多灶性甲狀腺乳頭狀癌頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

李 偉,安樹才,王 磊,王智浩,李 玲

(1.青島市黃島區(qū)區(qū)立醫(yī)院普外科，山東青島 266400;2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科)

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，尤其甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的發(fā)病率出現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。大多數(shù)甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后良好，但因PTC容易出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影響了患者預(yù)后。多灶性甲狀腺乳頭狀癌(multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC)占PTC的20.0 %～40.0 %[1]，侵襲性強(qiáng)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。本研究通過(guò)回顧性分析107例MPTC患者的臨床病理資料，探討MPTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)的規(guī)律及危險(xiǎn)因素，為MPTC的規(guī)范治療提供指導(dǎo)意見。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 臨床病理資料選取2015年1月～2017年5月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及青島市黃島區(qū)區(qū)立醫(yī)院收治107例MPTC患者為研究對(duì)象，男性22例，女性85例，平均年齡(43.08±10.65)歲，男女比例1∶3.86；病灶位于單側(cè)41例(38.3 %)，雙側(cè)66例(61.7 %)。本研究嚴(yán)格按照“CONSORT聲明”設(shè)計(jì)，獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者和家屬的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治患者，術(shù)后病理證實(shí)為MPTC(癌灶數(shù)≥2個(gè))，手術(shù)方式為全甲狀腺切除加預(yù)防性患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型甲狀腺癌，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌，甲狀腺癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式不符合，既往有放射治療史，依從性差。

1.2方法 所有患者手術(shù)由同一組甲狀腺外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成，采取傳統(tǒng)低領(lǐng)式切口，行全甲狀腺切除術(shù)加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃?；颊咝g(shù)后病理均證實(shí)為MPTC，統(tǒng)計(jì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，綜合年齡、性別、是否合并橋本甲狀腺炎、是否侵犯背膜、癌灶數(shù)、癌灶總直徑等因素進(jìn)行分析，探討MPTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

107例MPTC患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)56例(52.3 %)，未發(fā)生轉(zhuǎn)移51例(46.7 %)；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)為1～22個(gè)，平均(5.61±3.83)個(gè)，其中轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)為0～10個(gè)，平均(1.36±1.95)個(gè)。單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、包膜侵犯是MPTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。見表1。

將107例MPTC患者按照癌灶數(shù)目進(jìn)行分組，各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目見表2。以癌灶數(shù)目為自變量，以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量，隨著癌灶數(shù)目的增加，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也相應(yīng)增加，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與癌灶數(shù)目呈正相關(guān)(r=0.256，P=0.008)。

表1 107例MPTC患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析(n)

表2 癌灶數(shù)與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[n(%)]

107例MPTC患者中，癌灶總直徑>1.0 cm的MPTC患者，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.92，P<0.05)，表明癌灶總直徑是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 多灶MPTC癌灶總直徑與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[n(%)]

將年齡、性別、是否合并橋本甲狀腺炎、是否侵犯背膜、癌灶數(shù)、癌灶總直徑等因素納入logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡、性別、癌灶數(shù)目、癌灶總直徑及侵犯背膜是MPTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 MPTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，MPTC的發(fā)病率也逐年增加。單志東等[2]收集1 616例PTC患者資料，發(fā)現(xiàn)MPTC的發(fā)病率十年間由8.33 %提高到30.38 %。多灶性和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依然是甲狀腺癌重要的生物學(xué)特征，影響患者的預(yù)后。目前關(guān)于甲狀腺癌多灶的起源仍沒(méi)有明確結(jié)論，主要存在兩種說(shuō)法：一種是單克隆起源學(xué)說(shuō)，認(rèn)為多發(fā)癌灶均來(lái)源于同一腫瘤細(xì)胞，原發(fā)癌灶通過(guò)腺體內(nèi)豐富的淋巴管網(wǎng)在腺體內(nèi)播散、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而形成多發(fā)病灶；第二種說(shuō)法是近年來(lái)提出的異時(shí)獨(dú)立起源學(xué)說(shuō)[3-4]，該學(xué)說(shuō)主要基于分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，認(rèn)為多發(fā)癌灶來(lái)源于不同的祖細(xì)胞，癌灶之間并沒(méi)有直接關(guān)系，目前的染色體、基因水平的深入研究也進(jìn)一步印證了異時(shí)獨(dú)立起源學(xué)說(shuō)。相對(duì)于單灶PTC，MPTC的惡性程度更高，侵襲性更強(qiáng)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高[5]。有研究表明MPTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率占23.3 %～58.5 %[6]，并且術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良。本研究的107例MPTC患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率52.3 %。關(guān)于MPTC的手術(shù)方式依然存在爭(zhēng)議，美國(guó)ATA指南推薦全甲狀腺切除術(shù)，對(duì)于有明確的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的是否清掃尚無(wú)定論。國(guó)內(nèi)學(xué)者推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上常規(guī)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，并且根據(jù)術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和腫瘤浸潤(rùn)情況行選擇性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[7]。

前期研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡是單灶性甲狀腺乳頭狀癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，MPTC男性患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于女性患者，年齡<45歲患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于年齡≥45歲的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究證明性別、年齡是多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性、年輕患者更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道多發(fā)癌灶位于雙側(cè)甲狀腺體占70.0 %～88.0 %[9]。本研究發(fā)現(xiàn)病灶位于雙側(cè)甲狀腺體者約占61.68 %，多發(fā)癌灶位于單側(cè)者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率略高于雙側(cè)者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MPTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與多發(fā)癌灶位置沒(méi)有明確相關(guān)性。橋本甲狀腺炎是一種常見的甲狀腺免疫性疾病，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在橋本甲狀腺炎腺體組織中檢測(cè)出半乳糖凝集素3、CK19等與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，認(rèn)為橋本甲狀腺炎是甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變。鄭荊洲等[10]研究表明，MPTC合并橋本甲狀腺炎患者更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，橋本甲狀腺炎是MPTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而本研究中MPTC合并橋本甲狀腺炎的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與未合并橋本甲狀腺炎患者相近，差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小，且為單中心的研究，病例資料選擇有所偏差有關(guān)，期待更大樣本、多中心前瞻性研究加以證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，MPTC患者侵犯背膜者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于未侵犯背膜者，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明侵犯背膜的MPTC局部浸潤(rùn)性更強(qiáng)，更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。甲狀腺背膜外有豐富的淋巴管網(wǎng)，通過(guò)淋巴管引流至頸部不同區(qū)域的淋巴結(jié)，腫瘤細(xì)胞侵犯背膜后，很容易通過(guò)背膜外側(cè)淋巴管網(wǎng)發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而背膜侵犯是甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著癌灶數(shù)目的增加，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯上升，二者呈正相關(guān)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者于2013年提出了腫瘤總直徑的概念，然而目前探討腫瘤總直徑與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性的研究較少。Tam等[13]研究559例PTC患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn)，多灶并且腫瘤總直徑>1 cm的PTC患者較單灶PTC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯提高。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤總直徑越大，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高。腫瘤總直徑>1.0 cm的多灶MPTC患者CLNM發(fā)生率大于腫瘤總直徑≤1.0 cm的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而該研究認(rèn)為多灶的TTD更能準(zhǔn)確代表腫瘤的大小，評(píng)價(jià)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，作為評(píng)估腫瘤侵襲性大小的重要指標(biāo)。

本研究分析MPTC臨床病理特點(diǎn)，對(duì)于性別、年齡、是否合并橋本氏甲狀腺炎、癌灶部位、背膜侵犯、癌灶數(shù)目、TTD等常見危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)癌灶數(shù)、腫瘤總直徑>1.0 cm，背膜侵犯、性別、年齡<45歲是MPTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步采用Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者性別、年齡、背膜侵犯、癌灶數(shù)及腫瘤最大徑>1.0 cm是發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因子。建議對(duì)于MPTC患者應(yīng)采取全甲狀腺切除術(shù)及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[14]，特別對(duì)于存在癌灶數(shù)多、腫瘤總直徑>1.0 cm、有背膜侵犯、年齡<45歲、男性等危險(xiǎn)因素的患者。