基于2020年版《中國藥典》的含補(bǔ)骨脂成方制劑分析

顏冬梅，陳家輝，盧文瀅，陳 明，方建和*

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)院士工作站，江西 南昌 330004；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

補(bǔ)骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)為豆科植物補(bǔ)骨脂的干燥成熟果實，其味辛、苦，性溫，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉之功效，外用消風(fēng)祛斑，臨床用于治療腎陽不足、陽痿遺精、遺尿尿頻等證，外用治白癜風(fēng)、斑禿[1]。2020版《中國藥典》收載含補(bǔ)骨脂的成方制劑成分制劑42種，所治病癥廣泛，但因為大多數(shù)中藥品種因原研時期條件所限，存在藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制不清、藥品優(yōu)勢不明、制劑工藝粗糙、質(zhì)量控制技術(shù)落后等諸多問題，導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高、產(chǎn)品科技含量低，缺乏市場競爭力。2019年10月《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布，習(xí)近平總書記強(qiáng)調(diào)，要遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，傳承精華，守正創(chuàng)新，加快推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化，推動中醫(yī)藥事業(yè)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，推動中醫(yī)藥走向世界，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨(dú)特優(yōu)勢和作用。中成藥是民族醫(yī)藥科技創(chuàng)新的重要表現(xiàn)形式，中成藥產(chǎn)業(yè)是我國醫(yī)藥工業(yè)體系中的重要組成部分，發(fā)展中成藥現(xiàn)代劑型對促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新具有積極意義。且隨著我國藥品安全監(jiān)測體系的建立和發(fā)展，補(bǔ)骨脂及其制劑不良反應(yīng)的報道不斷增多，尤其是導(dǎo)致肝損傷問題[2-4]，引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。

鑒于此，該文擬以2020版《中國藥典》中含補(bǔ)骨脂的成方制劑為研究對象，對其劑型分布、提取工藝、應(yīng)用方式、使用劑量等方面存在的問題進(jìn)行分析討論，為該類成方制劑的二次開發(fā)及上市后再評價研究搜集相關(guān)藥學(xué)資料，針對結(jié)果提出改進(jìn)措施及建議。

1 劑型分布情況

42種含補(bǔ)骨脂成方制劑中共有丸劑、片劑、膠囊劑等8種劑型，其中丸劑數(shù)量最多，占總數(shù)的35.71%；其次為片劑，占總數(shù)的26.19%；再次為膠囊劑，占總數(shù)的11.90%。詳見表1。

表1 含補(bǔ)骨脂成方制劑的劑型分布情況

2 補(bǔ)骨脂的提取方式

42種含補(bǔ)骨脂成方制劑中共有22種成方制劑提及在制備過程中需要對全部補(bǔ)骨脂進(jìn)行提取處理，除壯骨關(guān)節(jié)丸一部分粉末加入一部分水提和龜齡集處理方式不詳外，其余為全粉末入藥。

2.1 提取溶劑

成方制劑提取溶劑主要為水和乙醇。以水為提取溶劑的含補(bǔ)骨脂成方制劑居多，有17種，其中單純水提不進(jìn)行進(jìn)一步處理的10種，其余7個為水提醇沉，占比40.48%；其次為以乙醇為提取溶劑的含補(bǔ)骨脂成方制劑，有6種，占比14.29%。詳見表2。

表2 補(bǔ)骨脂的提取溶劑分布情況

2.2 提取方式

23種含補(bǔ)骨脂成方制劑的制備過程中，提取方式有水煎煮法、醇滲漉法、醇回流提取法、水提醇沉及醇浸漬法，醇濃度在50%～75%不等。其中水煎煮法使用的最多，有10種，占比23.81%；其次為水提醇沉，有7種，占總數(shù)的16.67%。詳見表3。

表3 補(bǔ)骨脂的提取方式分布情況

3 補(bǔ)骨脂在成方制劑處方中的表達(dá)形式

42種2020版《中國藥典》收載的含補(bǔ)骨脂成方制劑處方書寫中有使用補(bǔ)骨脂、鹽補(bǔ)骨脂、鹽炒補(bǔ)骨脂、黑芝麻炒補(bǔ)骨脂、補(bǔ)骨脂(炒)等5種情況，此外龜齡集因為中藥保護(hù)品種，具體不詳。其中表達(dá)為鹽補(bǔ)骨脂的有22種，占總數(shù)的51.69%；其次為補(bǔ)骨脂，有17種，占總數(shù)的42.37%。詳見表4。

表4 補(bǔ)骨脂表達(dá)形式分布情況

4 處方用量

2020版《中國藥典》收載的42種含補(bǔ)骨脂成方制劑中共有38種可計算出補(bǔ)骨脂的每日用量，龜齡集、國公酒為中藥保護(hù)品種無法獲得具體處方和使用劑量；通過首烏丸的制備工藝無法獲取總產(chǎn)量，故首烏丸也未計算出每日劑量；而生發(fā)搽劑為外用制劑，具體每日劑量沒有定數(shù)。

可計算每日劑量的38種含補(bǔ)骨脂的成方制劑中，每日劑量在1 g以下的17個，其中馮了性風(fēng)濕跌打藥酒每日最少服用劑量0.015 g；每日劑量0.5～2 g的11個；每日劑量2～5 g(含2 g和5 g)的7個；每日劑量大于5 g的3個(其中青蛾丸小劑量在2～5 g檔，大劑量在大于5 g檔)。詳見表5。

表5 補(bǔ)骨脂每日劑量情況

續(xù)表5

續(xù)表5

從表5可以看出，補(bǔ)骨脂以粉末形式入藥時劑量普遍偏小，多在1 g以內(nèi)。2020版《中國藥典》中補(bǔ)骨脂的推薦劑量為6～10 g，但從統(tǒng)計結(jié)果來看，僅荷丹片每日劑量在該范圍內(nèi)；生白合劑(生白口服液)是唯一一個在推薦劑量內(nèi)的成方制劑。

5 結(jié)果與討論

5.1 劑型分布

2020版《中國藥典》收載的含補(bǔ)骨脂成方制劑劑型種類較少，主要為傳統(tǒng)丸劑、片劑，如丸劑中主要為蜜丸和水丸，片劑為普通片、糖衣片和薄膜衣片，普遍服用劑量大，患者接受度不好。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，新的制藥技術(shù)和方法不斷引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，如粉體技術(shù)、仿生技術(shù)、生物技術(shù)、智能技術(shù)等正逐漸應(yīng)用到中藥制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中。上海中醫(yī)藥大學(xué)馮怡教授團(tuán)隊一直致力于中藥專家系統(tǒng)的開發(fā)，期望中藥制藥工業(yè)在生產(chǎn)規(guī)范化的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)過程的清晰化、質(zhì)量的可控化，將質(zhì)量優(yōu)先理念滲透到每個環(huán)節(jié)中，努力實現(xiàn)“透明化、數(shù)字化、智能化”的生產(chǎn)[5]。

2019年10月中共中央國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》強(qiáng)調(diào)，要促進(jìn)中成藥質(zhì)量提升加強(qiáng)中成藥質(zhì)量控制，促進(jìn)現(xiàn)代信息技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用，鼓勵運(yùn)用新技術(shù)新工藝以及體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢的新劑型改進(jìn)已上市中藥品種，優(yōu)化已上市中藥變更技術(shù)要求。將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)應(yīng)用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥中成藥劑型現(xiàn)代化的需要，是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展必然要求。因此，在繼承傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上可以嘗試將含補(bǔ)骨脂的成方制劑注入更多科技含量。

5.2 提取方式

2020版《中國藥典》收載的含補(bǔ)骨脂的成方制劑的提取溶劑主要為水和乙醇。補(bǔ)骨脂主要含苯并呋喃苷、香豆素、黃酮、單萜酚類等成分，苯并呋喃苷、香豆素可溶于水，而黃酮、單萜酚類水溶性較差。臨床上，歷代醫(yī)家把它廣泛應(yīng)用于各類補(bǔ)腎健骨的方劑中治療骨質(zhì)疏松癥[1-2]，現(xiàn)代藥理研究也表明，補(bǔ)骨脂可通過調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖活性、抑制破骨細(xì)胞的重吸收，從而對骨質(zhì)疏松起到一定防治作用[6-8]。而補(bǔ)骨脂中所含的香豆素、黃酮及單萜酚成分在因雌激素水平異常所引起的骨質(zhì)疏松癥中都可能扮演了防治角色，研究發(fā)現(xiàn)ERα與ERβ受體都參與了骨質(zhì)的重建，但存在性別的差異[9]，而補(bǔ)骨脂中所含的化學(xué)成分按激動受體類型主要分為兩類：選擇性激動ERα受體的香豆素雷和同時激動ERα和ERβ受體的黃酮和單萜酚類，但對ERβ的激動作用大于ERα的[10]，且補(bǔ)骨脂酚在補(bǔ)骨脂中所占的比例達(dá)4%左右，黃酮類成分占2%左右[11]，兩者在治療骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮的作用不容忽視。2020版《中國藥典》收載的含補(bǔ)骨脂的成方制劑的提取溶劑主要為水和乙醇。如此，用于治療骨質(zhì)疏松使用，水提其所含的黃酮及單萜酚類成分的極性較小，難以通過水溶劑提取出來，勢必造成補(bǔ)骨脂防治骨質(zhì)疏松效應(yīng)的減弱。從制劑學(xué)角度考慮，為使之成藥性好和服用量少，患者接受度高，一般采用醇提取更為合適，通過選擇適當(dāng)?shù)拇紳舛瓤蓪⒀a(bǔ)骨脂中絕大部分成分提取出來，可有效降低雜質(zhì)含量。隨著補(bǔ)骨脂及相關(guān)制劑的臨床廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其存在一定的肝毒性問題。但現(xiàn)有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)香豆素類、黃酮類、單萜酚類化合物都對補(bǔ)骨脂的肝毒性發(fā)生起到了一定作用[12-15]，但具體哪類組分的肝毒性更大還沒有定論，而且目前針對補(bǔ)骨脂的不良反應(yīng)機(jī)制的研究主要集中在單體化合物，忽略了補(bǔ)骨脂不同成分之間是否存在相互作用，缺乏整體性。因此，一方面要加強(qiáng)補(bǔ)骨脂的肝毒性基礎(chǔ)研究，另外一方面可以結(jié)合現(xiàn)代提取方法有針對性地保留某些成分，去除某些成分或調(diào)整組分間比例，以研發(fā)組分中藥，保證臨床用藥的安全和有效。

5.3 應(yīng)用形式

《雷公炮炙論》記載補(bǔ)骨脂“性本大燥毒”，雖其有溫腎助陽之功，但不宜久服，入藥均需經(jīng)過炮制，至今臨床上補(bǔ)骨脂入藥也均以炮制品為主。2020年版《中國藥典》對補(bǔ)骨脂的飲片名稱作了具體規(guī)定，為“鹽補(bǔ)骨脂”，因此所有成方制劑中飲片的描述均應(yīng)嚴(yán)格遵循上述規(guī)定，規(guī)范標(biāo)識飲片名稱。但在整理2020版《中國藥典》收載含補(bǔ)骨脂的成方制劑中發(fā)現(xiàn)了諸多相關(guān)成方制劑的“補(bǔ)骨脂”標(biāo)示不規(guī)范，42個品種中有16個品種的處方中寫的是“補(bǔ)骨脂”，未嚴(yán)格注明為“鹽補(bǔ)骨脂”，而且相同炮制要求的飲片的名稱也存在不統(tǒng)一的情況，如蠶蛾公補(bǔ)片、四神片、國公酒等制劑中寫“鹽補(bǔ)骨脂”，再造生血片中用“鹽炒補(bǔ)骨脂”，而益腎靈顆粒中則是“補(bǔ)骨脂(炒)”。鑒于此，建議規(guī)范、統(tǒng)一處方藥品名稱表述。

中藥飲片質(zhì)量是中成藥質(zhì)量的重要影響因素，是中醫(yī)用藥的一大特色，是保證臨床安全有效用藥的重要手段，因此加強(qiáng)中成藥的規(guī)范管理，可有效保障患者用藥安全有效，促進(jìn)臨床用藥安全合理。

5.4 關(guān)于劑量

通過對2020版《中國藥典》含補(bǔ)骨脂的成方制劑中補(bǔ)骨脂的每日劑量的統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)了如下一些問題，如壯骨關(guān)節(jié)丸、腸胃寧片、馮了性風(fēng)濕跌打藥酒、蠶蛾公補(bǔ)片、國公酒、補(bǔ)腎益腦片、千金止帶丸(水丸)、固腎定喘丸、強(qiáng)陽保腎丸，缺少規(guī)格，對于普通患者根本無法算出準(zhǔn)確劑量；再如腸胃寧片、老年咳喘片、強(qiáng)腎片等，其使用的劑量可以是一次4片，也可以是5片或6片，患者如何去把握具體服用多少沒有具體說明。

此外，對于日用劑量少于1 g的制劑，即使應(yīng)用方式為粉末入藥，但補(bǔ)骨脂不是功效峻猛類藥材，其在復(fù)方中是否發(fā)揮了療效或?qū)Π踩允欠裼杏绊戇€有待于證明。研究顯示，補(bǔ)骨脂的毒性作用與劑量具有一定相關(guān)性，試驗中補(bǔ)骨脂劑量越大，肝損傷程度越明顯[16-20]。

國家(食品)藥品監(jiān)督管理總局先后發(fā)布公告，提示公眾注意仙靈骨葆膠囊、壯骨關(guān)節(jié)丸、白蝕丸等含補(bǔ)骨脂的中成藥引起肝損傷的風(fēng)險。在2020版《中國藥典》中也看到了壯骨關(guān)節(jié)丸“注意”項下添加了相關(guān)提醒信息。其他沒有警示的含補(bǔ)骨脂的成方制劑出于安全，是否或最少也應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)中注明避免大劑量、長療程服用。但通過查閱42個2020版《中國藥典》含補(bǔ)骨脂的成方制劑發(fā)現(xiàn)，只有壯骨關(guān)節(jié)丸給了警示語，但具體用量多少屬于大劑量、服用多久是長療程依然不清楚；除固腎定喘丸、補(bǔ)脾益腸丸、荷丹片外，其他制劑都沒有明確服用療程，諸多問題給臨床安全合理用藥帶來了很大隱患。