McCune-Albright綜合征2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

王靜娜,王杰英,李榮敏,常 潔,雷淑琴,桑艷梅

[1.保定市兒童醫(yī)院/保定市兒童呼吸消化疾病臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定 071000；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/兒科學(xué)重點(diǎn)學(xué)科內(nèi)分泌遺傳代謝中心]

McCune-Albright綜合征(McCune-Albright syndrome，MAS)是一種罕見的體細(xì)胞基因突變病，主要由編碼鳥苷酸結(jié)合蛋白α亞基(alpha-subunit of the Gs stimulatory protein, Gsa)的鳥苷酸結(jié)合蛋白a活性刺激肽(guanine nucleoide binding protein alpha stimulating activity polypeptide，GNAS)基因發(fā)生突變所致。臨床可表現(xiàn)為外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑及多發(fā)性或單發(fā)性骨纖維發(fā)育不良(Fibrous dysplasia of bone，F(xiàn)D)等。其發(fā)病率較低，約為十萬至百萬分之一[1]。部分病例臨床表現(xiàn)不典型，臨床極易漏診。本文對(duì)我院收治的2名MAS患兒的臨床資料進(jìn)行了總結(jié)分析，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

病例1。一般資料：患兒女性，9個(gè)月，因“生長遲緩8個(gè)月，陰道出血3個(gè)月”于2018年7月25日就診?；純撼錾蠹议L即發(fā)現(xiàn)其左側(cè)上肢、左側(cè)前胸、左側(cè)后背及左側(cè)面頰部存在片狀棕色色素沉著，邊緣不規(guī)則。余無異常，未予重視，后一直身長、體重增長緩慢。6個(gè)月時(shí)開始出現(xiàn)陰道出血，出血周期家長敘述不清，每次量少，每次持續(xù)3～5 d。曾多次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，未能確診。入院前4 d，患兒因再次出現(xiàn)陰道出血到我院就診。個(gè)人史：患兒系第1胎第1產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，無難產(chǎn)、窒息史，出生體重2.7 kg。新生兒期生長1.0 kg，抬頭、翻身、爬行、站立、認(rèn)人與同齡兒無顯著差異。母孕期體健，父母非近親婚配，家族中無類似疾病。

體格檢查：體重7.0 kg，身長63.8 cm；面容無特殊；左側(cè)上肢、左側(cè)前胸、左側(cè)后背及左側(cè)面頰部可見不規(guī)則牛奶咖啡斑；背部無痤瘡、無脂肪墊。甲狀腺不大，雙側(cè)乳房Tanner B2期，雙側(cè)乳核約2.0 cm×2.0 cm，雙側(cè)乳暈均無著色；外陰部汗毛較多，大陰唇肥厚，覆蓋小陰唇；無腋毛；脊柱四肢無畸形。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)均正常，甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1正常。內(nèi)分泌相關(guān)檢測項(xiàng)目及戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果見表1、2。

影像學(xué)檢查：(1)乳腺彩超：雙側(cè)乳腺較同齡兒增大，左1.6 cm×0.6 cm×1.4 cm，右1.5 cm×0.7 cm×1.4 cm，腺體形態(tài)、結(jié)構(gòu)未見異常，未見確切囊、實(shí)性占位。(2)腎上腺彩超：雙側(cè)腎上腺區(qū)未見異常占位性回聲及增大的腎上腺。(3)子宮附件彩超：子宮內(nèi)可見宮內(nèi)膜，子宮彩色血流豐富(以宮頸顯著)，陰道內(nèi)黏稠積液，范圍約2.7 cm×1.2 cm×1.7 cm，左側(cè)卵巢1.7 cm×0.6 cm，其內(nèi)可見卵泡，大者約0.5 cm×0.5 cm；右側(cè)卵巢2.0 cm×0.8 cm，其內(nèi)可見卵泡，大者約0.7 cm×0.7 cm，右側(cè)卵巢內(nèi)可見囊性包塊，大小約3.8 cm×3.2 cm。印象：卵巢囊腫，子宮形態(tài)未見異常。(4)雙側(cè)腕關(guān)節(jié)正位+左膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片：雙側(cè)橈骨遠(yuǎn)端及雙脛腓骨遠(yuǎn)端臨時(shí)鈣化帶模糊，建議進(jìn)一步檢查除外代謝性疾病。(5)頭顱MRI平掃：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、大腦腳及橋腦背側(cè)對(duì)稱性異常信號(hào)，考慮遺傳代謝性疾病。(6)皮膚鏡檢查：鏡下可見色素不規(guī)則分布，局部可見皮下血管擴(kuò)張。

病例2。一般情況：患兒女性，4歲9個(gè)月。主因“乳房發(fā)育1年4個(gè)月，陰道出血2次”于2019年9月8日就診?；純?歲6個(gè)月時(shí)，發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育，伴觸痛，伴陰道出血1次，持續(xù)約1 d后出血自行停止，就診于我院小兒婦科，查子宮彩超示“卵巢囊腫”后就診于北京兒童醫(yī)院小兒婦科，予“復(fù)幼合劑”口服，乳房停止發(fā)育，乳核呈消退趨勢(shì)，并定期復(fù)查隨診。4歲3個(gè)月時(shí)因轉(zhuǎn)氨酶高于正常，停用復(fù)幼合劑。4歲7個(gè)月時(shí)，再次出現(xiàn)乳房發(fā)育，伴觸痛，未予治療。來院前5 d，患兒再次出現(xiàn)陰道出血，量不多，持續(xù)4 d停止。近1年身高增長約7 cm。個(gè)人史：患兒系第1胎第1產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生史無異常，出生體重2.5 kg。智力及體力發(fā)育同正常同齡兒。母孕期體健,父母非近親婚配，家族中無類似疾病。

體格檢查：體重17.5 kg，身高110 cm；面容無特殊，雙下肢各見1處淺褐色色素沉著，范圍約1.0 cm×0.5 cm，邊界不規(guī)則；雙側(cè)乳房Tanner B2期，雙側(cè)乳核約2.0 cm×2.0 cm，輕觸痛；雙側(cè)乳暈無著色；正常女童外陰，大陰唇覆蓋小陰唇，陰毛Tanner PH1期，無腋毛；脊柱四肢無畸形。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)正常；血電解質(zhì)、肝腎功能、甲狀腺功能五項(xiàng)均正常；腫瘤標(biāo)志三項(xiàng)正常。內(nèi)分泌相關(guān)檢測項(xiàng)目及戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果見表1、2。

表1 內(nèi)分泌相關(guān)檢測項(xiàng)目比較

表2 戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)

影像學(xué)檢查：(1)左腕骨正位片：相當(dāng)于7歲左右(圖1)。(2)子宮附件彩超：子宮增大，內(nèi)膜清晰。子宮長徑5.5 cm，橫徑2.1 cm，寬徑1.4 cm。左側(cè)卵巢內(nèi)探及囊性包塊，大小約4.3 cm×2.6 cm，內(nèi)可見環(huán)形膜狀回聲分層，形成類雞蛋樣結(jié)構(gòu)，透視可。右側(cè)卵巢大小2.1 cm×0.8 cm，卵泡0.7 cm×0.6 cm一枚，0.4 cm×0.4 cm兩枚。初步診斷為子宮增大，卵巢囊腫。(3)腎上腺彩超：雙側(cè)腎上腺區(qū)未見異常占位性回聲及增大的腎上腺。(4)雙側(cè)尺橈骨正位片：雙側(cè)尺橈骨未見明顯異常。(5)雙側(cè)脛腓骨正位片：右側(cè)脛骨中遠(yuǎn)段密度欠均勻，遠(yuǎn)段外側(cè)局部外凸，密度減低，建議CT協(xié)診。(6)雙側(cè)脛腓骨CT+三維重建結(jié)果顯示：右脛骨遠(yuǎn)端磨玻璃狀改變，下部伴環(huán)形硬化邊——考慮骨纖維發(fā)育不良，建議進(jìn)一步檢查除外Albright綜合征(圖2)。

圖1 病例2左腕骨正位片：骨齡相當(dāng)于7歲左右

圖2 病例2雙側(cè)脛腓骨CT+三維重建CT片：右脛骨遠(yuǎn)端磨玻璃狀改變，下部伴環(huán)形硬化邊

2 遺傳學(xué)檢查

測序方法：經(jīng)監(jiān)護(hù)人知情同意后，對(duì)2例患兒進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，分別抽取EDTA抗凝血3 mL。對(duì)病例1進(jìn)行醫(yī)學(xué)全外顯子基因捕獲panel檢測(包含性發(fā)育、皮膚、骨骼等相關(guān)基因，平均測序深度200×)，未發(fā)現(xiàn)MAS基因可疑突變位點(diǎn)；又行皮膚活檢取患兒牛奶咖啡斑處的皮膚標(biāo)本，再次進(jìn)行性腺發(fā)育障礙相關(guān)基因捕獲panel檢測(平均測序深度1000×)。對(duì)病例2進(jìn)行性腺發(fā)育障礙相關(guān)基因捕獲panel檢測。

基因測序技術(shù)路線：提取基因組DNA，將其打斷、擴(kuò)增、建立全基因組文庫。應(yīng)用GenCap液相捕獲目標(biāo)基因技術(shù)(北京邁基諾公司)，捕獲與性腺發(fā)育障礙相關(guān)的基因的編碼外顯子區(qū)域。利用Illumina Hiseq2000測序儀對(duì)捕獲到的區(qū)域進(jìn)行雙端測序。目標(biāo)區(qū)域測序后，去除測序數(shù)據(jù)中的接頭和低質(zhì)量數(shù)據(jù)。運(yùn)用BWA軟件比對(duì)到參考基因組上(hg19版本)。用GATK軟件對(duì)樣本的比對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行多態(tài)性位點(diǎn)的檢測，對(duì)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)和插入缺失突變(InDels)等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，查詢?cè)谇嘶蚪M、ESP6500、ExAC等正常人群數(shù)據(jù)庫中頻率，經(jīng)SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行預(yù)測分析。對(duì)明確或可能與受檢者臨床表型相關(guān)的基因變異采用Sanger測序進(jìn)行驗(yàn)證。

基因測序結(jié)果： 于病例1患兒皮膚GNAS基因第8外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個(gè)c.602G>A雜合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼產(chǎn)物p.R201H氨基酸變異。見圖3、表3。于病例2患兒外周血GNAS基因第1外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個(gè)c.46C>T雜合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼產(chǎn)物p.R16C氨基酸變異。見圖4、表3。所有相關(guān)檢查及治療患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖3 病例1皮膚組織的測序圖

攜帶GNAS c.602G>A雜合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致p.R201H氨基酸變異

圖4 病例2及父母測序圖

病例2攜帶GNAS基因 c.46C>T雜合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致p.R16C氨基酸變異?；純焊赣H該位點(diǎn)基因型正常，患兒母親該位點(diǎn)攜帶相同的突變。

表3 患兒基因測序結(jié)果

3 討論

3.1MAS的發(fā)現(xiàn) MAS是因GNAS基因于胚胎早期發(fā)生體細(xì)胞突變所致的一種罕見病，由美國醫(yī)生McCune及Albright分別于1936和1937年首次報(bào)道，后被命名為McCune-Albright綜合征。男女均可發(fā)病，但以女性為多。多于兒童期起病，也有新生兒期起病的報(bào)道。

3.2MAS的臨床特征 MAS以外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑及骨纖維發(fā)育不良臨床三聯(lián)征為主要表現(xiàn)[2]，因受累組織的多樣性，臨床表現(xiàn)差異較大。性早熟通常是MAS患兒就診的首要原因，以女孩多見，男女臨床表現(xiàn)差異較大。文獻(xiàn)報(bào)道[3]約85 %的MAS女性患兒有性早熟表現(xiàn)，其中半數(shù)以上于4歲前發(fā)病。有性早熟表現(xiàn)的患兒中，約半數(shù)以上以嬰兒期無痛性陰道不規(guī)則出血為首要表現(xiàn)，也有初期僅表現(xiàn)為乳房增大(B2-B3期)者。一般情況下，該綜合征的乳房增大癥狀可自行消退。男性患兒性早熟癥狀相對(duì)少見，且比女孩出現(xiàn)時(shí)間晚。男孩性早熟主要表現(xiàn)為陰莖增長和繼發(fā)于睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生所致的雙側(cè)睪丸增大，也有僅表現(xiàn)單側(cè)睪丸增大者。

在黃珂等[4]的一項(xiàng)研究中，6例MAS患兒均以性早熟為首發(fā)表現(xiàn)，起病年齡介于15月齡～8歲8個(gè)月，臨床主要表現(xiàn)為第二性征提前發(fā)育、子宮或卵巢較正常同齡兒大、陰道不規(guī)則出血過早出現(xiàn)等。本病出現(xiàn)的性早熟均為外周性性早熟，如不及時(shí)診治，隨著病情的進(jìn)展，可以進(jìn)一步發(fā)展為中樞性性早熟。本研究中，2例患兒分別于6個(gè)月和3歲半發(fā)病，均表現(xiàn)不規(guī)則陰道出血，查體發(fā)現(xiàn)均存在第二性征提前發(fā)育，盆腔超聲均示子宮增大，并可見增大的卵泡、卵巢囊腫，入院后行戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示均為外周性性早熟，符合MAS的臨床特征。

FD也是MAS的主要臨床表現(xiàn)之一。FD是一種以骨的纖維組織增生、伴骨化不全為特征的良性骨腫瘤。本病骨骼病變出現(xiàn)時(shí)間較早，多于兒童期起病。研究資料顯示，約90 %MAS患者的FD病灶在3～4歲前即可通過影像學(xué)檢查被發(fā)現(xiàn)，而10歲后則基本不會(huì)再出現(xiàn)新的FD病灶[5]。本病患者骨骼X線片上呈典型的“毛玻璃樣變”，最常見于顱面骨和股骨近端，也有脊柱、骨盆、長骨骨干、干骺端、甚至骨骺等部位受累者[6]。隨著年齡增大及病程的進(jìn)展，在顱面骨上可表現(xiàn)為病變處骨性隆起，引起面部結(jié)構(gòu)改變而影響美觀。而股骨上段可逐漸出現(xiàn)膨脹性彎曲畸形，外觀呈典型牧羊人手杖樣改變，上述表現(xiàn)被認(rèn)為是FD最具特色的X線表現(xiàn)。本研究中，病例2確診時(shí)年齡4歲9個(gè)月，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示右脛骨遠(yuǎn)端磨玻璃狀改變，下部伴環(huán)形硬化邊——考慮骨纖維發(fā)育不良，符合MAS骨骼病變的特征。

皮膚牛奶咖啡斑也是MAS三聯(lián)征表現(xiàn)之一。MAS患兒的牛奶咖啡斑多分布于有骨損害的軀體同側(cè)，一般不穿越身體的中線。患者的皮膚病變可出生時(shí)即有，也可于出生后逐漸形成，并可隨身體的生長而增長。具體表現(xiàn)為一處或多處邊界不規(guī)則、點(diǎn)片狀大小不等、深黃色或黃棕色改變，多分布于大腿、腰骶部、臀部等處，有時(shí)著色較淺，容易被忽略，因其有助于本病的診斷，體檢時(shí)應(yīng)仔細(xì)尋找。本研究中，病例1左側(cè)上肢、左側(cè)前胸、左側(cè)后背及左側(cè)面頰部均可見不規(guī)則牛奶咖啡斑，病例2雙下肢各見1處淺褐色色素沉著，范圍約1.0 cm×0.5 cm，邊界不規(guī)則，符合MAS的皮膚病變特征。

除上述典型的三聯(lián)征表現(xiàn)之外，對(duì)于MAS女性患兒，約85 %合并功能性卵巢囊腫，從而導(dǎo)致患兒雌激素水平增高，出現(xiàn)促性腺激素非依賴性性早熟。MAS合并的卵巢囊腫，因常表現(xiàn)為單側(cè)性，易被誤診為惡性腫瘤，致卵巢被誤切的可能，臨床中須注意鑒別。本研究中，2例患兒初診時(shí)均伴有卵巢囊腫。本綜合征伴發(fā)的卵巢囊腫大部分具有自限性，不需要手術(shù)治療。只有當(dāng)卵巢囊腫發(fā)生扭轉(zhuǎn)等情況時(shí)才考慮手術(shù)治療[7]。

此外，MAS還可表現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、高泌乳素血癥、肢端肥大癥、低磷酸鹽性佝僂病、以及下丘腦低促性腺激素性性發(fā)育不全等內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常[8-10]。部分病例還可有黃疸、肝炎、心律失常、腸息肉等非內(nèi)分泌系統(tǒng)異常的表現(xiàn)[11-13]。因此，臨床中對(duì)于確診為MAS的患者，應(yīng)該進(jìn)行全面、細(xì)致的檢查，以期盡早發(fā)現(xiàn)患者伴發(fā)的各種異常，及時(shí)進(jìn)行診治、改善預(yù)后。

3.3MAS的致病基因 MAS的致病基因?yàn)镚NAS，于1991年被Weinstein發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。該基因定位于20q13.3染色體，由13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子組成，分子量為20 kb。迄今已發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致MAS的GNAS突變均為新生突變，尚未觀察到經(jīng)證實(shí)的垂直傳播病例。突變類型均為錯(cuò)義突變，尚未發(fā)現(xiàn)其他突變類型。已發(fā)現(xiàn)的GNAS突變中，最經(jīng)典的突變是GNAS基因第8外顯子區(qū)第201號(hào)密碼子突變，導(dǎo)致第201位的精氨酸被組氨酸或半胱氨酸取代，也有極少數(shù)是精氨酸被絲氨酸、甘氨酸或亮氨酸所替代。因GNAS基因的突變?yōu)殄e(cuò)義點(diǎn)突變，而非生殖細(xì)胞突變，故突變的細(xì)胞在人體內(nèi)呈鑲嵌式分布，受累嚴(yán)重的組織中含有的突變細(xì)胞亦較多，故臨床表現(xiàn)呈多樣性。有研究資料顯示，MAS病人群體中，僅24 %的患兒同時(shí)具有三聯(lián)征的表現(xiàn)，而表現(xiàn)二聯(lián)征者約占33 %，僅表現(xiàn)一聯(lián)征者約占40 %[11]，因此，僅依據(jù)典型臨床三聯(lián)征對(duì)本病進(jìn)行診斷陽性率較低，且易出現(xiàn)漏診和誤診。臨床工作中，對(duì)臨床表現(xiàn)只有三聯(lián)征中的一種或者兩種的不典型病例，可對(duì)GNAS基因進(jìn)行測序分析以協(xié)助診斷[14]。

Lumbroso等[11]對(duì)113例MAS患者進(jìn)行的研究資料顯示，MAS三聯(lián)征患者外周血基因突變檢出率為46 %，而僅具有一聯(lián)征或二聯(lián)征的患者基因突變檢出率則分別降低為8%和21%。該研究對(duì)11例患者的骨組織進(jìn)行基因檢測后發(fā)現(xiàn)，9例存在GNAS基因突變，檢出率高達(dá)82 %，提示MAS患者中，組織中也具有較高的基因突變檢出率。然而，在這11例患者的皮膚DNA樣本中并未檢出突變，這再次證實(shí)了關(guān)于較難在皮膚組織中檢出突變的說法[15]，可能與在皮膚組織中，作為潛在突變的黑色素細(xì)胞所占比例較低有關(guān)。

有研究顯示，MAS患者牛奶咖啡斑樣本中，陽性突變檢出率僅27 %。即使有典型三聯(lián)征的患者，皮膚組織中檢出突變者也僅有1/7[11]。有學(xué)者曾對(duì)患者的皮膚、外周血、胸膜及病變骨組織同時(shí)進(jìn)行基因突變檢測，結(jié)果僅在患者的骨組織及外周血中檢測出了Gsa基因R201C突變[16]。由于MAS的致病基因突變發(fā)生在胚胎期，且突變的體細(xì)胞克隆隨著機(jī)體的生長及細(xì)胞的分化，散布于不同的組織和器官中，形成突變嵌合體，因此，對(duì)MAS病人只進(jìn)行單一組織的基因檢測，容易得出陰性的結(jié)果。因此，條件允許的情況下，應(yīng)從病人的病變部位，如受累的骨骼、卵巢囊腫液細(xì)胞或皮膚牛奶咖啡斑處的皮膚等及外周血中同時(shí)提取DNA進(jìn)行突變檢測，以期提高Gsa亞基基因突變的陽性檢出率。

本研究中，首先對(duì)病例1家系的血標(biāo)本進(jìn)行了醫(yī)學(xué)全外顯子檢測(測序深度為200×)，結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)與MAS相關(guān)的GNAS突變。之后行皮膚活檢留取患兒皮膚標(biāo)本，再次進(jìn)行MAS相關(guān)基因的二代高深度測序(平均測序深度為1000×)，結(jié)果于GNAS基因第8外顯子發(fā)現(xiàn)了1個(gè)602G>A雜合錯(cuò)義突變，經(jīng)判定該突變?yōu)橐伤浦虏⌒宰儺?。該突變可?dǎo)致編碼產(chǎn)物第 201 號(hào)氨基酸由精氨酸變異為組氨酸，屬于經(jīng)典的MAS致病基因性突變。對(duì)于該突變?cè)谄つw組織中突變檢出率為0.8 %，屬于低頻變異，分析原因一是MAS的致病基因突變于皮膚組織中的檢出率不高；二是相關(guān)檢測的深度不夠。

本研究于病例2外周血GNAS基因第1外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個(gè)c.46C>T雜合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼產(chǎn)物p.R16C氨基酸變異。該突變?cè)谡Ｈ巳簲?shù)據(jù)庫中的頻率為0.00250。經(jīng)Mutation Taster軟件預(yù)測結(jié)果為有害突變(disease causing)。經(jīng)GERP++軟件預(yù)測該突變位點(diǎn)是保守的。該突變此前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，患兒父親該突變位點(diǎn)基因型正常無變異，患兒母親該位點(diǎn)攜帶相同的突變，提示患兒突變來自母親。因迄今已發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致MAS的GNAS突變均為新生突變，父母親基因型均正常，故目前尚不能判斷是否該突變導(dǎo)致患兒發(fā)病，有待進(jìn)一步更深入的研究來闡明。

3.4MAS的治療策略 MAS迄今尚無有效的根治方法，主要是針對(duì)性早熟及骨纖維發(fā)育不良進(jìn)行治療。對(duì)于性早熟，曾采用孕酮、酮康唑等藥物治療，但效果不甚理想。目前抗雌激素治療藥物主要分為兩大類：(1)雌激素受體阻斷劑：可與雌二醇競爭雌激素受體，進(jìn)而起到抗雌激素的作用。代表藥物為他莫昔芬，一般推薦劑量為20 mg/d，分2次口服。根據(jù)不同年齡，劑量可酌減。(2)芳香化酶抑制劑：可抑制雄烯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆?、睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹档腕w內(nèi)雌激素的水平。臨床常用的藥物為來曲唑(第三代芳香化酶抑制劑)，推薦劑量為1.5～2.0 mg/m2·d，1次/d口服。對(duì)于他莫昔芬治療效果欠佳者，可考慮改為來曲唑治療。本研究中，2例患兒性早熟確診后，均予以他莫昔芬進(jìn)行了治療。經(jīng)隨訪，陰道出血癥狀均已消失、乳房發(fā)育未再進(jìn)展。復(fù)查盆腔超聲，均顯示卵巢囊腫較前明顯縮小。

多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良的治療包括手術(shù)和非手術(shù)治療。但目前尚缺乏統(tǒng)一的治療指南，在手術(shù)時(shí)機(jī)及術(shù)式的選擇上也存在較多爭議[17]。大部分患兒的FD病變?cè)诳缛肭啻浩诩俺赡旰筮M(jìn)入相對(duì)靜止期，只有極少數(shù)患兒跨入成年后病變?nèi)猿掷m(xù)進(jìn)展。因此有部分學(xué)者提出，對(duì)于無癥狀、進(jìn)展緩慢的患兒及青少年患者，應(yīng)嚴(yán)密隨訪觀察，待跨入青春期后或臨床癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性快速進(jìn)展時(shí)，再依據(jù)具體情況采取相應(yīng)的治療措施[18]。然而，亦有學(xué)者提出應(yīng)積極切除病變并行預(yù)防性視神經(jīng)管減壓，以防止可能發(fā)生的神經(jīng)功能受損和嚴(yán)重的頜面部畸形[19]。非手術(shù)治療中，補(bǔ)充維生素D及鈣劑為治療的基礎(chǔ)。對(duì)于四肢的FD，特別是下肢骨，加強(qiáng)所在骨肌肉功能訓(xùn)練，尤其是游泳、騎車等不負(fù)重的功能訓(xùn)練，可減少骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也是重要的治療手段。本研究病例2存在下肢骨骨損害，但由于患兒病變較輕，故暫未予手術(shù)治療，建議其加強(qiáng)功能鍛煉，長期隨訪。

3.5MAS的預(yù)后 MAS的預(yù)后差異較大，因內(nèi)分泌異常的程度、范圍及病變骨受累的部位、程度而異。外周性性早熟第二性征的變化并非呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，其預(yù)后比中樞性性早熟要好。而對(duì)于骨病損，如發(fā)生在上、下頜骨，可導(dǎo)致上呼吸道梗阻，危及生命，如發(fā)生在脊柱，可導(dǎo)致神經(jīng)受壓癥狀。長期隨訪資料顯示，部分患兒成年后可獲得生育能力。對(duì)于MAS患兒，保持長期監(jiān)護(hù)及恰當(dāng)處理，大部分預(yù)后良好，但也有極少數(shù)轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟或其他類型的內(nèi)分泌功能異常，或顱底骨FD增生、硬化致顱神經(jīng)受壓者，預(yù)后不良。

MAS為兒童罕見病，發(fā)病年齡較早，易造成多系統(tǒng)受損。目前臨床三聯(lián)征表現(xiàn)仍為本病診斷的主要依據(jù)，而基因診斷也越來越受到重視。但單一組織基因突變檢出率低，如條件允許，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行病變組織多部位基因檢測，以協(xié)助診斷及早期干預(yù)。同時(shí)，對(duì)于青春期前兒童出現(xiàn)陰道出血情況，應(yīng)警惕是否存在性發(fā)育異常疾病，以避免漏診和誤診。