神經(jīng)內(nèi)分泌激素在血管迷走性暈厥發(fā)生中的作用

李旭綜述，劉文玲審校

暈厥指一過性全腦血液低灌注導致的短暫意識喪失，特點是發(fā)作迅速、短暫、自限性并能完全恢復[1]。血管迷走性暈厥（VVS）是指各種原因?qū)е碌淖灾魃窠?jīng)活性改變，引起血壓、心率下降，大腦血流低灌注而出現(xiàn)短暫意識喪失，是反射性暈厥的一種，也是最常見的暈厥類型[2]。VVS 發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明，目前普遍認為其發(fā)生多與自主神經(jīng)或血管張力調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[3]。在許多情況下，結(jié)構(gòu)性心臟病患者暈厥發(fā)作機制與VVS 反射通路相似，暈厥的實際原因是Bezold-Jarisch 反射，即VVS 患者由于體內(nèi)存在高兒茶酚胺狀態(tài)，在啟動減壓反射加壓效應時，心肌過度收縮，刺激心室壓力感受器，交感神經(jīng)興奮性減弱、迷走神經(jīng)興奮性增強，導致血壓下降、腦供血不足的反射學說[4-5]。但臨床心臟神經(jīng)消融術(shù)后VVS 仍可復發(fā)[6]，提示存在其他觸發(fā)機制。系列研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平變化參與VVS 發(fā)生過程，但其確切病理生理意義尚不明確，相關(guān)機制研究也成為心血管領域研究熱點。本文綜述近年來有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌激素參與VVS 發(fā)生的研究進展，以期為VVS 臨床有效診治提供依據(jù)。

1 兒茶酚胺類

兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)類物質(zhì)，兒茶酚胺水平過高可能是VVS 發(fā)作的重要環(huán)節(jié)。諸多研究發(fā)現(xiàn)，VVS 發(fā)生前及發(fā)生時體內(nèi)兒茶酚胺水平明顯變化。Sra 等[7]對直立傾斜試驗（HUT）過程中VVS 患者與健康人群血兒茶酚胺水平進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傾斜前VVS 患者腎上腺素、去甲腎上腺素水平輕度升高；傾斜后VVS 患者與健康對照者去甲腎上腺素水平相似，但VVS 患者腎上腺素水平增高5 倍，健康對照者腎上腺素水平增高無統(tǒng)計學意義。這提示VVS 發(fā)生可能與腎上腺素調(diào)節(jié)活性增強、交感神經(jīng)興奮性降低有關(guān)。Bondanelli 等[8]、Alboni 等[9]的研究也得到類似結(jié)果，即HUT 陽性者暈厥前腎上腺素水平升高，并在暈厥發(fā)作時進一步升高，而去甲腎上腺素水平變化無統(tǒng)計學意義。Jardine 等[10]在HUT 達60°傾斜時延長持續(xù)時間，進行了更為詳細的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于健康對照組，VVS 患者組去甲腎上腺素及腎上腺素水平在試驗早期即均有明顯增加；但在暈厥前腎上腺素水平持續(xù)增加而去甲腎上腺素水平降低，甚至可達試驗前基線水平。這些發(fā)現(xiàn)提示，在暈厥即將發(fā)作前，VVS 患者的腎上腺素/去甲腎上腺素比值較基線水平或健康對照組均已出現(xiàn)明顯升高，VVS 患者可能存在去甲腎上腺素產(chǎn)生缺陷或去甲腎上腺素突觸再攝取的增加[11]。Benditt 等[12]同樣發(fā)現(xiàn)，VVS 患者行HUT，在血流動力學穩(wěn)定情況下，已有腎上腺素/去甲腎上腺素比值水平的升高，提示兒茶酚胺類水平變化可能參與VVS 觸發(fā)，而非血流動力學變化所繼發(fā)。Vaddadi 等[13]對去甲腎上腺素產(chǎn)生進行研究，發(fā)現(xiàn)在VVS 患者中酪氨酸羥化酶活性減低，而后者參與去甲腎上腺素合成的限速步驟。但這并不能解釋VVS 發(fā)作的偶然性及臨床難以再次誘發(fā)的現(xiàn)象，確切機制仍需進一步研究。

此外，也有研究者推薦HUT 傾斜后血兒茶酚胺水平的增長程度用于臨床評估HUT 誘發(fā)暈厥的時間。Torabi 等[14]對827 例VVS 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)HUT 終止時，血兒茶酚胺水平（特別是腎上腺素水平）更高的患者常表現(xiàn)出更短的VVS 觸發(fā)時間。Kohno 等[15]對33 例HUT 激發(fā)暈厥患者進行研究，測定基線與傾斜2 min 時血腎上腺素與去甲腎上腺素濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUT 早期腎上腺素水平及腎上腺素/去甲腎上腺素比值升高更為明顯的患者HUT觸發(fā)VVS 的時間更短。這提示兒茶酚胺類可能在VVS 發(fā)生過程的早期階段起重要作用。

2 加壓素

加壓素是一種神經(jīng)肽，主要由神經(jīng)垂體釋放，作用于V1 受體引起血管平滑肌收縮，作用于V2受體促進腎小管水重吸收，作用于V3 受體促進促腎上腺皮質(zhì)激素等的釋放。同時，加壓素也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加壓力感受器敏感性，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)興奮性。許多研究均發(fā)現(xiàn)VVS 發(fā)生時血加壓素水平顯著升高，提示加壓素可能參與VVS 發(fā)生；但VVS 患者HUT 受試前基礎加壓素水平在不同研究中觀察到不同結(jié)果[14,16-17]。Nilsson等[18]對288 例VVS 患者行HUT，先行基礎HUT（60°～70°，20 min），未發(fā)作暈厥者行硝酸甘油激發(fā)HUT，測定基礎及HUT 測試3 min 時血加壓素水平?；AHUT 觸發(fā)暈厥患者血加壓素水平顯著增高，基礎為（6.4±4.4）pmol/L，HUT 測試3 min 時增至（59.5±137.0）pmol/L；硝酸甘油激發(fā)HUT 觸發(fā)暈厥患者基礎血加壓素水平為（6.9±4.3）pmol/L，HUT測試3 min 時為（6.9±4.6）pmol/L。結(jié)果表明，HUT測試3 min 時血加壓素水平在基礎HUT組患者較硝酸甘油激發(fā)組患者加壓素水平更高，而基礎血加壓素水平無明顯差異。以上提示，在暈厥發(fā)作時加壓素水平的增加可能是由機體反射性低血壓繼發(fā)的反應，并通過調(diào)節(jié)壓力感受器的敏感性，抑制交感神經(jīng)活性、增加迷走神經(jīng)興奮性，加劇血壓下降，觸發(fā)VVS。

3 腺苷

腺苷是一種內(nèi)源性核苷，主要由內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞分泌，作用于多種組織器官。近年來新認識的腺苷敏感性暈厥，在VVS 中占比近1/4，多見于老年女性。特點是應用腺苷或三磷酸腺苷（ATP）后出現(xiàn)竇性停搏或房室阻滯。腺苷受體（AR）分為四種亞型（A1R、A2AR、A2BR、A3R），不同AR 亞型在組織分布不同，與腺苷的親和力不同。在心血管系統(tǒng)中，A1R 主要位于房室結(jié)與竇房結(jié)，激活后抑制心臟傳導；A2AR 與A2BR 則主要位于血管平滑肌，激活后介導動脈舒張。與腺苷的親和力A1R 大于A2AR，A2AR 大于A2BR[19-20]。Deharo 等[21]對46 例疑診神經(jīng)介導性暈厥患者與14 例健康者行HUT，發(fā)現(xiàn)HUT 陽性者血腺苷水平、A2AR 表達均明顯高于HUT 陰性者。Saadjian 等[22]對105 例不明原因暈厥者進行A2AR 基因多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)HUT陽性患者較HUT 陰性患者或健康對照組有更高的腺苷水平、A2AR 表達，A2AR 基因單核苷酸多態(tài)性（c.1364 C>T）更常見。以上提示VVS 發(fā)作時患者體內(nèi)腺苷處于較高水平，高水平腺苷同時激活A1R、A2AR、A2BR，產(chǎn)生心臟抑制和血管擴張的協(xié)同作用，參與VVS 的觸發(fā)[23]。

4 甘丙肽

甘丙肽是廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽，由神經(jīng)纖維釋放，與交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)以及神經(jīng)介質(zhì)等相互作用，降低血壓、抑制迷走神經(jīng)興奮性，并參與降低壓力感受器反射的敏感性。Bondanelli 等[8]對22 例有VVS 病史者及10 例健康者行HUT，發(fā)現(xiàn)有VVS 病史、HUT 陰性者甘丙肽明顯增高[（10.2±0.6）pmol/L vs.（18.1±1.1）pmol/L，P<0.001]，HUT陽性及健康者甘丙肽無明顯變化[HUT陽性組：（10.9±0.5）pmol/L vs.（10.5±1.0）pmol/L；健康對照組：（9.8±0.5）pmol/L vs.（10.5±0.7）pmol/L]。內(nèi)源性甘丙肽的釋放可能通過與外周甘丙肽受體作用，抑制迷走神經(jīng)興奮性與乙酰膽堿釋放防止暈厥發(fā)生。

5 腎上腺髓質(zhì)素

腎上腺髓質(zhì)素（ADM）是一種體內(nèi)廣泛分布的內(nèi)源性血管活性肽，由52 個氨基酸殘基組成，具有擴張血管、降低血壓、排鈉利尿等作用。臨床通過測定腎上腺髓質(zhì)中段肽原（MR-proADM）值反應ADM 水平。Harmrefors 等[24]對159 例40 歲以上VVS 患者行HUT，結(jié)果顯示，年齡和性別校正后，MR-proADM每增加1 個標準差，患者HUT 觸發(fā)心臟停搏概率增加140%，提示受試前基礎MR-proADM 水平較低患者HUT 結(jié)果多為心臟抑制型，且HUT 過程中可出現(xiàn)心臟停搏；同時，HUT 陰性者ADM 水平最高。據(jù)此，該研究組提出ADM 水平用于臨床評估VVS 患者心臟起搏器植入指征的可能性，但具體參考價值仍需更多數(shù)據(jù)予以驗證。此外，Torabi 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HUT 受試前基線MR-proADM 更高的患者觸發(fā)暈厥需要的時間更長。但ADM 參與VVS 發(fā)生機制尚不明確，可能與一氧化氮介導的血管擴張有關(guān)[25]。

6 心房鈉尿肽

心房鈉尿肽（ANP）是由心房合成并貯存的活性多肽，具有利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓等作用。由于ANP 半衰期過短，臨床及實驗室通過中間片段心房利鈉肽原（MR-proANP）進行替代檢測。Fedorowski 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，MR-proANP 在HUT 觸發(fā)暈厥患者組水平最低，HUT 陰性者水平最高。ANP 在VVS 發(fā)生具體機制尚不明確，單一ANP 水平升高更多反映心房牽張力的改變，而后者受到諸多因素影響。相比VVS，ANP 在心原性暈厥的關(guān)系可能更為密切。Badertscher 等[27]進行了一項多中心研究，共納入689 例不明原因暈厥患者，測定就診時MR-proANP 水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于其他類型暈厥，心原性暈厥患者血MR-proANP 水平最高。該研究團隊同時通過統(tǒng)計算法發(fā)現(xiàn)，以臨床表現(xiàn)不典型與MR-proANP<77 pmol/L 兩者同時滿足作為心原性暈厥的排除診斷，特異性與敏感性均高達99%。

7 血管內(nèi)皮素1

血管內(nèi)皮素1（ET-1）是一種內(nèi)源性血管收縮因子，主要由內(nèi)皮細胞分泌，受一氧化氮、BNP、加壓素、血管緊張素Ⅱ、血流剪切應力等的調(diào)控[28]。多項研究對HUT 過程中ET-1 水平變化進行研究，但研究結(jié)果不同。Kaufmann 等[29]對不同類型病例行HUT，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙患者ET-1 水平在HUT 過程中無變化，且試驗中ET-1 水平波動與血壓變化一致。由此，Kaufmann 等提出體位改變后增加的ET-1 可能由神經(jīng)垂體釋放，而非由周圍血管內(nèi)皮細胞分泌。Fedorowski 等[26]得到類似結(jié)論，該研究組納入142 例VVS 患者、85 例體位性低血壓患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VVS 患者中低ET-1 水平提示心臟抑制型神經(jīng)反射參與暈厥發(fā)生；高ET-1 水平提示體位性低血壓參與暈厥發(fā)生。

此外，也有研究報道VVS 患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應延遲[30]、中樞5-羥色胺活性增強或產(chǎn)生增多[31]等均可能與VVS 發(fā)生有關(guān)。

人群暈厥發(fā)病率高，預估終生累積發(fā)病率30%～40%，且以暈厥為主要癥狀的就診患者約30%最終住院治療[32]。了解暈厥發(fā)生機制、早期識別高危暈厥患者十分重要。VVS 是反射性暈厥的一種類型，既往認為自主神經(jīng)功能障礙是VVS 發(fā)生的原因，但目前研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌激素在VVS 的發(fā)生中也起重要作用。它們單獨或協(xié)同作用，引起暈厥。VVS 的病理生理學機制較為復雜，近年來國內(nèi)外相關(guān)研究取得了一些進展，但仍有許多問題有待進一步探討。對VVS 發(fā)病機制的研究將為臨床診斷和治療提供有力依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突