對1例合用莫沙必利后反復(fù)發(fā)生惡性心律失常的心?；颊叩木戎误w會

丁 霞

（畢節(jié)市第一人民醫(yī)院，貴州 畢節(jié) 551700）

1 臨床資料

患者女性，57 歲，胸悶胸痛、氣促20 余天，2021-11-27 入院。急診科行心電圖提示急性廣泛前壁心肌梗死，診斷：冠心病、亞急性廣泛前壁心肌梗死、心功能Ⅲ級（Killip 分級）、2 型糖尿病，考慮已過急診介入時間窗，予以入住CCU 治療，改善心功能，擇期行冠脈造影及PCI 治療。入院后行心臟超聲提示左房、左室大，節(jié)段性室壁運動異常，左室收縮功能減低(EF40%)，肌鈣蛋白I 0.84ng/mL，NT-proBNP 11425.71pg/mL，生化檢查無明顯異常，心電圖提示V1-4 病理性Q 波形成伴ST 抬高，T 波正負雙向，肢導(dǎo)低電壓，QTc417ms，予以阿司匹林腸溶片、替格瑞洛片、依諾肝素鈉注射液抗栓治療，呋塞米、重組人腦利鈉肽改善心功能，并予以小劑量酒石酸美托洛爾、沙庫巴曲纈沙坦阻斷神經(jīng)-內(nèi)分泌激活，胰島素控制血糖、補鉀、護胃等處理?；颊吒懈姑洸贿m，11-30 早晨加用枸櫞酸莫沙必利(mosapride)片口服（5mg tid）。于12-1 凌晨心電監(jiān)護提示短陣室速，自行終止，予以復(fù)查電解質(zhì)未見明顯異常，并酌情予以β 受體阻斷劑加量?；颊哂?021-12-1 15:00 突發(fā)意識喪失、心電監(jiān)護提示反復(fù)室顫，考慮交感電風(fēng)暴，予以心肺復(fù)蘇、電除顫，予以胺碘酮靜脈推注并維持，去甲腎上腺素升壓等搶救，監(jiān)測心電圖提示頻發(fā)室早，室早RonT，復(fù)蘇后復(fù)查心電圖提示QTc 451ms ，繼續(xù)予以胺碘酮、去甲腎上腺素持續(xù)泵入，并監(jiān)測QTc。12-2 10：00 復(fù)查心電圖提示QTc 417ms，繼續(xù)予以胺碘酮及去甲腎上腺素維持，患者于12-3 再次發(fā)作室顫，予以電除顫后急診行冠脈造影提示前降支近段起彌漫性長病變，近中段狹窄50%，中段最重狹窄90%，中遠段狹窄40%，伴心肌橋，第一對角支開口及近段狹窄60%，TIMI 血流3 級，回旋支全程管壁不規(guī)則，第一鈍緣支近中段狹窄90%，中段狹窄60%，TIMI 血流3 級，右冠狀動脈全程管壁不規(guī)則伴硬化，近段狹窄50%，近中段狹窄65%，中遠段狹窄65%，TIMI 血流3 級，于前降支置入支架2 枚。術(shù)后心電監(jiān)護仍提示頻發(fā)室早、室早RonT，短陣室速，17:25 心電圖提示HR 68次/min，頻發(fā)室早，短陣室速，QTc 471ms，予以胺碘酮酌情減量并繼續(xù)予以去甲腎上腺素持續(xù)泵入，補鉀、補鎂、改善心功能等，密切監(jiān)測電解質(zhì)?；颊哂?2-3 22:00 再次出現(xiàn)室顫，予以電除顫并加用艾司洛爾靜脈泵入治療，12-4 16:00 再次出現(xiàn)室顫，予以電除顫并停用胺碘酮，換用利多卡因靜脈滴注，于12-4 19:50、21:20、21:30 反復(fù)出現(xiàn)室顫，予以反復(fù)除顫，補鎂、補鉀等治療，并復(fù)查心電圖。17:19時，心電圖提示HR 99 次/min，QTc 443ms；18:17時，心電圖提示HR84 次/min，QTc 448ms；19:51時，心電圖提示HR 102 次/min，QTc 430ms；21:30時，心電圖提示QTc473ms。于12-4 行臨時起搏器置入，設(shè)置起搏頻率90 次/min，QTc 437ms，予以去甲腎上腺素持續(xù)泵入，患者心電監(jiān)護提示仍有頻發(fā)室早。于12-7 患者再次出現(xiàn)室顫，再次予以電除顫一次?；颊叻磸?fù)室顫，目前已行介入治療，心衰癥狀、體征均有改善，并予以置入臨時起搏器，縮短QTc?？紤]患者反復(fù)發(fā)作惡性心律失常是否與其他藥物有關(guān)，予以梳理患者用藥情況，并查閱相關(guān)文獻資料，考慮使用莫沙必利導(dǎo)致QT 間期延長（特別是與相關(guān)藥物合用時更容易出現(xiàn)心血管副作用）。故于12-8 予以停用莫沙必利，并繼續(xù)予以抗栓、營養(yǎng)支持、改善心功能等治療?；颊呶丛侔l(fā)作室顫，心電監(jiān)護提示室早逐漸減少，血壓逐漸恢復(fù)，予以升壓藥減量停用，并逐漸降低起搏頻率，動態(tài)心電圖提示偶發(fā)室早，仍有室早RonT 現(xiàn)象，但無室速發(fā)生，于病情穩(wěn)定后逐漸降低起搏頻率，并撥出臨時起搏器?；颊哂?2-26 出院，出院后隨訪患者一般情況良好，無心律失常事件發(fā)生。

2 討論

莫沙比利是胃腸動力藥，與西沙比利(cisapride)同屬于5- 羥色胺4（5-HT4）受體激動劑，但莫沙必利選擇性更強，其主要是通過激動胃腸道膽堿能神經(jīng)中的5-HT4受體，促進乙酰膽堿釋放，增強胃腸道運動，防止胃內(nèi)食物滯留和反流，加速胃排空，有效改善惡心、嘔吐、早飽、腹脹、腹痛、反酸、胃灼熱等消化不良的癥狀。相關(guān)實驗及研究表明，西沙必利的致心律失常作用與其阻斷延遲整流鉀通道有關(guān)，延遲整流鉀通道由人類ether-a-gogo(hERG)K+通道基因編碼。延遲整流鉀通道廣泛存在于心臟特別是心室肌細胞內(nèi)，可參與靜息膜電位的維持和心肌動作電位3 期終末的復(fù)極。在心室肌靜息膜電位附近，延遲整流鉀通道的電導(dǎo)要遠遠大于除ATP 敏感鉀通道以外的其他離子通道，而ATP 敏感鉀通道在正常情況下是不激活的。因此，調(diào)節(jié)延遲整流鉀通道必然會影響心肌的興奮性和心律失常的發(fā)生。從理論上講，延遲整流鉀通道下調(diào)將使膜去極化，細胞的興奮性和自律性增高，易化延遲后除極等觸發(fā)活動的發(fā)生[1]，延遲整流鉀通道的抑制使膜電阻增大，放大了跨膜電流引起的膜電位波動，造成膜電位的不穩(wěn)定；抑制延遲整流鉀通道，還可延長動作電位時程，引發(fā)長QT 綜合征。臨床研究也證明了阻斷延遲整流鉀通道的致心律失常風(fēng)險；同時延遲整流鉀通道功能減弱還是心衰時心律失常發(fā)生的重要機制。心肌缺血和心肌梗死時發(fā)生的心律失常也與延遲整流鉀通道功能的下降有關(guān)。有學(xué)者對4 種不同的5-HT4受體激動劑西沙必利、普卡必利、倫扎必利和莫沙必利對克隆的人心肌hEGG通道的作用進行研究，并比較了它們致心律失常的風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些藥物對人心肌hERG K+通道具有不同的親合力，西沙必利對hERG 的阻斷作用最強。研究者認為促胃腸動力藥物對hEGG 通道的親和力是其致心律失常的風(fēng)險因子，針對兔心肌細胞，西沙比利可濃度依賴性地阻滯鉀通道，阻斷hERG 基因調(diào)控的鉀離子通道，延長QT 間期，從而可引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（并有死亡案例報道），故西沙比利目前已退出市場。而莫沙必利濃度依賴性阻滯鉀通道的作用十分微弱，僅為西沙比利的1/1000，故在動物試驗中，并未得到莫沙必利引起惡性心律失常的直接證據(jù)，但莫沙必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)畢竟與西沙比利相似，同為苯甲酰胺衍生物，2017 年國內(nèi)劉清華、李瑜等學(xué)者也通過實驗比較了4 種5-HT4受體激動劑：西沙必利、扎考必利(zacopride)、莫沙必利和2[1-(4- 胡椒基) 哌嗪] 基苯并噻唑{2-[1-(4-Piperonyl)piperazinyl] benzothiazole,BZTZ} 對大鼠心室肌細胞膜內(nèi)向整流鉀通道功能和蛋白表達的影響, 并觀察其對大鼠離體心臟心律的影響, 從而評估其致心律失常的風(fēng)險，結(jié)果顯示4 種激動劑的促心律失常風(fēng)險等級依次為BZTZ ＞西沙必利＞莫沙必利和扎考必利。雖然在多項動物試驗中，莫沙必利對延遲整流鉀通道的抑制作用較弱，但在某些特殊情況下，它仍然有引發(fā)或惡化心律失常的風(fēng)險。近幾年國內(nèi)外亦有關(guān)于莫沙必利導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)或事件的個案報道，早在2001年日本Ohki R 等[1]報道了1 例68 歲因病竇綜合征置入起搏器后的患者在服用莫沙必利并聯(lián)合使用氟卡尼后出現(xiàn)QT 間期延長繼而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（自行終止）的案例；而2014 年國內(nèi)夏洪穎等[2]曾報道1 例病竇綜合征患者在使用莫沙必利后發(fā)現(xiàn)QT 間期延長，及時停用后QT 間期恢復(fù)正常的案例。除此之外，國外還曾有報道服用莫沙必利后出現(xiàn)QT間期延長繼而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速導(dǎo)致死亡的個案，雖然此案例不能確定其直接的因果關(guān)系，但也不能排除其相關(guān)性，尤其是在某些特殊人群或特殊合并用藥的情況下，更容易發(fā)生惡性心律失常[3-6]。在本案例中，患者所使用的莫沙必利的藥物說明書廠家僅在不良反應(yīng)中提到心悸；而國外莫沙必利的說明書在警告中特別提到：Cardiovascular effects：This medicine is reported to have caused severe side effccts on the heart and blood vessels. Extreme caution is advised while using this medicine since some of these side effects may be fatal.This risk is especially higher in patients with a history of heart diseases.Close monitoring of heart function may be necessary based on the clinical condition.Replacement with a suitable alternative may be required in some cases（對心血管的影響：據(jù)報道，這種藥對心臟和血管可造成嚴(yán)重的副作用。由于某些副作用可能是致命的，因此在使用這種藥物時，建議格外小心。有心臟病史的患者這種風(fēng)險更高。根據(jù)臨床情況，密切監(jiān)測心功能是必要的。在某些情況下，可能需要用適當(dāng)?shù)奶娲诽娲?/p>

綜上所述，莫沙必利作為胃腸動力藥，在改善功能性消化不良所導(dǎo)致的腹脹、噯氣、惡心、早飽等癥狀方面的療效明顯，相比多潘立酮、西沙比利等藥物，無椎體外系的副作用且對于心血管系統(tǒng)的影響較小，但對于特殊人群（如合并心血管疾病及合并使用可延長QT 間期的抗心律失常藥物及CYP3A4 抑制劑等藥物時），使用需謹(jǐn)慎，同時在用藥過程中，需要加強對心電圖QTc 的監(jiān)測，以避免心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。