白細(xì)胞介素?22在哮喘氣道重塑中的作用研究進(jìn)展

何貴強(qiáng) 郎艷竹 趙順順 王小靜 歐陽(yáng)瑤

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（貴州遵義 563000）

哮喘是一種以下呼吸道炎癥為特征的慢性呼吸道疾病，可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道阻塞，從而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的胸悶、咳嗽和呼吸困難，嚴(yán)重影響哮喘患者的生活質(zhì)量。從病理生理學(xué)的角度來(lái)看，持續(xù)性氣道阻塞和可逆性喪失是氣道重塑的臨床標(biāo)志。氣道重塑是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，見(jiàn)于大多數(shù)慢性炎癥性氣道疾病，會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞。在哮喘中，氣道重塑的特征是支氣管粘膜的幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)變化：上皮基底膜增厚的上皮下纖維化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchymal transi?tion，EMT）、黏液分泌過(guò)多、氣道平滑肌增生和肥大。另外支氣管黏膜中的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)也可能與氣道重塑有關(guān)，并促成這一過(guò)程［1］。上述變化導(dǎo)致的氣道阻力增加和支氣管管腔狹窄，造成持續(xù)性氣道阻塞。哮喘是一種輔助性T細(xì)胞2（T helper cell 2，Th2）因子驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病，其特征為過(guò)敏性和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。因此，可根據(jù)引起哮喘的炎癥類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)，可分為T(mén)h2高型哮喘（通常是過(guò)敏性和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥）、Th2低型哮喘（通常是嗜中性粒細(xì)胞炎癥）。

CD4+細(xì)胞亞群可產(chǎn)生輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）因子，包括白細(xì)胞介素?22（in?terleukin?22，IL?22）、IL?17A，這些關(guān)鍵細(xì)胞因子在抗菌宿主防御的背景下參與中性粒細(xì)胞炎癥，并調(diào)節(jié)上皮功能和修復(fù)上皮。同時(shí)它們也與炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheu?matoid arthritis，RA）［2］。由于嗜中性粒細(xì)胞炎癥與Th2低型哮喘和重度哮喘有關(guān)［3］，因此Th17因子在哮喘氣道重塑中的作用在過(guò)去幾年中逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，老年重癥哮喘患者血清中的IL?22水平與氣道重塑有關(guān)［4］。臭氧可通過(guò)激活芳基烴受體下調(diào)氣道中IL?22的表達(dá)，從而改善氣道重塑［5］。IL?22作為一種促炎和促纖維因子，在哮喘的氣道重塑中的具體機(jī)制目前尚不清楚，本文就IL?22在哮喘氣道重塑中的作用展開(kāi)綜述。

1 IL?22的產(chǎn)生及其受體

CD4+T細(xì)胞亞群，與Th1和Th2細(xì)胞不同，其特征是產(chǎn)生IL?22、IL?17A和IL?17F，故又稱(chēng)為T(mén)h17細(xì)胞［6］。它們?cè)谝话阊装Y病理生理學(xué)中的作用已被研究，尤其是在呼吸系統(tǒng)疾病和哮喘中的作用。IL?22也可由先天性淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC）、真皮細(xì)胞、非淋巴巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞［7］，甚至是RA患者的成纖維細(xì)胞［8］產(chǎn)生。但CD4+T細(xì)胞亞群是皮膚、腸道、肺、生殖道和其他上皮組織中IL?22的主要來(lái)源，它們?cè)谠缙趯?duì)外來(lái)病原體可作出快速反應(yīng)［9］。IL?22屬于IL?10細(xì)胞因子家族，具有宿主防御和保護(hù)上皮的功能［10］。IL?22通過(guò)與IL?22受體1（IL?22 receptor1，IL?22R1）和IL?10R2組成的IL?22R結(jié)合而發(fā)揮作用。IL?22R在氣道上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，而不在造血細(xì)胞中表達(dá)［8］?？梢钥闯鯥L?22R的這種重新分配，與IL?22在氣道重塑中的潛在作用高度相關(guān)，因?yàn)檫@些細(xì)胞都參與氣道重塑過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，IL?22促進(jìn)表達(dá)IL?22R細(xì)胞的增殖和遷移，并抑制其凋亡和分化［11］。IL?22具有抗微生物活性，IL?22可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和人體其他不同部位產(chǎn)生不同的抗菌蛋白［12］。另外IL?22還通過(guò)作用于腸上皮下肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，包括趨化因子（chemokines，CXCL）、炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP?9）［13］。氣道上皮細(xì)胞、氣道內(nèi)皮細(xì)胞、氣道成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞上都表達(dá)IL?22R，而這些氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞都參與氣道重塑，那么IL?22是否參與氣道重塑，其具體機(jī)制是怎么樣的，還需要進(jìn)一步的研究探討。

2 IL?22的相關(guān)信號(hào)通路

IL?22通過(guò)詹納斯激酶1（janus?activated ki?nase1，JAK1）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）向下游傳遞磷酸化信號(hào)，包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）信號(hào)途徑［14］（p38激酶、ERK1/2、MEK1/2和JNK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、STAT1和STAT信號(hào)途徑［15］。與IL?10家族的其他成員相似，IL?22主要在Ser727和Tyr705處磷酸化STAT3［16］。另外IL?22不但誘導(dǎo)酪氨酸殘基的磷酸化，還誘導(dǎo)絲氨酸殘基的磷酸化，并且激活ERK1/2途徑［17］。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的磷酸化對(duì)IL?22在氣道上皮細(xì)胞中的作用至關(guān)重要［18］。另外，IL?22可抑制細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白1（suppressor cytokinesignaling，SOCS1）和SOCS3的表達(dá)，從而下調(diào)STAT3的活性［19］。研究［20］發(fā)現(xiàn)，IL?22可通過(guò)STAT3/ERK/AKT通路，調(diào)節(jié)枯否細(xì)胞極化，從而減緩肝纖維化的進(jìn)展。另外，IL?22可通過(guò)p38MAPK/核因子（nuclear factor kappa B，NFκB）和JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，在RA中誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成［21］。此外，IL?22可通過(guò)激活STAT3和ERK通路直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移以及血管生成［22］。因此，STAT3、ERK等信號(hào)通路可能成為哮喘氣道重塑新的研究方向，為治療哮喘提供新的治療靶點(diǎn)。

3 IL?22對(duì)哮喘氣道炎癥的影響

慢性氣道炎癥有助于氣道重塑的發(fā)生［1］，IL?22在哮喘的氣道炎癥中也發(fā)揮了重要作用。在哮喘中，通常以Th2炎癥伴嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。然而，中性粒細(xì)胞增多癥與嚴(yán)重哮喘有關(guān)［16］。嗜中性粒細(xì)胞炎癥還與類(lèi)固醇抵抗、較差的肺功能和較低的氣道阻塞可逆性有關(guān)［23］，這一點(diǎn)也支持氣道炎癥可促進(jìn)氣道重塑。BULLONE等［3］報(bào)道，哮喘患者支氣管中性粒細(xì)胞增加與表達(dá)IL?22的細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。另外BADI等［24］發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者中Th17和Th2相關(guān)基因的過(guò)度表達(dá)，這與嚴(yán)重的嗜中性粒細(xì)胞性哮喘密切相關(guān)。盡管目前IL?22在氣道中性粒細(xì)胞炎癥中的機(jī)制尚不清楚，但I(xiàn)L?22是中性粒細(xì)胞募集的重要因素。在哮喘小鼠模型中，IL?22不僅可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集趨化因子，還可促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞分泌CXCL1和CXCL5［25］。BOUTé等［26］發(fā)現(xiàn)，IL?22能夠顯著增強(qiáng)中性粒細(xì)胞募集相關(guān)趨化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL8和IL?1β。另外，IL?22可通過(guò)誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞以及氣道平滑肌細(xì)胞表達(dá)趨化因子，對(duì)氣道中性粒細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同促炎作用［27］。綜上，IL?22可通過(guò)刺激多種炎癥細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)哮喘氣道炎癥。

4 IL?22對(duì)哮喘氣道重塑的影響

4.1 加劇上皮下纖維化哮喘氣道重塑的主要特征是上皮下纖維化。氣道上皮下纖維化是指細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中膠原沉積增加，導(dǎo)致支氣管黏膜基底上皮膜增厚，氣道順應(yīng)性降低。這種現(xiàn)象有助于成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞成為哮喘中上皮下纖維化的主要細(xì)胞效應(yīng)物。TGF?β1是促纖維化細(xì)胞因子，可刺激成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白［28］。在慢性炎癥性腸病中，Th17型細(xì)胞因子通過(guò)肌成纖維細(xì)胞的作用，對(duì)上皮下纖維化的影響已得到充分描述［13］。有證據(jù)說(shuō)明Th2型細(xì)胞因子IL?4和IL?13都參與哮喘的上皮下纖維化［29］，那么IL?22的促纖維化作用是也有據(jù)可查。LIU等［30］報(bào)道，哮喘兒童的血液中含有高水平的IL?22和產(chǎn)生IL?22的淋巴細(xì)胞，二者均可刺激成纖維細(xì)胞增殖和產(chǎn)生膠原蛋白，而這種作用與IL?22R1激活JAK/STAT3信號(hào)通路有關(guān)。最近有研究報(bào)道，哮喘患者支氣管活檢中的成纖維細(xì)胞可以促進(jìn)IL22的分泌，這種作用反過(guò)來(lái)又刺激了促纖維化細(xì)胞因子TGF?β1刺激成纖維細(xì)胞分泌有利于Th17分化的細(xì)胞因子，包括IL?6、IL?23和IL?1β［31］。上述現(xiàn)象說(shuō)明在纖維化過(guò)程中，存在放大環(huán)路促進(jìn)哮喘患者的Th17反應(yīng)。另外，上皮下纖維化還涉及ECM的重塑。WANG等［32］發(fā)現(xiàn)在哮喘小鼠中，IL?22可上調(diào)MMP?9和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)ECM膠原沉積。綜上，IL?22可通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增殖和分泌促纖維化細(xì)胞因子，激活ECM中膠原蛋白的產(chǎn)生和沉積，促進(jìn)上皮下纖維化，導(dǎo)致哮喘氣道重塑。

4.2 促進(jìn)EMT上皮結(jié)構(gòu)的改變，也是氣道重塑的關(guān)鍵組成部分。大多數(shù)結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致上皮完整性改變、上皮細(xì)胞損傷和凋亡以及上皮通透性增加。在此過(guò)程中，由于基因表達(dá)的深度重塑上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)特征，從而實(shí)現(xiàn)EMT［33］。EMT的關(guān)鍵變化，涉及到連接蛋白、細(xì)胞間緊密連接的喪失，特別是E?鈣粘蛋白（E?cadherin，E?CAD）表達(dá)的下調(diào)，導(dǎo)致上皮通透性增加［34］。此外，間充質(zhì)表型的獲得可能導(dǎo)致氣道纖維化［35］。在這種情況下，IL?22的潛在作用可能與它在保護(hù)、恢復(fù)和維持上皮屏障穩(wěn)態(tài)中的作用有關(guān)［36］。IL?22增強(qiáng)EMT的特點(diǎn)，是獲得間充質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征。JOHNSON等［37］報(bào)道，在體外添加IL?22可增強(qiáng)哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞中TGF?β1誘導(dǎo)的EMT，還可導(dǎo)致E?CAD下調(diào)和α?平滑肌肌動(dòng)蛋白（α?SMA）上調(diào)。另外，哮喘患者的中性粒細(xì)胞具有誘導(dǎo)EMT的能力［38］，鑒于IL?22在募集中性粒細(xì)胞中的作用，這也支持IL?22參與哮喘的EMT。但I(xiàn)L?22通過(guò)促進(jìn)EMT而影響哮喘氣道纖維化的具體機(jī)制，目前尚無(wú)文獻(xiàn)明確指出。

4.3 黏液分泌過(guò)多氣道重塑的另一個(gè)關(guān)鍵方面，是黏液分泌功能的變化。在哮喘中，氣道重塑與黏液分泌過(guò)多和杯狀細(xì)胞增生有關(guān)。CHEN等［39］發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠氣道粘蛋白5AC（mucin 5 sub?type ac，MUC5AC）和MUC5B含量增多。MUC5AC，作為粘液運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵控制器，在過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中迅速增加，它可錨定從黏膜下腺分泌的含MUC5B的肽鏈［40］。據(jù)報(bào)道，在MUC5AC的產(chǎn)生依賴(lài)于NFκB信號(hào)通路［41］。體外實(shí)驗(yàn)中證明，IL?22使氣道上皮偏向纖毛細(xì)胞，表明IL?22可直接上調(diào)氣道上皮細(xì)胞MUC5AC和MUC5B的表達(dá)［42］。另一方面，杯狀細(xì)胞是氣道中粘液的細(xì)胞來(lái)源。CHIANG等［43］發(fā)現(xiàn)，IL?22與杯狀細(xì)胞的增生和化生有關(guān)。LILLY等［44］發(fā)現(xiàn)，在暴露于曲霉誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，氣道杯狀細(xì)胞過(guò)度增生、粘液過(guò)度分泌與IL?22的表達(dá)下調(diào)有關(guān)，且上述表現(xiàn)涉及小鼠肺功能的改變。綜上，IL?22可能與哮喘粘液分泌的改變有關(guān)。

4.4 氣道平滑肌的增生和肥大氣道平滑肌增生和肥大，是哮喘氣道重塑的標(biāo)志之一。它可由多種機(jī)制引起，包括氣道平滑肌細(xì)胞（airway smooth muscle cells，ASMC）增殖和肥大、ASMC異常遷移導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞數(shù)量增加，上述改變均有助于氣道纖維化［45］。CHANG等［46］在體外模型中發(fā)現(xiàn)，IL?22可通過(guò)激活MAPK和NFκB信號(hào)通路，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞遷移到平滑肌層，以及抑制ASMC的凋亡。另外，還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可促進(jìn)ASMC增殖［47］，鑒于IL?22在中性粒細(xì)胞募集中發(fā)揮重要作用，這也支持IL?22可促進(jìn)氣道平滑肌增生。綜上，IL?22可刺激ASMC增殖和遷移并抑制ASMC的凋亡，最終導(dǎo)致氣道平滑肌的增生和肥大。

5 總結(jié)與展望

綜上，IL?22可通過(guò)促進(jìn)氣道炎癥、加劇上皮下纖維化、促進(jìn)EMT、改變氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞的功能、促進(jìn)黏液分泌等方面參與哮喘的氣道重塑。但I(xiàn)L?22在哮喘氣道重塑中的作用目前還存在以下問(wèn)題：（1）IL?22在哮喘和其他慢性阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制是否不同；（2）IL?22通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路影響哮喘氣道重塑的具體機(jī)制；（3）IL?22是否可通過(guò)調(diào)控自噬影響支氣管成纖維細(xì)胞的增殖和分泌功能，從而加劇氣道重塑。IL?22是哮喘新生物療法中有潛力的治療靶點(diǎn)，因此需要進(jìn)一步探究IL?22在哮喘氣道重塑中的作用機(jī)制。