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    中醫(yī)藥治療膿毒癥的進(jìn)展研究*

    2022-12-27 08:56:19
    中國(guó)中醫(yī)急癥 2022年8期
    關(guān)鍵詞:膿毒癥注射液炎癥

    姜 爽 梁 群

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 154000;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 154000)

    膿毒癥是由細(xì)菌等病原微生物侵入機(jī)體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。除全身炎癥反應(yīng)綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外,重癥患者常出現(xiàn)器官灌注不足[1]。膿毒癥作為一種臨床綜合征,因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病變表現(xiàn)多樣,在ICU具有較高的發(fā)生率及病死率。臨床研究表明膿毒癥的發(fā)生涉及細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、免疫功能紊亂、腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位、凝血功能紊亂、基因多態(tài)性等多方面因素,導(dǎo)致機(jī)體多器官、多系統(tǒng)的損傷和功能障礙。臨床上對(duì)于膿毒癥的治療主要以早期液體復(fù)蘇、控制感染、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣、血液凈化等為主。由于膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展存在個(gè)體差異性,加之近年來耐藥菌的產(chǎn)生不斷增加,使臨床治療面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。中醫(yī)理論的辨證論治及整體觀與膿毒癥的病理變化特性相契合,中醫(yī)藥在膿毒癥的治療中不僅可以增加療效、降低不良反應(yīng),而且還可以保護(hù)臟器功能,提高機(jī)體免疫,改善預(yù)后。本文對(duì)中醫(yī)藥在膿毒癥治療中的作用及進(jìn)展做一簡(jiǎn)要概述。

    1 膿毒癥的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

    1.1 中醫(yī)對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)

    中醫(yī)學(xué)中沒有“膿毒癥”病名,我們可從《傷寒論》《溫?zé)嵴摗分邪l(fā)現(xiàn)與其臨床表現(xiàn)和疾病演變過程相似癥狀的記載。膿毒癥初期表現(xiàn)為發(fā)熱,屬于“外感熱病”“熱證”,發(fā)展到膿毒性休克和多器官功能障礙(MODS)則屬于“厥證”“脫證”。同時(shí)伴有凝血功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、胃腸功能失調(diào)等并發(fā)癥,則分屬于“血證”“暴喘”“痞滿”。故眾醫(yī)學(xué)家們將膿 毒癥 歸 于“ 熱病 ”“溫 毒”“ 內(nèi)陷 ”“走 黃 ”“ 厥證 ”“脫證”等范疇[2]。

    1.2 膿毒癥的病因病機(jī)

    現(xiàn)代學(xué)者在前人認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上,結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn),從不同角度探索膿毒癥的病因病機(jī),雖各有見地,但始終圍繞著“正虛邪盛”這一中心。劉清泉教授[3]認(rèn)為,膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵是正氣不足,無力抗邪,毒邪內(nèi)蘊(yùn),日久化熱,耗氣傷陰,久病脈絡(luò)瘀滯進(jìn)而各臟腑受邪,氣血運(yùn)化失調(diào),正虛邪戀,久病難愈。王今達(dá)教授[4]將其病因概括為“三證”,即邪毒入侵或各種創(chuàng)傷導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)。當(dāng)表現(xiàn)為熱毒熾盛,即為毒熱證;出現(xiàn)敗血阻滯,為瘀血證;久病臟腑虛損、陰陽逆亂,為急性虛證。分別采取清熱解毒、活血化瘀及扶正固本為主的治療原則。曹書華教授[5]在“三證三法”基礎(chǔ)上,進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)胃腸道為膿毒癥導(dǎo)致多臟器功能衰竭時(shí)最先受累的器官,并將腑氣不通列為第四證,治以“攻下通里法”,稱為“四證四法”。

    2 中醫(yī)藥治療

    2.1 中藥內(nèi)治

    2.1.1 毒熱癥和清熱解毒法 正氣不足、邪毒內(nèi)蘊(yùn)是膿毒癥的發(fā)病基礎(chǔ),故清熱解毒法是治療膿毒癥的重要方法。黃連解毒湯由黃連、梔子、黃芩、黃柏等4味中藥組成,具有瀉火解毒之功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其具有抗菌消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)心肌及胃腸黏膜等作用[6]。王林等[7]研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能有效降低膿毒癥患者急性生理與慢性健康量表(APACHEⅡ)評(píng)分、器官功能障礙評(píng)分、血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CPR)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平,改善預(yù)后。清瘟敗毒飲作為經(jīng)典名方,具有清熱解毒、瀉火涼血的功效,臨床研究證明,本方具有抗病毒、抗炎、抗驚厥、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用。李慧等[8]發(fā)現(xiàn)其在膿毒癥治療中可降低炎性介質(zhì),阻斷炎癥反應(yīng),抑制肺、肝細(xì)胞凋亡,減輕組織損傷。清營(yíng)湯組方中水牛角清解營(yíng)分之熱毒為君藥;生地黃涼血滋陰,麥冬清熱養(yǎng)陰生津,玄參滋陰降火解毒,三藥共用既清熱養(yǎng)陰,又助清營(yíng)涼血解毒,共為臣藥;金銀花、連翹、竹葉清熱解毒,黃連清心解毒,丹參清熱涼血、活血消瘀,各藥配伍可使入營(yíng)之邪透出氣分而解。犀角地黃湯,由犀角、生地黃、赤芍、牡丹皮組成,具有清熱解毒、涼血散瘀之功,用于治療熱入血分所致熱擾心神、熱傷血絡(luò)。梁志奇等[9]研究結(jié)果顯示,犀角地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療,可明顯改善膿毒癥患者的凝血指標(biāo),緩解臨床癥狀。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成,具有清熱解毒、宣肺化痰、瀉火散結(jié)之功,同時(shí)抑菌抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)其可阻斷R質(zhì)粒的傳播、阻止生物被膜的形成,有效對(duì)抗細(xì)菌耐藥因素[10],與抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性,增加細(xì)菌對(duì)藥物敏感性,減少抗生素用量,減低藥物毒性作用,保護(hù)臟器功能,增強(qiáng)機(jī)體免疫,對(duì)耐藥菌的治療取得了明顯療效,已經(jīng)成為臨床抗菌治療的一線藥物之一[11]。

    2.1.2 血瘀證與活血化瘀法 王今達(dá)教授提出活血化瘀法治療血瘀證。血必凈注射液是在清代名醫(yī)王清任的血府逐瘀湯基礎(chǔ)上創(chuàng)制的,由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5味中藥組成,具有活血化瘀、清熱涼血、疏通經(jīng)絡(luò)、祛瘀止痛之效。藥理學(xué)研究證實(shí),其生物活性成分包括丹參酮、羥基紅花黃色素A、槲皮素和木樨草素等,使其具有拮抗內(nèi)毒素、減少炎癥滲出、改善微循環(huán)、增加血流量、減少血小板的黏附和聚集,保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)免疫等作用[12]。龔光遠(yuǎn)等[13]臨床研究顯示,血必凈注射液與烏司他汀聯(lián)用能減少膿毒癥ALI患者炎性介質(zhì)的分泌、顯著降低LIPS和APACHEⅡ評(píng)分,改善肺功能,降低28 d病死率。桃核承氣湯由桃仁、大黃、桂枝、炙甘草、芒硝,5味藥物組成,具有涼血化瘀、通下之功,臨床上有抗氧化、抗病毒、抗炎、防治動(dòng)脈粥樣硬化,保護(hù)臟器功能等作用,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),SIMD時(shí),桃核承氣湯主要通過作用于調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、抗炎、抗氧化等功能的基因,減輕SIMD大鼠的心肌損傷程度,降低心肌酶譜及肌鈣蛋白水平,保護(hù)心臟免受損害[14]。臨床上還常用丹紅注射液、丹參注射液、舒血寧注射液、芪參活血顆粒等具有活血化瘀,止血而不留瘀功效的藥物治療瘀毒內(nèi)阻、氣虛血瘀及血不循經(jīng)之證。

    2.1.3 急性虛證與扶正固本法 急性虛證臨床常表現(xiàn)為脫證,治以扶正固本法為主。黃芪注射液具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、養(yǎng)心通脈等功效。其生物活性成分主要為皂苷、黃銅及多糖等,可促進(jìn)免疫器官的發(fā)育,增加SIgA水平及巨噬細(xì)胞的數(shù)量和吞噬能力,促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和分化,增強(qiáng)黏膜免疫功能[15]。阮俊等[16]的研究結(jié)果顯示,黃芪注射液促進(jìn)了CD4+、CD8+T細(xì)胞的表達(dá),降低了血清IL-6、TNF-α、IL-1β等炎性因子生成。劉赟等[17]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,黃芪注射液可延緩膿毒癥小鼠血清P-選擇素、TAT的升高及PLT的降低,重建炎癥與凝血功能障礙的平衡,改善凝血功能紊亂及預(yù)后。參附注射液源于經(jīng)典古方“參附湯”,由紅參、附子組成,復(fù)脈固脫,回陽救逆。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,其主要活性成分是人參皂苷和烏頭堿,具有清除自由基、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制炎癥介質(zhì)、增強(qiáng)免疫功能等多種作用;可顯著改善膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué),減輕炎癥反應(yīng),縮短機(jī)械通氣時(shí)間,保護(hù)重要臟器免受損害;Jin等[18]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,參附注射液可修復(fù)膿毒癥AGI大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接,維持其完整性,保障黏膜屏障功能,同時(shí)降低血清炎性因子水平,提高大鼠存活率。生脈注射液來自古方生脈散,是以紅參、麥冬、五味子3味中藥提煉制成,具有扶正固脫、益陰助陽的功效,其主要活性成分是人參皂苷和水溶性生物堿,可通過擴(kuò)張外周血管和改善微循環(huán),增加組織灌注,控制乳酸水平;對(duì)血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用,對(duì)膿毒癥休克時(shí)發(fā)生的低血壓、低灌注、高乳酸具有明顯緩解作用[19]。李然等[20]聯(lián)合生脈和丹參注射液治療氣陰兩虛型膿毒癥,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩藥合用能夠降低膿毒癥患者中醫(yī)證候評(píng)分,明顯改善炎癥指標(biāo)和器官衰竭指標(biāo)。李倩等[21]研究證實(shí),生脈注射液聯(lián)合血必凈注射液可明顯降低膿毒性休克患者血清中的炎癥指標(biāo),穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),改善器官灌注及SOFA、APACHEⅡ評(píng)分,降低病死率。

    2.1.4 腑氣不通證與攻下通里法 胃腸道是膿毒癥時(shí)最易受累的靶器官,病變損害腸黏膜屏障功能,導(dǎo)致腸道內(nèi)大量細(xì)菌及內(nèi)毒素入血,加重膿毒癥病情。中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥致AGI主要病機(jī)為毒邪內(nèi)蘊(yùn),氣機(jī)逆亂,脾胃升降失和,腑氣不通,故治以通腑攻下法以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),改善胃腸脹氣,恢復(fù)其生理功能[22]。大承氣湯源自《傷寒論》,方由大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝組成,具有峻下熱結(jié)、通腑泄?jié)?、調(diào)暢氣機(jī)之功效。其活性成分主要是木樨草素、川皮苷、β-谷甾醇、蘆薈大黃素、橙黃酮等,可通過影響血管張力、凝血、免疫、炎癥反應(yīng)等發(fā)揮藥效作用[23]。聶莎等[24]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)用補(bǔ)中益氣合大承氣湯治療膿毒癥AGI患者,發(fā)現(xiàn)用藥后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分均降低,血清炎性因子減少,胃腸激素分泌增多,腸道屏障功能得到修復(fù),有效改善了患者的預(yù)后。大黃牡丹湯由大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝等5味藥物組成,具有瀉熱破瘀、散結(jié)消腫的功效,為瀉下、清利、破瘀為一體的有效方劑,傳統(tǒng)用于濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血凝滯所致腸癰等癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,大黃牡丹湯能夠改善肝臟和肺臟的病理損傷,顯著降HMGB1的表達(dá)量,從而提高膿毒癥小鼠的存活率[25]。

    2.2 中醫(yī)外治療法

    2.2.1 針刺電針療法 針刺是在辨證論治的前提下,根據(jù)病情所需選取十二經(jīng)絡(luò)循行之腧穴,針刺適宜的角度、深度,配合正確的運(yùn)針手法,使周身氣血在經(jīng)絡(luò)的指導(dǎo)運(yùn)行,自內(nèi)而外,濡養(yǎng)臟腑、關(guān)節(jié)、孔竅,乃至全身,從而調(diào)節(jié)氣機(jī)升降、促進(jìn)陰陽平衡、使臟腑功能協(xié)調(diào)穩(wěn)定。在電刺激的協(xié)同作用下,可增強(qiáng)針刺對(duì)經(jīng)絡(luò)氣血產(chǎn)生的作用,更有助于改善胃腸動(dòng)力,調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌水平,增強(qiáng)機(jī)體免疫[26]。有研究表明[27]針刺足三里穴可促進(jìn)胃泌素及胃動(dòng)素的分泌,興奮迷走神經(jīng),抑制交感神經(jīng),促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。Darwin Harpin等[28]給予膿毒癥大鼠電針針刺足三里治療后,其血中尿素和肌酐水平均顯著降低,提示對(duì)膿毒癥腎臟有保護(hù)作用。劉凱等[29]用電腹針(取中、下脘穴、關(guān)元穴、氣海穴、雙側(cè)足三里穴、雙側(cè)外陵穴及雙側(cè)滑肉門穴)治療膿毒癥并發(fā)腸屏障功能障礙,結(jié)果顯示可明顯降低膿毒癥腸屏障功能障礙評(píng)分,促進(jìn)炎癥介質(zhì)吸收、抑制內(nèi)毒素釋放,緩解腸道黏膜的水腫、加速胃腸蠕動(dòng)。

    2.2.2 穴位用藥 包括穴位貼敷、熱罨包、穴位注射藥物等,藥物可經(jīng)皮膚或表面腧穴直接滲透吸收,經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)直達(dá)病灶,調(diào)和氣血、行氣通腑,改善和調(diào)整陰陽平衡,促進(jìn)機(jī)體功能康復(fù)[30]。張吉丹等[31]健脾消脹方臍敷,可有效增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、改善腸道的缺血缺氧狀態(tài),促進(jìn)黏膜損傷的修復(fù),降低器官衰竭程度。陳紅等[32]用肉桂粉加生姜汁調(diào)成糊狀,于神闕穴、中脘穴、關(guān)元穴和兩側(cè)天樞穴貼敷,可降低腹內(nèi)壓、減少胃潴留、控制炎癥反應(yīng),改善預(yù)后。金永旭[33]用中藥熱罨包(白芍、厚樸、大黃、枳實(shí)、當(dāng)歸)熱敷神闕穴治療膿毒癥腸功能障礙,可降低患者腹內(nèi)壓及腸功能障礙評(píng)分,改善預(yù)后。足三里穴位注射黃芪注射液可有效提高膿毒癥機(jī)械通氣患者對(duì)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性,改善營(yíng)養(yǎng)狀況,還可顯著減輕炎性反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,明顯改善患者預(yù)后[34]。

    2.2.3 中藥灌腸 中藥保留灌腸療法選取直腸作為給藥部位,藥物經(jīng)腸道吸收后,藥力在經(jīng)絡(luò)的循行作用下輸布全身,達(dá)到治療目的,充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體辨證論治的思想,是中醫(yī)內(nèi)病外治法之一。經(jīng)典方劑大承氣湯灌腸治療膿毒癥胃腸功能障礙,可明顯緩解腹脹、腹痛,降低腹內(nèi)壓,促進(jìn)胃腸功能恢復(fù),減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及病情嚴(yán)重程度[35]。肖秋生[36]中藥灌腸(大黃,枳實(shí)、赤芍、丹參、桃仁,芒硝,厚樸)+針刺(雙側(cè)足三里、巨虛穴)聯(lián)合常規(guī)療法,可改善胃腸功能評(píng)分、縮短腸功能恢復(fù)時(shí)間。在“解毒通腑”治療方面,采取中藥灌胃聯(lián)合灌腸對(duì)改善胃腸功能起到“承上啟下”的作用。李明雁等[37]用清瘟敗毒飲合涼膈散加減通腑(灌腸+灌胃),最大限度地促進(jìn)藥物成分吸收,以調(diào)氣機(jī),通腑實(shí),升清降濁、促進(jìn)腸蠕動(dòng),達(dá)到事半功倍的效果。臨床治療中用于灌腸的方劑種類頗多,其中以大承氣湯、大黃甘草湯類、生大黃、宣白承氣湯等多見,自制方劑灌腸以其針對(duì)性強(qiáng)、用藥?kù)`活等特點(diǎn)在膿毒癥的治療中應(yīng)用廣泛,并取得明顯療效。

    3 總 結(jié)

    膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的失控反應(yīng),可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙,甚至發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān),雖然Sepsis3.0及各種相關(guān)的指南、專家共識(shí)都明確地提出了膿毒癥的基本治療原則,但仍存在細(xì)菌耐藥、機(jī)體免疫抑制、腸道細(xì)菌移位、凝血功能障礙等諸多治療難題,因此,如何正確、有效、及時(shí)地給予治療以及減輕并發(fā)癥的發(fā)生成為現(xiàn)階段研究膿毒癥的熱點(diǎn)[38]。

    中醫(yī)將人體視為一個(gè)整體,強(qiáng)調(diào)內(nèi)臟和經(jīng)絡(luò)作為一個(gè)有機(jī)整體的協(xié)調(diào)配合,突出人體與外部環(huán)境的統(tǒng)一[39],同時(shí)注重辨證論治、既病防變、三因制宜,因此中醫(yī)藥治療作為一種重要的中西醫(yī)互補(bǔ)手段,在急危重癥的治療中發(fā)揮著重要的作用,逐漸成為現(xiàn)代診治膿毒癥的新思路。有研究表明,中醫(yī)藥治療膿毒癥的療效是肯定的,尤其是在抗炎抗菌、改善微循環(huán)、改善胃腸功能障礙、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)器官功能等方面[40],這與中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多通路、多效應(yīng)作用的特點(diǎn)密不可分.但是,由于膿毒癥證候多樣,分型紛雜,如何根據(jù)患者個(gè)體間差異結(jié)合辨證論治,制定出有針對(duì)性、特異性的治療方案仍需進(jìn)一步研究。隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及新的科研思路和方法的不斷完善,中醫(yī)藥在膿毒癥的治療上終將做出更多貢獻(xiàn)。

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