維奈克拉在復發(fā) 難治性急性髓細胞白血病治療中的應用*

陳張杰 白雪蓮 綜述 馮四洲 審校

急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是成年人最好發(fā)的一種急性白血病類型，而復發(fā)/難治性AML（relapsed/refractory AML，R/R AML）預后不佳。BCL-2蛋白抑制劑包括奧利默森、那維托克、ABT-737、維奈克拉等，通過抑制抗凋亡蛋白BCL-2使腫瘤細胞程序性死亡。維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML等血液系統(tǒng)腫瘤的治療中均發(fā)揮一定作用，于2018年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準治療老年或不可耐受強化治療的AML患者。維奈克拉在R/R AML中的療效顯著，特別在R/R AML患者同種異基因造血干細胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）前橋接治療，及AML患者allo-HSCT后復發(fā)治療中發(fā)揮了較好作用。本文擬就維奈克拉治療R/R AML的療效及不良反應的研究進展綜述。

1 維奈克拉治療R/R AML

1.1 維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物或化療藥物

維奈克拉或去甲基化藥物（hypomethylating agent，HMA）單藥治療R/R AML均有一定療效，但多藥聯(lián)合具有協(xié)同作用。一項薈萃分析[1]匯總7篇維奈克拉治療R/R AML的文獻，224例患者中219例為R/R AML，中位年齡68.9歲。對比分析全部治療組、維奈克拉單藥治療組及維奈克拉聯(lián)合HMA/低劑量阿糖胞苷（low-dose Ara-C，LDAC）治療組患者療效，總體反應率（overall response rate，ORR）分別為31.1%、20.7%及38.7%（Q=11.8；I=66.2%；P=0.02），完全緩解（complete response，CR）或血小板和中性粒細胞均未恢復的CR（CR with incomplete hematologic recovery，CRi）分別為26.7%、20.7%及32.8%（Q=15.1；I2=73.5%；P=0.004)。維奈克拉單藥治療及維奈克拉聯(lián)合治療的中位總生存（median overall survival，mOS）時間分別為1.8～7.8個月及3.0～6.6個月。研究結果提示維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療可改善患者療效。

已有Ⅲ期臨床試驗證明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷或LDAC治療老年或不適合強烈誘導化療的AML患者取得良好效果，但維奈克拉治療R/R AML的最佳方案仍有待探索。目前，維奈克拉最常聯(lián)用的藥物為HMA。DiNardo等[2]在單中心Ⅱ期臨床試驗中納入接受維奈克拉聯(lián)合10 d地西他濱治療的55例R/R AML患者，結果顯示ORR為62%，23例CR/CRi，中位治療起效時間1.8個月，mOS時間 為7.8個月。另一項隊列研究[3]也提示該方案具有優(yōu)勢。相比于伊達比星聯(lián)合阿糖胞苷等藥物的強烈誘導化療，維奈克拉聯(lián)合10 d地西他濱治療療效明顯更佳（ORR：60% vs.28%，P＜0.001；CR/CRi：42% vs. 23%，P=0.009；mOS時間：6.8個月vs. 4.7個月，P=0.008）。一項多中心研究[4]對接受AZA/DEC+維奈克拉治療的39例R/R AML患者進行回顧性分析，8例患者治療后接受allo-HSCT。結果ORR為38.5%， 5例CR,10例CRi，mOS時間為8.1個月。Ram等[5]分析了維奈克拉聯(lián)合LDAC/HMA方案治療23例HMA治療失敗的難治性AML患者的療效。患者中位年齡76歲，進行維奈克拉治療的同時，3例接受了LDAC，16例接受阿扎胞苷，4例接受地西他濱。結果顯示10例患者取得CR（n=5）/CRi（n =5），mOS時間 為5.6個月。另一項回顧性研究[6]納入14例接受維奈克拉治療的R/R AML患者，其中8例聯(lián)合阿扎胞苷，5例聯(lián)用地西他濱，1例聯(lián)合LDAC。結果ORR 5例，Cri 3例，mOS時間4.7個月，1年OS率為23.6%?；仡櫺匝芯俊⑴R床試驗及基礎研究已從多方面提示維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物方案（VEN+HMA）治療R/R AML的有效性，VEN聯(lián)合DEC可取得良好效果，是潛在的最佳方案。部分研究證實前期HMA治療對VEN+HMA療效并無明顯不良影響[1,7]，但也有研究指出HMA治療會降低后期聯(lián)合方案的有效性[4,8]，提示早期開始聯(lián)合治療更有益。

維奈克拉聯(lián)合低劑量阿糖胞苷及放線菌素D（venetoclax，low-dose cytarabine and actinomycin D，ACTIVE）[9]、維奈克拉聯(lián)合氟達拉濱+阿糖胞苷+非格司亭+伊達比星（fludarabine+Ara-C+G-CSF+idarubicin，F(xiàn)LAG-IDA）[10-11]治療R/R AML的案例也均有報道。ACTIVE方案[CR/血小板未恢復的CR（complete remission with incomplete platelet recovery，CRp）率36%～70%]及VEN+FLAG-IDA方案（CR/CRi率44%～69%）取得較好的療效，均提示強烈誘導化療聯(lián)合維奈克拉的優(yōu)勢，ACTIVE方案相比于VEN+FLAG-IDA有顯著更低的不良反應發(fā)生率[9]，但目前相關臨床研究十分缺乏。多項研究顯示[2-3,10,12]，對比分析維奈克拉聯(lián)合HMA或FLAG-IDA方案，前者治療后CR/CRi率達42%，而后者可獲得CR/CRi率44%～69%。常見的不良反應中，3～4級粒細胞缺乏伴發(fā)熱在FLAG-IDA聯(lián)合方案中的發(fā)生率為51%～77%，但在HMA聯(lián)合方案中僅20%～29%。雖然腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）在VEN+HMA治療中更頻發(fā)，但發(fā)生率僅3%～5%。提示VEN+HMA方案可用于體能狀況不佳患者，對于可耐受患者，應考慮維奈克拉聯(lián)合強烈誘導化療。

聯(lián)合治療中維奈克拉劑量在2～3 d內逐漸增加至400 mg/d，持續(xù)28 d或21 d。地西他濱劑量20 mg/m2/d，持續(xù)10 d。阿扎胞苷劑量為75 mg/m2/d，持續(xù)7 d。其他聯(lián)合藥物包括LDAC（20 mg/m2/d，第1～7 天）及FLAG-IDA（氟達拉濱30 mg/m2，第2～6天；阿糖胞苷2 g/m2，第2～6天；伊達比星6 mg/m2，第4～6 天；非格司亭5 μg/kg，第1～7 天）等?？傊?，維奈克拉聯(lián)合方案對R/R AML有較好療效，且應盡早開始聯(lián)合治療。

1.2 維奈克拉聯(lián)合靶向藥物

分子抑制劑類的靶向藥物聯(lián)合維奈克拉已被廣泛用于治療伴特殊突變類型的初診AML患者，該方案近年也被應用于R/R AML患者的治療。FLT3基因突變是AML中常見的一種突變類型，與不良預后相關，而FLT3抑制劑可延長伴FLT3突變R/R AML患者的生存期[13]。目前，美國FDA批準使用的FLT3抑制劑包括索拉菲尼，吉瑞替尼，米哚妥林等，并且BCL-2抑制劑聯(lián)合FLT3抑制劑治療伴FLT3突變AML有協(xié)同作用。一項回顧性研究[14]分析VEN+HMA+/-FLT3抑制劑治療33例伴FLT3突變的R/R AML患者的療效，患者中位年齡58歲，其中13例曾接受過HMA，19例接受過FLT3抑制劑，9例接受過allo-HSCT。該研究中的4例患者行維奈克拉聯(lián)合方案同時接受FLT3抑制劑治療，結果顯示14例患者達到CR/CRi，其中微小殘留病檢測（minimal residual disease，MRD）陰性9例, 形態(tài)學無白血病狀態(tài)（morphologic leukemia-free state，MLFS）4例。BET蛋白也是治療AML的重要藥物靶點，一項Ⅰ期臨床試驗[15]對比分析BET抑制劑mivebresib（MIV）單藥和MIV聯(lián)合維奈克拉的療效。單藥及聯(lián)合治療組分別納入19例與25例R/R AML患者，5例單藥治療組患者治療失敗后轉入聯(lián)合治療組。結果提示單藥及聯(lián)合用藥方案治療R/R AML均有一定療效，MIV+VEN治療組患者mOS時間依給藥劑量不同分別為37.4周（1.0 mg+400.0 mg）、11.8周（1.0 mg+800.0 mg）、11.4周（2.5 mg+800.0 mg）。療效不佳可能與前期強烈治療及腫瘤表達不良細胞遺傳學特征有關。IDH1/2突變見于6%～10%的AML，與疾病進展及治療相關。艾伏尼布為IDH1抑制劑，治療伴IDH1突變R/R AML時有利于疾病緩解且治療相關不良反應較少[16]，恩西地平為IDH2抑制劑。IDH1/2變異腫瘤細胞對BCL-2抑制劑有更高敏感性[17]，提示維奈克拉聯(lián)合IDH抑制劑的可能療效。Jasra等[18]報道1例患難治性AML的60歲女性患者，經過AZA+VEN+恩西地平治療后取得CR。因此，靶向藥物具有治療伴基因突變R/R AML的前景，目前已有許多維奈克拉聯(lián)合分子抑制劑治療R/R AML的臨床試驗正在進行。

1.3 維奈克拉橋接同種異基因造血干細胞移植

Allo-HSCT的優(yōu)點在于可以治愈R/R AML，但治療難點為移植前難以CR、移植后復發(fā)率高、復發(fā)預后較差等。與其他藥物相比，維奈克拉治療R/R AML可獲較高CR率而不良反應少且非復發(fā)死亡率（non-relapse mortality，NRM）低，是較為理想的移植前橋接藥物。

一項ⅠB/ⅡB期臨床試驗[12]分析維奈克拉聯(lián)合FLAG-IDA方案治療39例R/R AML患者的療效，其中18例患者橋接allo-HSCT。結果顯示所有患者經維奈克拉聯(lián)合治療+/-allo-HSCT后ORR為71.8%、17例CR。相比于未接受移植患者（mOS時間為7個月），聯(lián)合治療橋接allo-HSCT可顯著延長生存期（mOS時間未達到，P=0.009），且移植后1年生存率為78%。Sandhu等[19]回顧性分析接受HMA+VEN治療橋接allo-HSCT的32例患者（新發(fā)AML 13例、R/R AML 19例），中位年齡62歲。結果顯示移植前獲得CR/CRi的患者接受allo-HSCT后療效較好，1年OS率（77.3% vs. 62.5%）、無病生存（disease-free survival，DFS）率（50.0% vs. 43.8%）、NRM累積發(fā)生率（9.2% vs. 18.8%）、累積復發(fā)（cumulative incidence of relapse，CIR）率（37.5% vs. 40.9%）均優(yōu)于整組患者。以年齡60歲對患者進行分組分析，結果移植后療效無顯著性差異，提示該方案對年長者也有效。

Tenold等[8]通過回顧性研究提出：維奈克拉治療療效欠佳及后續(xù)無法橋接allo-HSCT與R/R AML患者不良預后相關。25例患者接受了HMA+VEN治療，4例CR，4例CRi，5例MLFS。3例CR患者接受HSCT且均生存至最近1次隨訪（13.8～24.0個月）。取得CR/CRi的患者中位OS時間顯著長于無法橋接allo-HSCT的MLFS患者及治療無效患者（21.6個月vs. 4.4個月 vs. 3.0個月，P＜0.002 6）。另一項單中心回顧性研究[20]分析了47例接受VEN+DEC/AZA的R/R AML患者，也得出相似結論。維奈克拉誘導治療取得CR后橋接HSCT的患者中位DFS（median DFS，mDFS）長于未接受HSCT患者（DFS未達到 vs. 8.4個月）。

接受過前期強烈化療的患者也能從維奈克拉聯(lián)合治療橋接allo-HSCT中獲益。Zappasodi等[21]納入10例經過蒽環(huán)類藥物、氟達拉濱及LDAC前期治療的R/R AML患者，研究其接受AZA+VEN橋接HSCT的療效。結果顯示移植前ORR為60%，4例CR，1例CRi，1例MLFS，6例治療有效者及1例無效患者接受了HSCT，目前5例生存，4例CR。中位無復發(fā)生存期（median relapse-free survival，mRFS）8.8個月，自AZA-VEN治療開始，mOS時間 為8.9個月，其中移植患者群體mOS為11.7個月。另一項研究[22]回顧性分析了維奈克拉橋接allo-HSCT治療22例經過前期強烈治療的R/R AML患者的療效，維奈克拉聯(lián)合治療后達到CR/CRi/MLFS的15例患者及7例未達到的患者均接受allo-HSCT。移植后CR/CRi/MLFS 18例，其中10例復發(fā)，移植后1年OS率68.5%。Allo-HSCT前達到CR/CRi/MLFS的患者，橋接移植后ORR高達93%,而移植前維奈克拉治療無效患者，移植后ORR僅57%。

含維奈克拉預處理方案allo-HSCT也具有一定療效。Garcia等[23]采用維奈克拉/氟達拉濱/白消安對22例高危髓系腫瘤患者進行減低劑量預處理（reduced intensity conditioning，RIC），患者中位年齡64歲。其中AML 7例，骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）13例，MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）2例，21例患者移植后未接受任何維持治療。結果移植后1年OS率67%，無進展生存（progression-free survival，PFS）率53%，CIR 37%，NRM累積發(fā)生率9.4%。一項Ⅱ期臨床試驗[24]采用維奈克拉/白消安/氟達拉濱/克拉屈濱移對33例患者（含21例AML、10例MDS)）進行清髓預處理，患者中位年齡59歲，移植后1年OS率84%，PFS率77%，CIR 13%，NRM累積發(fā)生率10%。上述研究表明，維奈克拉聯(lián)合治療取得CR/CRi后橋接移植有利于延長R/R AML患者生存期，老年及接受過前期強烈化療的患者均能從中獲益。此外，含維奈克拉預處理方案allo-HSCT可用于預防高危AML移植后復發(fā)。

1.4 維奈克拉治療AML移植后復發(fā)

Allo-HSCT作為高危AML及MDS患者的唯一根治方法，移植后復發(fā)率卻高達40%，復發(fā)后2年OS率＜20%。AML移植后復發(fā)多發(fā)于移植后6個月內，且早期復發(fā)患者預后不良。移植后復發(fā)的治療方案包括HMA、FLT3抑制劑、IDH抑制劑、維奈克拉、供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）等，二次移植也可用于相關治療。DLI單獨治療對于AML移植后復發(fā)療效欠佳，但藥物治療橋接DLI可能改善患者療效[9]。因此，維奈克拉聯(lián)合DLI被用于預防或治療AML移植后復發(fā)。

Byrne等[25]回顧性分析21例AML移植后復發(fā)患者接受維奈克拉聯(lián)合方案的臨床資料，患者接受移植時中位年齡64.5歲，移植后復發(fā)中位時間5.7個月。復發(fā)后16例患者接受HMA+VEN聯(lián)合治療，2例接受DLI，1例接受二次移植。17例可評估療效的患者中5例CR，3例CRi，4例MLFS。mOS時間 7.8個月，CR/CRi患者mOS時間顯著長于未獲得CR/CRi患者（mOS時間未達到 vs. 3.3個月, P=0.006 4）。另一項回顧性研究[9]分析維奈克拉治療49例allo-HSCT后R/R AML患者的療效，20例接受ACTIVE聯(lián)合DLI方案，中位年齡59歲；29例接受FLAG-IDA方案，中位年齡48歲，治療有效者接受了二次移植或DLI。ACTIVE治療組CR+CRp率、mOS時間均顯著高于FLAG-IDA組（70% vs. 34%，P=0.02；13.1個月 vs. 5.1個月，P=0.032）。ACTIVE組患者粒細胞缺乏伴發(fā)熱、急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）等不良反應發(fā)生率均顯著低于FLAG-IDA組患者，ICU入住率及治療相關死亡率也明顯較低。有研究顯示，維奈克拉治療兒童AML移植后復發(fā)有效，1例二次移植后復發(fā)的16歲MDS-AML患者在VEN+DEC+DLI治療后取得CR，且療效持續(xù)10個月余[26]。除治療已復發(fā)AML，allo-HSCT后維奈克拉維持治療可有效預防AML復發(fā)。Wei等[27]通過前瞻性研究提示低劑量地西他濱聯(lián)合維奈克拉能有效降低移植后AML復發(fā)率且無嚴重不良反應。入組17例高危AML患者及3例MDS患者，接受移植時中位年齡35.5歲?；颊咴谝浦埠蠹s100 d開始維奈克拉聯(lián)合治療，19例始終保持MRD陰性，2年OS率、無事件生存（event-free survival，EFS）率高達85.2%、84.7%。2年CIR及NRM累積發(fā)生率分別為15.3%及6.1%。

雖然維奈克拉聯(lián)合DLI方案已被部分研究報道，其治療效果仍有待進一步明確。Amit等[28]通過多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，維奈克拉+DLI治療AML移植后早期復發(fā)患者有效，可提高緩解率及延長生存期。該研究分析3家醫(yī)院共22例患者，中位年齡65歲，移植后中位緩解期（duration of response，DOR）95 d。結果顯示4例CR，1例CRi，4例CRp，2例MLFS。復發(fā)后mOS時間 6.1個月，維奈克拉治療有效患者的mOS時間明顯高于治療無效者（16.2個月 vs. 2.4個月，P＜0.01）。WBC計數(shù)低及發(fā)生GVHD者預后良好、死亡率低且疾病緩解率高，提示DLI具有抗瘤效果。中國學者[29]回顧性分析維奈克拉+AZA+DLI治療26例AML移植后復發(fā)患者的療效，得出相似結論?；颊咂骄挲g35.2歲，移植后DOR 7.6個月。治療后7例達到CRi，mOS時間284.5 d，中位EFS（median EFS，mEFS）時間120 d。相比于未緩解患者，維奈克拉聯(lián)合方案治療有效者OS（P＜0.001）及EFS（P=0.021）均顯著延長。雖然部分HMA聯(lián)合DLI的研究[30]提示維奈克拉聯(lián)合方案+后續(xù)DLI/二次移植治療R/R AML可獲得較好療效，但相關方案的臨床研究尚不充足，且有研究報道[25,31]在聯(lián)合方案中添加DLI未明顯改善預后。總之，維奈克拉聯(lián)合治療是AML移植后復發(fā)患者值得嘗試的方案，但具體治療方案需進一步研究確定。

2 維奈克拉不良反應及預防

維奈克拉相關不良反應發(fā)生率較低，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示AML患者接受治療后30 d治療相關死亡率僅3%，60 d死亡率8%[32]。其常見不良反應為骨髓抑制、呼吸道感染、惡心、嘔吐等，嚴重不良反應包括TLS、嚴重粒細胞減少、侵襲性真菌感染等。TLS可引起高鉀、高磷、高尿酸及低鈣，給藥時應緩慢加藥及密切觀測。維奈克拉治療前控制WBC＜10×109/L[2]且給藥前至少一天開始服用別嘌醇[33]可預防TLS的發(fā)生。若出現(xiàn)粒細胞減少，Jonas等[34]建議維持原劑量給藥直至療程結束，但必要時可予抗菌藥物預防感染。若療程結束后的療效評估觀察到形態(tài)學緩解或更佳療效，則應停藥14 d接受G-CSF直至中性粒細胞絕對計數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）＞1×103/mm3后再開始下1個周期治療，但也有學者提出當ANC＜0.5×103/mm3或PLT＜10×103/mm3時應停止聯(lián)合治療。一般患者對維奈克拉的耐受性相對較高，但也有研究報道了不良反應導致的減量或停藥[25]，因此預防治療及對癥處理十分重要。雖然Ⅰ期臨床試驗未觀測到劑量限制毒性，但Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗建議于治療周期前3 d逐漸遞增維奈克拉劑量至400 mg或600 mg。單次服用200 mg維奈克拉后最大血藥濃度1.4 μg/mL[35]，連續(xù)服用400 mg維奈克拉時最大血藥濃度2.34 μg/mL[36]，但目前血藥濃度的安全范圍及監(jiān)測方案尚無定論。此外，維奈克拉聯(lián)合其他藥物時，其肝臟代謝易受到影響，聯(lián)合中效或長效CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥）時應減量約50%[2]，與P糖蛋白抑制劑，環(huán)丙沙星，胺碘酮等藥物聯(lián)合時也應適當減量[33]。

3 結語與展望

R/R AML是髓系白血病治療中的難點，維奈克拉聯(lián)合HMA、靶向藥物、強烈化療的方案能有效緩解疾病、延長生存期。對于未接受allo-HSCT的R/R AML患者，通過維奈克拉聯(lián)合治療達到CR/CRi后橋接allo-HSCT是值得推薦的方案，具體聯(lián)合藥物可依據(jù)疾病進展、患者狀況及腫瘤突變靶點進行選擇；而AML移植后復發(fā)預后極差，對于該類R/R AML，維奈克拉維持治療可起到預防及治療作用。用藥過程中發(fā)生的粒細胞減少等不良反應并非停藥的絕對指針，但仍需密切觀測及合理預防。