中藥調(diào)控腸道菌群治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進(jìn)展*

王洋洋 陳 楚 鄭 烈 馬 芳 李俏飛 聞新麗△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000）

IBS-D是一種以腹痛、腹瀉等腹部不適癥狀為主的功能性腸病，臨床上常伴隨排便習(xí)慣改變［1］，是IBS羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中最常見的亞型［2］，其易復(fù)發(fā)、難根治的疾病特征，無形中增加醫(yī)療衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān)。根據(jù)IBS-D的臨床表現(xiàn)，可將其歸納到中醫(yī)學(xué)“腹痛”“泄瀉”范疇中［3］。本病雖病位在大腸，但與肝、脾、胃密切相關(guān)，其中肝失疏泄，脾失健運(yùn)，易致土壅木郁、肝氣乘脾而發(fā)腹痛；素體脾胃虛弱，升降失常，清濁相混下注大腸而致腹瀉。

近年來隨著對本病的深入研究，發(fā)現(xiàn)菌群失衡是導(dǎo)致IBS-D發(fā)病的首要因素［4］，與此同時(shí)，相關(guān)研究表明中藥在調(diào)控腸道菌群方面具有獨(dú)特優(yōu)勢［5］，尤其在治療IBS-D方面。其中，烏梅具有顯著的抗菌作用，可通過增加膽汁酸分泌，改善腸道內(nèi)環(huán)境［6］。郭抗蕭等［7］應(yīng)用宏基因技術(shù)觀察腹瀉小鼠模型，發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散可有效增加小鼠腸道優(yōu)勢菌種，改善菌群失調(diào)狀態(tài)，恢復(fù)腸道微生物多樣性。本文以腸道菌群及其代謝產(chǎn)物為著眼點(diǎn)，探討中藥通過調(diào)控腸道菌群治療IBS-D，為進(jìn)一步研究中藥調(diào)控腸道菌群治療IBS-D的作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 IBS-D與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的聯(lián)系

腸道菌群通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、促進(jìn)膳食纖維分解、合成人體微量元素和控制藥物代謝等方式，維持人體腸道微生態(tài)平衡。有研究表明，腸道菌群失衡在IBS-D患者中普遍存在，其中主要包括腸道菌群比例失衡和代謝產(chǎn)物含量變化。

1.1 腸道菌群比例失衡

腸道微生態(tài)的相對穩(wěn)定，對人體健康意義重大，但在IBS-D患者腸道內(nèi)，菌群構(gòu)成比例發(fā)生明顯改變，尤其在黏膜相關(guān)菌群中，擬桿菌、梭狀桿菌比例增加，雙歧桿菌比例下降［8］，其中雙歧桿菌能夠抑制病原菌增殖、抵抗有害菌滋生，從而增強(qiáng)腸道黏膜屏障保護(hù)作用，同時(shí)雙歧桿菌數(shù)量銳減是IBS-D發(fā)病的重要因素之一，因此，通過增加腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量，對IBS-D的治療具有一定的積極作用。在一項(xiàng)IBS-D患者和健康人體的腸道菌群組成對照實(shí)驗(yàn)中［9］，發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的主要癥狀會(huì)伴隨菌群組成的不同而變化，這點(diǎn)在健康對照組中無明顯差異性。Kassinen等［10］通過16s rRNA探針雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，IBS-D患者腸道內(nèi)菌群數(shù)量改變顯著，主要表現(xiàn)為數(shù)量的差異，其中腸道內(nèi)硬壁菌屬、變形菌屬的比例上升，放線菌屬、擬桿菌屬的豐度下降。在一項(xiàng)新的研究中，還發(fā)現(xiàn)IBS-D患者還存在腸道真菌失衡［11］。因此，基于IBSD與腸道菌群之間密切相關(guān)性，通過人為改變腸道特定菌群數(shù)量將成為治療IBS-D的一種新途徑。

1.2 腸道代謝產(chǎn)物

1.2.1 短鏈脂肪酸 早在1987年，Mortensen等［12］就通過研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸（SCFAs）含量在IBS-D患者的糞便中呈下降趨勢，其中，SCFAs作為腸道菌群調(diào)節(jié)腸道功能的關(guān)鍵信息分子，既能營養(yǎng)支持腸上皮細(xì)胞，又能促進(jìn)其增殖分化，對維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境具有重要意義；其主要包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，而在腸道中，乙酸、丙酸和丁酸約占SCFAs總量的90%，其中乙酸能夠維持腸道內(nèi)滲透壓平衡［13］，丙酸可以修復(fù)受損的腸上皮細(xì)胞［14］，而丁酸不僅為腸上皮細(xì)胞提供能量［15］，還能改善由腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉癥狀，對維持人體腸道健康具有重要意義。有研究表明，丁酸含量在IBS-D患者腸道內(nèi)變化更加明顯，Treem等［16］對IBS-D患者糞便菌群培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)SCFAs總濃度下降和丁酸濃度升高。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)同樣也證實(shí)了IBS-D患者與健康對照組相比，糞便中的丁酸比例明顯增加［17］。通過改變SCFAs含量對于治療IBS-D具有積極作用，但其具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

1.2.2 膽汁酸 研究表明IBS-D的發(fā)生與膽汁酸含量變化有關(guān)，其中膽汁酸作為一種信號(hào)分子，可在細(xì)胞代謝、能量穩(wěn)態(tài)及免疫應(yīng)答等多種途徑中發(fā)揮作用。Zhao等［18］通過分析290例IBS-D患者的膽汁酸含量時(shí)發(fā)現(xiàn)，24.5%的IBS-D患者存在膽汁酸含量過高，其中與膽汁酸代謝相關(guān)的菌群數(shù)量發(fā)生明顯改變。在一項(xiàng)關(guān)于治療IBS-D的對照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)患者膽汁酸含量減少時(shí)，腹瀉癥狀能得到明顯緩解［19］，結(jié)果表明膽汁酸分泌過量會(huì)導(dǎo)致腹瀉發(fā)生。Zheng等［20］研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)生的膽汁酸可作為G蛋白偶聯(lián)受體的激動(dòng)劑，從而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的成熟、細(xì)胞因子的釋放以及對微生物的防御。因此，通過合理使用藥物控制膽汁酸的分泌量對改善患者的腹瀉癥狀有重要意義。

2 中藥調(diào)控腸道菌群治療IBS-D

絕大多數(shù)中藥進(jìn)入胃腸道后，其活性成分在腸道菌群的代謝作用下能夠影響腸道微生態(tài)，其主要作用體現(xiàn)在中藥活性成分能夠改變腸道菌群的組成、比例和代謝產(chǎn)物的含量。

2.1 單味中藥對腸道菌群的影響

中藥有效成分可以通過改變腸道菌群比例、增強(qiáng)黏膜屏障、減少炎癥因子等方式以維持腸道微生態(tài)平衡。鄢偉倫等［21］采用白術(shù)顆粒對IBS-D造模小白鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白術(shù)顆粒能夠明顯提升小白鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的比例。Xu等［22］研究發(fā)現(xiàn)黃芪能夠改善小鼠腸道菌群失衡，優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)腸道微生物多樣性，其中雙歧桿菌、巨型單胞菌、梭狀芽孢桿菌數(shù)量明顯增加，大腸桿菌和布氏桿菌數(shù)量較前減少。Chen等［23］對比了人參、紅參、三七和絞股藍(lán)對小鼠腸道菌群的影響，證實(shí)了紅參和三七能促進(jìn)雙歧桿菌增殖，而人參和絞股藍(lán)可明顯提升乳酸桿菌比例。Li等［24］通過檢測腸道微生物群發(fā)現(xiàn)黨參能增加腸道內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量。莊彥華等［25］利用神曲對34例IBS-D患者進(jìn)行治療后，發(fā)現(xiàn)患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌增加，腸桿菌明顯減少。諸多實(shí)驗(yàn)表明了單味中藥在調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡方面作用顯著，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 中藥復(fù)方與腸道菌群

中藥復(fù)方通過促進(jìn)腸道益生菌增殖，抑制有害菌生長，使腸道內(nèi)環(huán)境維持相對平衡。例如采用參苓白術(shù)散治療脾虛濕盛證之泄瀉患者療效顯著，在此基礎(chǔ)上，對患者糞便菌群進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌和糞桿菌數(shù)量明顯增加［26］。對于IBS-D患者而言，通過口服烏梅丸能夠顯著提高腸道益生菌數(shù)量，從而加強(qiáng)胃腸道黏膜屏障功能，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡［27］。劉佳星等［28］用四神丸灌服IBS-D造模大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梭桿菌和鏈球菌數(shù)量增加，變形菌和支原體數(shù)量減少。姚思杰等［29］采用痛瀉要方治療116例肝郁脾虛證之IBS-D患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌數(shù)量均升高。江月斐等［30］通過清熱化濕復(fù)方治療脾胃濕熱證之IBS-D患者后發(fā)現(xiàn)，患者腸道內(nèi)腸桿菌、腸球菌明顯下降，雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化球菌顯著上升，腸道菌群密集度和多樣性與治療前比較無明顯差異。連秋華等［31］采用健脾合劑治療脾虛證之IBS-D造模小鼠，發(fā)現(xiàn)健脾合劑能抑制小鼠腸道內(nèi)變形菌屬的生長。其中，腸道菌群作為腸道內(nèi)的微生態(tài)體系，與腸道生理功能的密切相關(guān)，而腸道功能缺陷又會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，相比于西藥治療，中藥復(fù)方具有更加顯著的抗菌抑菌作用，尤其在恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡、增強(qiáng)腸道上皮黏膜屏障等方面效果格外顯著。

2.3 中藥提取物與腸道菌群

2.3.1 多糖類 多糖普遍存在于大多數(shù)中草藥中，在腸道菌群分解作用下，進(jìn)一步參與機(jī)體代謝及免疫應(yīng)答等，還能夠通過促進(jìn)有益菌增殖、抑制有害菌滋生，從而改變腸道菌群的豐度、種類及比例，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，起到治療疾病的目的。如Sun等［32］研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可以促進(jìn)小鼠盲腸中產(chǎn)丁酸菌增殖，提高丁酸的含量，進(jìn)而增強(qiáng)腸道黏膜屏障，維持腸道微生態(tài)平衡。Tao等［33］研究發(fā)現(xiàn)菊花多糖通過改變腸道菌群比例來減輕腸道炎癥。張宇等［34］研究黃芪多糖調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，黃芪多糖組中雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量明顯增加。總之，中藥多糖能明顯改變腸道菌群豐度及相應(yīng)比例，維持腸道微生態(tài)平衡，改善相應(yīng)胃腸道癥狀，為臨床診療提供一定參考。

2.3.2 皂苷類 皂苷廣泛存在于人參、遠(yuǎn)志、茯苓、桔梗、甘草、黃芪、知母、山藥等中藥中，少量存在于海星和海參等海洋生物中，因其口服生物利用度低，常通過特定腸道菌群代謝后才能入血發(fā)揮療效，同時(shí)也能改變腸道菌群組成結(jié)構(gòu)。劉亞麗等［35］通過研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷可在腸道菌群作用下發(fā)生顯著代謝，進(jìn)而改善腹瀉癥狀，為進(jìn)一步探索白頭翁藥用機(jī)制提供依據(jù)。劉艷艷等［36］采用人參皂苷對IBS-D造模小鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)人參皂苷可通過增加益生菌數(shù)量、抑制有害菌增殖，起到調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的作用。李麗等［37］通過研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷配伍杠柳毒苷使用能夠改變大鼠腸道中的乳酸桿菌和擬桿菌的數(shù)量。唐嵐等［38］在離體條件下，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對三七皂苷的代謝是一個(gè)逐級降解的過程，為三七皂苷的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考。隨著對皂苷類成分的深入研究，其對人體的保健作用，逐漸得到重視，但目前有關(guān)皂苷類成分對腸道菌群的作用機(jī)制研究仍相對較少。

2.3.3 黃酮類 黃酮作為一種具有重要生物活性的天然產(chǎn)物，其基本結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)含有酚羥基的苯環(huán)組成。有研究發(fā)現(xiàn)黃酮在與腸道菌群相互作用過程中，除自身被腸道菌代謝以外，還通過調(diào)節(jié)特定腸道菌屬的相對豐度，影響菌群自身代謝活動(dòng)。臨床試驗(yàn)證實(shí)花青素類黃酮能通過增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，下調(diào)梭桿菌、金葡菌的比例［39］，維持腸道微生態(tài)的相對平衡。目前關(guān)于黃酮類物質(zhì)的研究還主要集中在膳食營養(yǎng)等方面，進(jìn)一步研究其藥理機(jī)制，能為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

3 中藥調(diào)控腸道菌群治療IBS-D的作用機(jī)制

生物標(biāo)志物測定表明，中藥能夠改變腸道上皮黏膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腸道菌群比例；其中腸道菌群除了參與食物中各種成分的發(fā)酵，增強(qiáng)腸道黏膜屏障外，還能調(diào)節(jié)一氧化氮、P物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)等神經(jīng)活性分子的水平，影響腸道運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟感覺［40］，因此，可通過控制腸道菌群，達(dá)到緩解癥狀的目的。中藥在治療IBS-D方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，能夠通過改變腸道菌群豐度、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、增強(qiáng)腸道黏膜屏障、降低腸道高敏感性、緩解腸道痙攣狀態(tài)、促進(jìn)機(jī)體代謝等途徑恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，從而起到治療IBS-D的作用。

4 總結(jié)與展望

目前在IBS-D的治療中，西醫(yī)診療方案效果欠佳，其藥物多集中于某一發(fā)病機(jī)制，缺乏根治療法。中醫(yī)能夠通過辨證論治、整體審查、四診合參，全面系統(tǒng)地制定用藥方案，配合心理疏導(dǎo)、飲食調(diào)整等措施，更有利于控制癥狀、減少復(fù)發(fā)率、提高臨床治愈率?，F(xiàn)階段有關(guān)中藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療IBS-D的研究相對較少，而更多研究則是通過隨機(jī)對照觀察臨床療效。因此需要進(jìn)一步深入研究中藥對腸道菌群的調(diào)控機(jī)制，為后續(xù)以腸道菌群為靶點(diǎn)治療IBS-D提供理論依據(jù)。