咳嗽變異性哮喘的研究進(jìn)展

玉建勛

( 南寧市紅十字會(huì)醫(yī)院, 廣西 南寧 530012)

咳嗽變異性哮喘是指以慢性咳嗽為唯一或主要癥狀的特殊型哮喘，患者主要表現(xiàn)為慢性或持續(xù)性咳嗽，無明顯氣促及喘息等癥狀，但有氣道高反應(yīng)性，通常在夜間咳嗽癥狀會(huì)加??；冷空氣、油煙及灰塵等會(huì)刺激咳嗽受體進(jìn)而加重咳嗽癥狀。在臨床中易與上氣道綜合征、支氣管炎及肺炎支原體肺炎等疾病混淆。該疾病雖不會(huì)危及生命，但其易在夜間發(fā)作或加重的特征，給患者的生活帶來嚴(yán)重的困擾，若治療不及時(shí)或治療不當(dāng)，不但易反復(fù)發(fā)作，且易發(fā)展成典型哮喘。因此如何早期診斷和及時(shí)治療咳嗽變異性哮喘已成為臨床醫(yī)生面臨的重要課題。本文就該疾病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 咳嗽變異性哮喘的流行病學(xué)現(xiàn)狀

咳嗽變異性哮喘是我國慢性咳嗽相關(guān)疾病中最典型的病癥，其占慢性咳嗽病例的25% ～30% 左右。近幾年，該疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。目前尚未見到國外關(guān)于咳嗽變異性哮喘流行病學(xué)情況的報(bào)道，部分回顧性研究總結(jié)了該疾病的發(fā)病特征：患者在男女性別分布上大致相當(dāng)；發(fā)病年齡廣泛，多集中于3 ～65歲；多數(shù)患者具有明顯誘因，多為呼吸道感染，或運(yùn)動(dòng)，或受冷風(fēng)刺激等，表現(xiàn)出明顯的季節(jié)相關(guān)性，多在春秋等季節(jié)轉(zhuǎn)換時(shí)發(fā)生；大多數(shù)患者具有個(gè)人或家族過敏史。

2 咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制

2.1 氣道炎癥反應(yīng)

該疾病是由多種炎癥因子共同參與的呼吸道病癥，其特征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。相關(guān)研究顯示，該細(xì)胞是參與氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的主要細(xì)胞，支氣管哮喘患者支氣管黏膜中該細(xì)胞的水平會(huì)顯著升高，而該細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)會(huì)給氣道炎癥的發(fā)生及發(fā)展帶來較大的影響[1]。其他炎癥因子如白介素-6 等也會(huì)參與咳嗽變異性哮喘的發(fā)生及發(fā)展。

2.2 氣道高反應(yīng)性

該疾病患者的主要特征為氣道高反應(yīng)性。與典型哮喘相比，該疾病患者的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性是治療的關(guān)鍵。相關(guān)研究顯示，誘導(dǎo)痰P 物質(zhì)是一種感覺神經(jīng)肽，可引發(fā)神經(jīng)源性炎癥，其水平的升高可能參與咳嗽變異性哮喘的發(fā)生，其與氣道高反應(yīng)性存在直接聯(lián)系，對(duì)咳嗽變異性哮喘患者采用β 受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，可顯著降低其誘導(dǎo)痰P 物質(zhì)的水平[2]。

2.3 咳嗽敏感性

咳嗽變異性哮喘患者與典型哮喘患者的呼吸道咳嗽敏感性均較高。相關(guān)研究證實(shí)，對(duì)咳嗽變異性哮喘患者采用布地奈德進(jìn)行治療可顯著降低其氣道反應(yīng)性，使其癥狀得到明顯改善，但反映咳嗽敏感性的指標(biāo)均無顯著改善[3]。由此可知，咳嗽變異性哮喘患者呼吸道咳嗽敏感性的升高與氣道炎癥水平的上升可能無明顯關(guān)聯(lián)。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)咳嗽受體遭受刺激時(shí)可引起發(fā)射性咳嗽癥狀，特別是呼吸道的皮下神經(jīng)末梢顯露時(shí)咳嗽敏感性會(huì)顯著升高，其更易受到刺激，進(jìn)而加重咳嗽癥狀[4]。

2.4 氣道重塑

氣道重塑會(huì)造成氣道功能出現(xiàn)異常及氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，典型哮喘患者氣道壁大多表現(xiàn)為血管直徑增加、上皮下層增厚及血管增生等現(xiàn)象。有研究利用支氣管黏膜活檢結(jié)果顯示出咳嗽變異性哮喘患者也會(huì)出現(xiàn)該種情況，但情況相對(duì)較輕。相關(guān)研究顯示，氣道重塑的發(fā)生及發(fā)展與金屬蛋白酶-9 和神經(jīng)生長(zhǎng)因子存在直接關(guān)聯(lián)[5]。

2.5 遺傳

患者本身可有較明確的過敏病史，如過敏性鼻炎及皮疹等。部分患者可追溯到有家族史。相關(guān)研究報(bào)道，有家族史者占56.1%，伴有其他過敏史者占51.9%[6]。咳嗽變異性哮喘在遺傳學(xué)方面屬于多基因遺傳，經(jīng)相關(guān)研究推測(cè)由多種遺傳基因引起，其遺傳度為78%。

3 咳嗽變異性哮喘的診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1）慢性持續(xù)性咳嗽時(shí)間超過2 個(gè)月，且在夜間咳嗽癥狀加重；2）支氣管舒張或激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)陽性；3）支氣管擴(kuò)張劑在患者治療中的應(yīng)用可得到一定的療效。當(dāng)下臨床仍缺乏關(guān)于診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，不同國家因?qū)Ψ喂δ芨黜?xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)正常值及臨床應(yīng)用、對(duì)氣道內(nèi)反應(yīng)性的診斷及對(duì)咳嗽受體敏感性的認(rèn)知等存在差異，其診斷咳嗽變異性哮喘的標(biāo)準(zhǔn)也存在明顯的差異。近期多個(gè)國家的哮喘防治指南中指出，咳嗽變異性哮喘存在以慢性持續(xù)性咳嗽為主要表現(xiàn)、兒童多見、晚間咳嗽加重及氣道反應(yīng)性升高等特點(diǎn)，診斷時(shí)得到肺功能各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)生改變的證據(jù)極其重要。諸多學(xué)者將支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用于患者的治療后其咳嗽癥狀緩解作為診斷咳嗽變異性哮喘的基礎(chǔ)條件，診斷要點(diǎn)主要包含呼吸道反應(yīng)性升高、持續(xù)性咳嗽及呼吸流量的異常[7]。肺功能及氣道反應(yīng)性監(jiān)測(cè)是診斷該疾病的主要方式。

3.2 鑒別診斷

以慢性咳嗽為臨床癥狀的疾病涉及多種，目前除典型哮喘外，咳嗽綜合征、感染后咳嗽、因胃食管反流引起的咳嗽都是導(dǎo)致我國兒童發(fā)生慢性咳嗽的主要原因。

3.2.1 上氣道咳嗽綜合征 上氣道咳嗽綜合征并非一種疾病，其是多種以慢性咳嗽為唯一或主要特征疾病的統(tǒng)稱，包括慢性咽炎、鼻炎、鼻息肉、扁桃體炎及腺樣體肥大等。以往臨床稱為鼻后滴漏綜合征，即患者鼻腔內(nèi)分泌物經(jīng)鼻后孔滴流到咽部，對(duì)咽喉部產(chǎn)生刺激從而引起刺激性咳嗽，也可因神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)患者咳嗽感受器產(chǎn)生刺激，提高咳嗽敏感性從而引起咳嗽癥狀；此外，鼻竇部位反射性造成支氣管收縮也是導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽的重要原因。在我國以慢性咳嗽為主要特征疾病類型的研究中，上氣道咳嗽綜合征是除咳嗽變異性哮喘以外位居第二位的疾病；上氣道咳嗽綜合征所致咳嗽以清晨及白天明顯，咽部癥狀明顯，患兒通常表現(xiàn)為咽部時(shí)感有異物、反復(fù)吞咽、咽后壁淋巴濾泡增生和黏稠分泌物附著等。

3.2.2 PIC PIC 也是一組原發(fā)病因的總稱，其致病微生物包括病毒、百日咳桿菌、肺炎支原體、結(jié)核桿菌及衣原體等；患者呼吸道被致病微生物感染后若咳嗽癥狀持續(xù)存在且超過1 個(gè)月則可考慮患有PIC，但不應(yīng)持續(xù)2 個(gè)月；其機(jī)制可能為感染會(huì)導(dǎo)致呼吸道上皮的完整性受到破壞，持續(xù)存在的炎癥會(huì)伴有氣道高反應(yīng)性，咳嗽可在疾病進(jìn)展到一定程度后會(huì)自動(dòng)消失，X 線胸片檢查結(jié)果通常無異常。

3.2.3 胃食管反流性咳嗽 在我國兒童以慢性咳嗽為主要特征疾病類型的研究中，胃食管反流性咳嗽并不是主要原因。除國內(nèi)多數(shù)基層醫(yī)院尚無食管下端pH值監(jiān)測(cè)的設(shè)備、實(shí)施及完成該項(xiàng)操作難度較大及絕大多數(shù)家屬不愿意患兒接受這項(xiàng)侵入性操作等原因外，更主要的原因是臨床對(duì)兒童胃食管反流性咳嗽的認(rèn)知嚴(yán)重不足。多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為，胃食管反流主要跟患兒發(fā)生嘔吐有關(guān)，極少認(rèn)識(shí)到其與慢性咳嗽之間存在的關(guān)聯(lián)性。胃食管反流性咳嗽患兒的癥狀通常會(huì)在夜間及進(jìn)食后加劇。

3.3 咳嗽變異性哮喘的輔助檢查

3.3.1 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 該種試驗(yàn)方式在檢測(cè)呼吸道相關(guān)疾病患者的氣道反應(yīng)性中的應(yīng)用得到臨床醫(yī)務(wù)工作者的廣泛認(rèn)可，其是通過刺激反應(yīng)以使患兒的支氣管平滑肌收縮，后利用肺功能通氣檢查以對(duì)支氣管狹窄程度實(shí)施判斷[8]。丁玉華等[9]采取神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿實(shí)施支氣管激發(fā)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，220 例接受肺功能通氣檢測(cè)用力肺活量及第一秒用力呼氣容積≥60%的慢性咳嗽患者，其激發(fā)試驗(yàn)的陽性率為48.18%（106/220），確診為咳嗽變異性哮喘的患者有100（94.34%）。可見，伴有明顯慢性咳嗽癥狀的患者接受支氣管激發(fā)試驗(yàn)有利于盡早診斷咳嗽變異性哮喘。另外一項(xiàng)相關(guān)研究中156 例長(zhǎng)期伴有慢性咳嗽的患者接受支氣管激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果顯示呈陽性患者的例數(shù)有103 例（66.03%），其中80 例咳嗽變異性哮喘患者的陽性率為100.00%，慢性支氣管炎患者的陽性率低于8%，說明該試驗(yàn)可通過了解患者的氣道反應(yīng)性來對(duì)咳嗽變異性哮喘實(shí)施準(zhǔn)確的診斷。

3.3.2 支氣管舒張?jiān)囼?yàn) 對(duì)于不明原因、經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示未出現(xiàn)明顯異常的疑似咳嗽變異性哮喘的慢性咳嗽患者應(yīng)進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，試驗(yàn)結(jié)果呈陽性者即可診斷為咳嗽變異性哮喘。

3.3.3 誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查 患者口腔分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞明顯增加可作為診斷咳嗽變異性哮喘的重要條件。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，該細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生炎癥因子及神經(jīng)生長(zhǎng)因子，咳嗽變異性哮喘患兒誘導(dǎo)痰液中嗜酸性粒細(xì)胞、炎癥因子及神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平存在明顯升高的情況，對(duì)該類指標(biāo)實(shí)施檢測(cè)有利于對(duì)小兒咳嗽變異性哮喘的診斷及其臨床治療方案的制定。但相關(guān)研究提出，在咳嗽變異性哮喘患兒中僅有30% ～40% 的痰液中存在嗜酸性粒細(xì)胞增多的現(xiàn)象，因此對(duì)于痰液中嗜酸性粒細(xì)胞未出現(xiàn)增多的伴有慢性咳嗽癥狀的患者不能徹底排除咳嗽變異性哮喘的診斷。由于兒童年齡較小，對(duì)痰細(xì)胞檢查的依從性及配合度不高，痰液采集工作較為困難，使得該項(xiàng)檢查在臨床上的推廣應(yīng)用受限。

3.3.4 氣道炎癥標(biāo)志物 據(jù)相關(guān)研究得知，中性粒細(xì)胞與白介素-8 在咳嗽變異性哮喘的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，可介導(dǎo)炎癥與氣道高反應(yīng)性，使患者的咳嗽癥狀加重，臨床可將上述指標(biāo)作為診斷咳嗽變異性哮喘的輔助手段[10]。有研究顯示，誘導(dǎo)痰液中嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多的咳嗽變異性哮喘患者其咳嗽積分、第一秒用力呼氣容積/ 用力肺活量及血清IGE 水平與未伴有誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞升高者相比存在明顯差異，且誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比與患者的病程及咳嗽積分呈正相關(guān)，說明其可作為評(píng)估咳嗽變異性哮喘病情及病程的參考指標(biāo)[11]。

4 咳嗽變異性哮喘的治療

4.1 吸入糖皮質(zhì)激素

在咳嗽變異性哮喘治療中采用糖皮質(zhì)激素不僅能使患者的咳嗽癥狀得到明顯緩解，同時(shí)能使其預(yù)后得到改善，延緩病情的進(jìn)展。諸多臨床研究及實(shí)踐證實(shí)，大部分該疾病患者接受糖皮質(zhì)激素結(jié)合支氣管擴(kuò)張劑治療可得到理想的療效。另有研究顯示，在咳嗽變異性哮喘患者患病早期予以其糖皮質(zhì)激素治療可有效避免其病情進(jìn)展為典型哮喘，且該類藥物能使其氣道高反應(yīng)性顯著降低[12]。資料顯示，若想患者咳嗽癥狀顯著改善其接受糖皮質(zhì)激素類藥物治療的時(shí)間需超過2個(gè)月[13]，因此有學(xué)者建議治療時(shí)長(zhǎng)應(yīng)不低于2 個(gè)月。石曉梅等[14]給予咳嗽變異性哮喘患兒二丙酸倍氯米松氣霧劑治療6 個(gè)月，治療后患兒的咳嗽癥狀得到明顯改善，停藥后對(duì)其癥狀進(jìn)行密切觀察同時(shí)隨訪觀察2 年發(fā)現(xiàn)，其進(jìn)展為典型哮喘的幾率為6.9%。由此可見，糖皮質(zhì)激素類藥物可使患兒咳嗽等癥狀得到有效控制，且能延緩病情的進(jìn)展。

4.2 支氣管擴(kuò)張劑

對(duì)于伴有間歇咳嗽癥狀的咳嗽變異性哮喘患兒可根據(jù)其病情程度采用支氣管擴(kuò)張劑（以β 受體拮抗劑為主）治療。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間存在咳嗽癥狀或接受糖皮質(zhì)激素治療后病情仍無法得到有效控制的患兒，可采用長(zhǎng)效β 受體拮抗劑對(duì)其進(jìn)行治療[15]。由于應(yīng)用該藥物治療后會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過速及震顫等不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可造成機(jī)體β 受體數(shù)量減少或敏感性下降，因此建議根據(jù)患兒的病情程度短期使用[16-17]。

4.3 白三烯調(diào)節(jié)劑

半胱氨酰白三烯是引起哮喘的炎性遞質(zhì)，可使呼吸道平滑肌收縮，黏液分泌增多，支氣管黏膜出現(xiàn)水腫，血管通透性明顯升高，從而可導(dǎo)致支氣管阻塞加重。孟魯司特屬于臨床使用頻率較高的白三烯受體拮抗劑，其能有效控制及預(yù)防哮喘的發(fā)作。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酰白三烯的產(chǎn)生及其介導(dǎo)的呼吸道炎癥途徑，采用糖皮質(zhì)激素類藥物無法阻斷，結(jié)合白三烯受體拮抗劑可顯著提高抑制炎癥反應(yīng)的效果。某些研究也指出，對(duì)于接受激素及支氣管擴(kuò)張劑治療療效不理想者，可聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療。

5 小結(jié)

咳嗽變異性哮喘屬于臨床兒科發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的疾病，其已成為近年來臨床醫(yī)師研究的熱點(diǎn)，其中有很多研究已達(dá)成共識(shí)，如該疾病與典型哮喘有著相似的病理生理改變及診斷依據(jù)等，但同時(shí)還存在一些不確定的因素，如治療時(shí)長(zhǎng)及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素等，這有待在今后的臨床工作中進(jìn)行進(jìn)一步的分析、總結(jié)。總而言之，只有通過早期診斷并實(shí)施有效的治療措施才能降低咳嗽變異性哮喘發(fā)展成典型哮喘的比例。