干擾素治療高危型人乳頭瘤病毒感染的進(jìn)展

李小毛 熊茜

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科（廣州 510000）

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是女性常見(jiàn)的生殖道感染，HPV具有強(qiáng)烈的嗜上皮性、高度的宿主和組織特異性，可以通過(guò)破損的皮膚或黏膜表面感染其基底上皮細(xì)胞，在細(xì)胞棘層和粒層的角質(zhì)細(xì)胞中不斷進(jìn)行復(fù)制，引起皮膚、黏膜等部位發(fā)生疣、子宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生［1］。干擾素（interferon，INF）是機(jī)體受到刺激時(shí)產(chǎn)生的一種糖蛋白，通過(guò)干擾病毒基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分翻譯，產(chǎn)生抗病毒作用［2］。干擾素在臨床上已有二十余年使用經(jīng)驗(yàn)，有大量研究報(bào)道其在治療多種病毒感染的作用，但不同干擾素用于治療高危型HPV感染在臨床效果上仍存在爭(zhēng)議。

1 人乳頭瘤病毒感染流行病學(xué)及致病機(jī)制

HPV為乳頭多瘤空泡病毒科的乳頭瘤病毒A雙鏈DNA病毒，具有7 900個(gè)堿基對(duì)，由病毒蛋白外殼和核心DNA物質(zhì)構(gòu)成。主要通過(guò)性生活或密切接觸傳播，人群對(duì)HPV普遍易感。感染病毒初期HPV病毒DNA沒(méi)有整合到宿主DNA細(xì)胞中去，又在宿主細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生較多的外殼蛋白，容易被識(shí)別，是機(jī)體清除HPV感染的最佳階段。一旦病毒整合到宿主的DNA后，HPV不產(chǎn)生外殼蛋白，就難以被免疫系統(tǒng)識(shí)別，再被機(jī)體清除就困難多了，持續(xù)感染狀態(tài)與年齡、自身免疫力、亞型致病力等因素密切相關(guān)。感染HPV的女性患者大多數(shù)可在2年內(nèi)自然清除，約有10%的女性患者呈持續(xù)感染狀態(tài)，進(jìn)而逐步發(fā)展為子宮頸癌前病變和子宮頸癌［3-4］，絕大部分子宮頸癌患者可檢測(cè)到至少一種高危型別的HPV感染。

1.1 HPV基因型別和分類目前已知HPV型別有200余種，其中40種可感染生殖道，根據(jù)其致病力和致病危險(xiǎn)性大小將其分為低危型和高危型。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等歸為高危型［5］，HPV 6、11等型別歸為低危型。高危型HPV持續(xù)性感染可引起癌前病變及宮頸癌等，而低危型HPV感染可引起尖銳濕疣等。

1.2 HPV感染率和基因型分布根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）進(jìn)行的HPV感染情況薈萃分析中指出，子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查正常的女性，約有11.7%感染高危型HPV［6］。一項(xiàng)納入369 186名女性的薈萃分析結(jié)果顯示，HPV感染和型別分布具有區(qū)域和人群特征。無(wú)明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undermined sig?nificance，ASCUS）感染率為52%，低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low?grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）感染率為76%，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high?grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）感染率為85%，浸潤(rùn)性子宮頸癌感染率高達(dá)89%，提示宮頸病變程度越重，高危型HPV感染率越高［7］。針對(duì)亞洲宮頸癌女性HPV感染的薈萃分析提示，亞洲地區(qū)浸潤(rùn)性子宮頸癌感染率為86.6%，與北美和歐洲相近［8-9］。HPV 16、18型是全球子宮頸癌中最常見(jiàn)類型，除HPV16、18型外，HPV 58、52型是亞洲女性宮頸癌中的重要感染型別，HPV 58、33、52則是東亞地區(qū)的主要感染型別［6］。

2019年加泰羅尼亞腫瘤研究所（Catalan Insti?tute of Oncology，ICO）公布的數(shù)據(jù)提示，中國(guó)宮頸細(xì)胞學(xué)正常女性人群HPV感染率9.7%～21.8%，感染率最高的6個(gè)型別依次為HPV 52、16、58、18、31和39，感染率分別為2.8%、2.7%、1.7%、1.1%、1.1%和0.8%［10］。我國(guó)在2015年報(bào)道［11］高危型HPV感染以16、52、58型居多，兩者結(jié)果相似。HPV的型別分布在我國(guó)也存在一定地區(qū)性。南方地區(qū)高危型HPV感染率為14.81%，北方地區(qū)為41.57%［12］，高原地區(qū)為12.81%［13］。廣東省女性人群總感染率約為7.3%～10.6%［14］，深圳總感染率約為29.12%［15］，前6位分別為HPV 16、52、58、18、45和6，占所有型別的69.7%［14］。

個(gè)體感染HPV最終是否會(huì)發(fā)生癌變，不僅與HPV感染亞型有關(guān)，還與遺傳易感性、生活習(xí)慣及機(jī)體免疫反應(yīng)等因素相關(guān)。HPV進(jìn)入人體后，大部分被機(jī)體識(shí)別并通過(guò)體液免疫和細(xì)胞免疫被清除［16］。部分HPV將自身基因整合到宿主的基因中，使其能逃避機(jī)體免疫反應(yīng)［17］。通過(guò)各種免疫逃逸的機(jī)制，使得低水平的HPV在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期與免疫共存，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。HPV的免疫逃逸機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，包括蛋白轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)、抗原遞呈水平的調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)、黏附分子水平的調(diào)節(jié)、信號(hào)通路水平的調(diào)節(jié)等方面［18］。

HPV感染特別是高危型HPV長(zhǎng)期持續(xù)感染可能導(dǎo)致宮頸惡性腫瘤，威脅廣大女性的生命健康。臨床上針對(duì)HPV的治療種類繁多，而干擾素作為一種廣譜抗病毒藥物，在乙型肝炎病毒治療中有一定效果并有相關(guān)指南指導(dǎo)臨床治療，但在HPV治療中仍缺乏強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)與治療指南。

2 干擾素

2.1 干擾素的特點(diǎn)及分類干擾素是機(jī)體細(xì)胞受病毒感染后分泌的一類廣譜抗病毒糖蛋白［19］。最早于1957年發(fā)現(xiàn)流感病毒感染的雞胚分泌一種抗流感病毒的因子。在正常機(jī)體中，干擾素含量非常低，當(dāng)機(jī)體感染病毒時(shí)能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量干擾素，抵抗病毒感染擴(kuò)散。由于干擾素的抗病毒作用不具有特異性，因此干擾素可抵抗多種病毒的感染擴(kuò)散［20］。

干擾素根據(jù)其不同的基因序列、染色體定位以及受體特異性分為三種類型，分別為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，不同型別的干擾素具有不同的功能。其中Ⅰ型干擾素種類最多，幾乎所有細(xì)胞均能產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，現(xiàn)在已知的Ⅰ型干擾分別為IFN?α、IFN?β、IFN?δ、IFN?κ、IFN?ω、IFN?τ、IFN?ε、IFN?ζ等，主要功能為抗腫瘤和抗病毒，IFN?α更是目前臨床上常用抗病毒藥物；Ⅱ型干擾素為IFN?γ，只能由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，主要起免疫調(diào)節(jié)的作用；Ⅲ型干擾素為IFN?λ，也能由所有細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，分為IFN?λ1、IFN?λ2和IFN?λ3［21］。

2.2 干擾素的作用機(jī)制病毒侵犯機(jī)體后，主要通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用。IFN通過(guò)與受感染的靶細(xì)胞細(xì)胞膜上受體模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）結(jié)合，鑒別病原體內(nèi)雙鏈RNA或基因組。IFN激活受體相關(guān)Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2），導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT2的酪氨酸磷酸化，形成二聚體并轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與IFN調(diào)節(jié)因子9（interferon regulatory factor 9，IRF9）結(jié)合，形成三聚體的IFN刺激基因因子3（interferon?stimulated gene factor 3，ISGF3）。ISGF3與IFN刺激應(yīng)答元件結(jié)合，直接激活I(lǐng)FN刺激基因（interferon?stimulated gene，ISG）的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞聯(lián)合免疫細(xì)胞清除機(jī)體內(nèi)病毒［22］。各種類型的IFN產(chǎn)生的靶細(xì)胞各不相同，但均需要通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路抑制病毒轉(zhuǎn)錄、翻譯和核酸復(fù)制，從而產(chǎn)生抗病毒作用。IFN的表達(dá)同時(shí)受細(xì)胞取向、病毒感染量和宿主細(xì)胞等多方面影響［23］。

2.3 干擾素的抗病毒作用Ⅰ型和Ⅲ型IFN在機(jī)體抗病毒過(guò)程中是重要的天然免疫反應(yīng)因子，尤其是Ⅲ型IFN在黏膜免疫中發(fā)揮重要作用，但對(duì)于女性生殖系統(tǒng)黏膜，Ⅰ型IFN在抗病毒過(guò)程中發(fā)揮更關(guān)鍵的天然免疫作用。IFN可通過(guò)誘導(dǎo)ISG產(chǎn)物來(lái)抑制RNA和DNA病毒，同時(shí)還能參與對(duì)其他有抗病毒活性ISG的調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)IFN介導(dǎo)的抗病毒作用［24］。

Mx蛋白具有廣譜的抗病毒作用，能抑制多種病毒的生長(zhǎng)，如流感病毒、布尼亞病毒等。在病毒侵犯機(jī)體后，病毒隨即進(jìn)入宿主細(xì)胞中，產(chǎn)生微量高生物活性的IFN，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)Mx蛋白。Mx蛋白與病毒核衣殼結(jié)合，在病毒早期復(fù)制時(shí)阻斷病毒復(fù)制，從而產(chǎn)生抗病毒作用。雖然針對(duì)不同種類的病毒其作用的機(jī)制各不相同，但基本上均由Mx GTP酶通過(guò)與病毒核衣殼結(jié)合，讓病毒復(fù)制困于復(fù)制早期，使其不能產(chǎn)生新的病毒顆粒［25］。

另一個(gè)重要的ISG產(chǎn)物是寡腺甘酸合成酶（oligadenylate synthase，OAS）?核糖核酸酶L（RNase L）系統(tǒng)，也是IFN抗病毒起重要作用。當(dāng)病毒侵襲機(jī)體后，入侵宿主細(xì)胞并開(kāi)始復(fù)制產(chǎn)生雙鏈RNA，IFN識(shí)別被病毒感染的細(xì)胞后，其中OAS基因啟動(dòng)子上的IFN刺激應(yīng)答元件激活，誘導(dǎo)OAS的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生特異性的2'，5'寡核苷酸，單體RNase L二聚體化形成內(nèi)切核糖核酸酶，切斷單鏈RNA 3'端二核苷酸去UpUp和UpAp，誘導(dǎo)病毒和細(xì)胞RNA降解，產(chǎn)生抗病毒作用［26］。

受病毒感染的細(xì)胞死亡后釋放出大量新生病毒，新生病毒侵襲周圍細(xì)胞時(shí)同時(shí)釋放大量IFN，刺激周圍細(xì)胞產(chǎn)生大量蛋白激酶（protein kinase，PKR），對(duì)必需的翻譯起始因子磷酸化，從而抑制蛋白質(zhì)的合成，抑制病毒的復(fù)制，減輕對(duì)宿主細(xì)胞的破壞［27］。

2.4 干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用IFN在天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮抗病毒作用，還參與調(diào)解病原體侵襲機(jī)體后引起的適應(yīng)性免疫過(guò)程。Ⅱ型IFN誘導(dǎo)生成的反式作用因子可結(jié)合于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）基因啟動(dòng)子區(qū)域的順式作用元件，調(diào)節(jié)MHC基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞的抗原遞呈能力［28］。Ⅲ型IFN在黏膜免疫反應(yīng)中通過(guò)抑制2型輔助性T細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)1型輔助性T細(xì)胞分化增殖，從而實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。Ⅲ型IFN能促使DC細(xì)胞成熟、誘導(dǎo)T細(xì)胞分化增殖并降低Treg細(xì)胞的分化增殖能力。Ⅲ型IFN還能特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，降低IL?4和IL?13的表達(dá)水平，使輔助性T細(xì)胞向1型輔助性T細(xì)胞分化。Ⅲ型IFN同時(shí)能刺激TLR介導(dǎo)的B細(xì)胞分化增殖能力，提高抗體的分泌水平，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體體液免疫［29］。

3 干擾素用于HPV的治療

IFN具有廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，因此也可使用IFN治療HPV感染。RAKHMATU?LINA等［30］發(fā)現(xiàn)IFN可以預(yù)防和清除HPV感染，推測(cè)IFN是通過(guò)減輕最初的免疫紊亂，提高治療效果。

國(guó)外于1968年生產(chǎn)用于治療目的的IFN制劑，并嘗試用于治療HPV感染［31］。國(guó)內(nèi)于1987年開(kāi)始使用人自然白細(xì)胞IFN治療宮頸HPV感染，總有效率達(dá)63.6%。早期使用的是注射型IFN?α（3 mIU QD）、IFN?β（3 mIU QD）、IFN?γ（3 mIU QD）等［32］，注射方式包括肌內(nèi)注射、皮下注射和宮頸注射。SIKORSKI［33］報(bào)道對(duì)13名感染高危型HPV的CIN患者使用IFN?γ宮頸注射（1.5 mIU Q3D，總量6 mIU），隨訪5年只有33.3%患者復(fù)發(fā)，提示IFN可能具有治療效果。注射型IFN需多次返院治療、注射部位疼痛、宮頸注射需專業(yè)醫(yī)護(hù)人員操作等不利因素，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出口服劑型。有人試用口服低劑量α?干擾素（150 IU tid，連續(xù)8周），對(duì)HPV治療取得一定療效［34］，但口服干擾素生物利用度低，需大劑量服用后才能達(dá)到有效的治療濃度，限制了其臨床使用。

現(xiàn)在臨床上治療HPV常用的IFN是陰道局部用藥，有重組人干擾素α?2a和α?2b，不同類型的干擾素獲得的轉(zhuǎn)陰率在31.4%～95.5%［35］。由于人體內(nèi)不存在干擾素α?2a基因，而干擾素α?2b為人類本來(lái)就有的天然干擾素，進(jìn)入體內(nèi)后不會(huì)產(chǎn)生相關(guān)抗體，因此重組人干擾素α?2b具有更好的治療效果，為臨床上廣泛使用。通過(guò)陰道使用重組人干擾素α?2b，可以迅速提高局部藥物濃度并均勻分布于宮頸、陰道等組織，便于黏膜上皮細(xì)胞吸收，充分發(fā)揮藥物作用。而陰道用重組人干擾素α?2b，主要有栓劑、凝膠、陰道泡騰膠囊等劑型。

栓劑因陰道用藥溶解緩慢、藥物分布不均，容易導(dǎo)致治療死角，而影響療效，重組人干擾素α?2b凝膠局部接觸面廣，有利于藥物發(fā)揮作用。于筱卿等［36］報(bào)道使用重組人干擾素α?2b凝膠總有效率高達(dá)92.8%。趙健等［37］報(bào)道重組人干擾素α?2b凝膠對(duì)于單一型HPV感染轉(zhuǎn)陰率達(dá)69.81%。KURZEJA等［38］進(jìn)行的一項(xiàng)重組人干擾素α?2b乳膏治療HPV感染轉(zhuǎn)陰率為58.3%。泡騰片因迅速溶解、藥物可深入陰道黏膜皺褶內(nèi)，接觸面積更大。陳蔚琳等［39］報(bào)道使用重組人干擾素α?2b泡騰片治療宮頸HPV感染的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究指出，轉(zhuǎn)陰率達(dá)71.05%，與自然轉(zhuǎn)陰率51.43%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。程艷香等［40］比較了重組人干擾素α?2b泡騰膠囊與栓劑的治療效果，使用泡騰膠囊的患者轉(zhuǎn)陰率為72.73%，高于栓劑的31.82%，分析可能是泡騰膠囊能充分保證干擾素的生物活性，使干擾素能的抗病毒作用效價(jià)性能更高。賈利平等［41］報(bào)道重組人干擾素α?2b陰道泡騰膠囊第3療程結(jié)束后HPV轉(zhuǎn)陰率達(dá)78.1%。陳曉靜等［42］對(duì)137例高危型HPV感染患者使用干擾素α?2b陰道泡騰膠囊治療3個(gè)療程，6個(gè)月轉(zhuǎn)陰率達(dá)69%，1年后30歲以下患者HPV清除率高于30歲以上患者，提示干擾素α?2b在治療早期及年輕患者有更好的效果。

有學(xué)者從藥物學(xué)角度研究提示重組人干擾素α?2b獲得的HPV轉(zhuǎn)陰率并不理想，短期內(nèi)尚不及50%［43］，臨床上對(duì)于感染HPV患者使用干擾素應(yīng)予以慎重，綜合分析給藥時(shí)機(jī)及指征。有文獻(xiàn)報(bào)道［44］90%的低級(jí)別CIN患者在感染HPV的24個(gè)月內(nèi)可以自然轉(zhuǎn)陰。值得關(guān)注的是仍有不少學(xué)者質(zhì)疑感染素治療HPV感染有效性，部分學(xué)者認(rèn)為即使體外研究證實(shí)了干擾素的抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，臨床研究中的有效性仍有爭(zhēng)議［45］。宋志琴等［46］對(duì)131例高危型HPV患者使用重組人干擾素α?2b泡騰膠囊治療，并隨訪1年發(fā)現(xiàn)干擾素在短期內(nèi)可加速機(jī)體清除HPV感染，超過(guò)HPV自然轉(zhuǎn)陰率，但對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)防HPV再感染沒(méi)有效果。鄭淑蓉等［47］使用重組人干擾素α?2b泡騰膠囊治療宮頸柱狀上皮異位，能使患者糜爛面明顯縮小，但HPV轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組比較無(wú)明顯改變。

干擾素的抗HPV感染的總體效果，對(duì)不同型別的治療作用，仍有多方面值得深入研究探索。部分感染高危型HPV患者同時(shí)合并宮頸病變，單純藥物治療或物理治療往往難以徹底清除。對(duì)于CIN合并HPV感染患者，有學(xué)者推薦使用物理治療聯(lián)合干擾素治療，術(shù)后陰道內(nèi)放置重組人干擾素α?2b，可以促進(jìn)病變愈合，降低復(fù)發(fā)率，提高治愈率。李軼梅等［48］研究發(fā)現(xiàn)LEEP治療CIN后短期內(nèi)復(fù)發(fā)與高危型HPV感染相關(guān)。在LEEP術(shù)后應(yīng)用重組人干擾素α?2b陰道泡騰膠囊，可與手術(shù)創(chuàng)面充分接觸，增加機(jī)體抗病毒能力，改善單純LEEP治療的缺陷，以提高HPV清除率［49］。馬小磊等［50］聯(lián)合應(yīng)用LEEP術(shù)及重組人干擾素α?2b陰道泡騰膠囊治療CIN患者，轉(zhuǎn)陰率可達(dá)81.58%。覃燁等［51］聯(lián)合應(yīng)用LEEP術(shù)及重組人干擾素α?2b陰道泡騰膠囊聯(lián)合治療CIN患者，宮頸創(chuàng)面愈合時(shí)間縮短，術(shù)后床面肉芽增生等并發(fā)癥明顯減少。有報(bào)道射頻消融術(shù)聯(lián)合重組人干擾素α?2b凝膠對(duì)CIN合并持續(xù)性HPV感染有效［52］。

市場(chǎng)上因干擾素的劑型以及劑量不同，其價(jià)格差異較大，因此，在選擇不同干擾素治療時(shí)，應(yīng)與患者充分溝通。隨著HPV疫苗接種率的提高，干擾素的臨床應(yīng)用范圍會(huì)相對(duì)縮小，也推動(dòng)未來(lái)更高效的干擾素研發(fā)。

4 不良反應(yīng)

干擾素不良反應(yīng)常見(jiàn)的有流感樣癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等，有時(shí)可出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、血小板減少等，但上述不良反應(yīng)均無(wú)需特殊處理，停藥后即可恢復(fù)正常。部分少見(jiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)、自身免疫系統(tǒng)疾病、肺部不良反應(yīng)等。不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能由于干擾素誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素?2、白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子引起，也與干擾素的劑量、不同的給藥途徑及年齡有關(guān)。

現(xiàn)今婦科臨床用藥主要以陰道用藥為主，無(wú)需經(jīng)肝腎代謝與排泄，全身不良反應(yīng)少見(jiàn)。胡愛(ài)勤等［53］報(bào)道62例患者用藥后有4例（0.6%）在初次用藥后出現(xiàn)腰部酸痛、陰道流液。上述癥狀均在停藥后自行消失。

高危HPV感染者早期干預(yù)是有必要的，問(wèn)題是目前尚缺乏有效可靠的治療方法，干擾素是高危型人乳頭瘤病毒的多種治療方法其中之一。但由于干擾素治療高危型人乳頭瘤病毒感染的前期臨床研究設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，得出治療效果的結(jié)論仍有待商榷，需要更多相關(guān)研究以支持臨床規(guī)范使用。目前臨床上常用的重組人干擾素α?2b，有陰道栓、凝膠、泡騰片、泡騰膠囊等劑型，療效與干擾素類型、劑型有關(guān)之外，還與劑量、制作工藝對(duì)干擾素活性的影響等因素有關(guān)，陰道用藥方便簡(jiǎn)單，相對(duì)不良反應(yīng)少，在充分知情同意后可用于高危型HPV患者的治療選擇。HPV感染初期是治療清除病毒的最佳階段，臨床醫(yī)生還需要從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，選擇更具成本效益優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品。