)有特殊親和力，國(guó)際共識(shí)用于診斷ATTR-CA，對(duì)AL-CA 無(wú)診斷價(jià)值，其臨床意義主要在于CA 的分型。ATTR-CA 患者心肌同位素?cái)z取異常增高，半定量分析計(jì)算心臟核素?cái)z取與對(duì)側(cè)肺攝取的比值（H/CL）一般≥1.5。99Tcm-PYP 診斷ATTR-CA 的靈敏度為91%，特異度為92%；當(dāng)血清和尿液免疫球蛋白輕鏈陰性時(shí)，診斷特異度達(dá)100%；此外，H/CL ≥1.6，提示預(yù)后較差[25]。

基因檢測(cè)：診斷ATTR-CA 的患者，應(yīng)進(jìn)行TTR 基因檢測(cè)明確是ATTRwt-CA 或ATTRm-CA。

單克隆輕鏈：血清/尿蛋白電泳（IFE）發(fā)現(xiàn)異常游離免疫球蛋白輕鏈?zhǔn)菂f(xié)助診斷AL-CA 的重要方法。免疫球蛋白輕鏈比值（k/λ）＜0.26 為λ 型單克隆蛋白，k/λ＞1.65 為k 型單克隆蛋白。當(dāng)同時(shí)測(cè)量血清/尿蛋白電泳和免疫球蛋白輕鏈比值，診斷AL-CA 靈敏度高達(dá)99%～100%[26]。

心肌和心肌外組織活檢及病理學(xué)檢查：雖然各種無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)不斷興起，組織活檢及病理學(xué)檢查仍然是診斷CA 的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是AL-CA?；顧z組織經(jīng)剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下出現(xiàn)特征蘋果綠雙折射是淀粉樣蛋白的特征性組織學(xué)表現(xiàn)。確定淀粉樣蛋白的存在，對(duì)后續(xù)臨床治療有重要意義。

心肌是標(biāo)準(zhǔn)活檢部位，但心肌活檢存在一定檢查風(fēng)險(xiǎn)，需要專業(yè)的技術(shù)及有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，尤其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用受限。相對(duì)而言，腹部脂肪抽吸活檢臨床應(yīng)用價(jià)值更大。近期研究顯示，細(xì)針抽吸腹部脂肪診斷AL-CA 陽(yáng)性率84%，ATTRm-CA 陽(yáng)性率45%，ATTRwt-CA 陽(yáng)性率15%[27]。此外，唾液腺活檢在脂肪抽吸活檢陰性的患者中靈敏度為58%，特異度為100%[28]。對(duì)于臨床高度懷疑CA 的患者，還可通過(guò)對(duì)受累器官進(jìn)行活檢來(lái)確認(rèn)診斷，比如舌肌和腸道等。

診斷流程：臨床疑診患者，首先進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和CMR 檢查明確CA 診斷；下一步進(jìn)行血清/尿蛋白電泳和心臟核素顯像，根據(jù)檢查結(jié)果對(duì)CA 進(jìn)行分型，即AL-CA 或ATTR-CA；對(duì)ATTR-CA 目前國(guó)際共識(shí)認(rèn)為可以不用組織活檢和病理檢查，心臟核素顯像可做為確診標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于考慮AL-CA患者，接下來(lái)需進(jìn)行組織活檢和剛果紅染色確定診斷，活檢部位可考慮心肌、腹壁脂肪或其他受累器官；最后，考慮ATTR-CA 的患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)區(qū)分ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。

5 CA 的治療

5.1 病因治療

5.1.1AL-CA

化療/自體干細(xì)胞移植（SCT）：AL-CA 是一種單克隆漿細(xì)胞疾病，治療主要針對(duì)異常漿細(xì)胞，清除血液和尿液中的異常輕鏈蛋白，從而減少淀粉樣物質(zhì)沉積。基礎(chǔ)化療方案為烷化劑美法侖聯(lián)合地塞米松。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，在上述方案基礎(chǔ)上聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米，與對(duì)照組相比，總體生存率提高而死亡率降低2 倍[29]。此外用環(huán)磷酰胺代替美法侖，即環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松方案，可延長(zhǎng)早期患者的生存率。另有研究使用大劑量的美法侖治療后進(jìn)行SCT，早期死亡率大幅度降低，5年生存率顯著改善[30]。

其他新興治療方法：第二代口服蛋白酶抑制劑Ixazomib，用于多發(fā)性骨髓瘤的抗CD38 單克隆抗體，以及IgG1 單克隆抗體NEOD001 等[31]。

5.1.2ATTR-CA

穩(wěn)定TTR ：氯苯唑酸（Tafamidis），是目前唯一上市并用于ATTR-CA 治療的藥物。該藥是一種苯并惡唑衍生物，與TTR 上的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)有高度選擇性親和力，抑制TTR 四聚體解離并減少TTR淀粉樣纖維的形成。早期主要用于ATTR-CA 多發(fā)性神經(jīng)疾病，可以減緩周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展。2018年，Tafamidis 治療ATTR-CA 臨床隨機(jī)對(duì)照研究公布，與安慰劑對(duì)比，治療組死亡率和心血管相關(guān)住院率顯著降低；對(duì)確診ATTR-CA 的患者盡早開(kāi)始治療，可極大改善患者預(yù)后[32]。研究發(fā)布后，美國(guó)于2019 年5 月，我國(guó)于2020 年9 月先后批準(zhǔn)了該藥用于ATTR-CA 的治療。

二氟尼柳（Diflunisal）：屬于非甾體類抗炎藥（NSAID），與Tafamidis 類似，與TTR 上的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，防止TTR 四聚體解離。目前主要用于淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)疾病，可降低神經(jīng)損傷的進(jìn)展[33]。

抑制TTR：Patisrian，一種小分子干擾RNA，特異性降解TTR mRNA，使TTR 表達(dá)降低。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明Patisiran 可以顯著改善ATTR-CA 多發(fā)性神經(jīng)疾病的神經(jīng)病變，阻止或逆轉(zhuǎn)ATTRm-CA 的進(jìn)展[34]。

Inotersen：一種反義寡核苷酸，與編碼TTR 的mRNA 結(jié)合，降解mRNA 并抑制TTR 蛋白生成。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示可以改善ATTRm-CA 多發(fā)性神經(jīng)疾病患者的神經(jīng)病變及生活質(zhì)量[35]，目前在歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)用于治療ATTR-CA 周圍神經(jīng)病變。

降解TTR：多西環(huán)素加?；撬?熊去氧膽酸、綠茶中的提取物如表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）、姜黃中的主體成分姜黃素等，可能能夠降解和破壞TTR 淀粉樣原纖維[7]。

5.2 一般治療

心衰治療：CA 主要表現(xiàn)為HFpEF，心衰失代償期袢利尿劑為主要治療藥物，能夠快速緩解充血癥狀，如果血壓和腎功能正常，可以聯(lián)合醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯）使用。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)心衰治療藥物，包括β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等，CA 患者通常不能夠耐受[7]。洋地黃類藥物不適用于CA 患者，可增加洋地黃心臟毒性作用[36]。

房顫及抗凝治療：CA 患者血栓形成和栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是合并房顫的患者。對(duì)于合并房顫的患者，建議常規(guī)抗凝治療[2]。另外，合并房顫的患者可以考慮胺碘酮復(fù)律和射頻消融治療，但復(fù)發(fā)率較高[7]。

起搏器：心臟起搏器及埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）并不能降低CA 患者死亡率，但對(duì)于預(yù)期生存期大于1 年的患者，ICD 可用于CA 患者的二級(jí)預(yù)防[37]。

5.3 其他治療

肝臟移植：早期研究證實(shí)原位肝移植能夠延長(zhǎng)家族性ATTR-CA 多發(fā)性神經(jīng)疾病患者的生存期，獲益多與Val30Met 突變有關(guān)。其他非Val30Met 患者5 年生存率僅59%[38]。對(duì)于嚴(yán)格篩選沒(méi)有其他共存病的患者，原位肝臟和心臟聯(lián)合移植可很大程度延長(zhǎng)患者生存期。

心臟移植：用于終末期心衰患者，可延長(zhǎng)生存率。一項(xiàng)小型研究比較了AL-CA 和ATTR-CA 患者心臟移植后的生存率，顯示ATTR-CA 患者生存率明顯高于AL-CA 患者，晚期AL-CA 和ATTR-CA患者移植后生存率與其他非CA 患者移植后的生存率相當(dāng)[39]。

6 結(jié)論

CA 是由于錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，并引起器官結(jié)構(gòu)和功能障礙的一組異質(zhì)性疾病，而心臟受累嚴(yán)重影響疾病的預(yù)后。CA 臨床表現(xiàn)為限制性心肌病的特征，即心室壁增厚和僵硬度增加。根據(jù)淀粉樣蛋白來(lái)源不同，主要分為AL-CA和ATTR-CA 2 類，后者又分為ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。組織活檢和病理學(xué)檢查是診斷CA，尤其是AL-CA 的金標(biāo)準(zhǔn)。而隨著非侵入診斷技術(shù)的進(jìn)步，包括二維超聲應(yīng)變、CMR 和核素顯像，無(wú)創(chuàng)診斷CA 成為可能，如目前國(guó)際共識(shí)認(rèn)為心臟磷酸鹽核素顯像可用以診斷ATTR-CA。Tafamidis 的問(wèn)世給ATTR-CA 患者帶來(lái)了希望，而更多的新興藥物和靶向治療也不斷興起，為CA 患者的治療開(kāi)創(chuàng)了新的藍(lán)圖。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突