北京協(xié)和醫(yī)院首次揭示中國成年LCH患者病變組織基因突變譜

北京協(xié)和醫(yī)院血液內科團隊關于“成人組織細胞病的基因突變譜分析”的最新研究成果在Leukemia雜志上發(fā)表，首次揭示了中國成年朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）患者病變組織的基因突變譜。研究發(fā)現(xiàn)，成人患者的突變譜與兒童患者存在明顯不同。

組織細胞病是一組起源于樹突狀細胞或巨噬細胞的罕見血液疾病。盡管已在朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）中發(fā)現(xiàn)BRAF、MAP2K1、ARAF等多種絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的基因存在激活突變，但多數(shù)基因分析數(shù)據(jù)來自兒童患者，對成人組織細胞病的遺傳改變，及其與相關臨床癥狀或預后的關系還知之甚少。

此外，既往有研究發(fā)現(xiàn)部分ECD患者可合并髓系惡性腫瘤，同時可在ECD中檢測到TET2、ASXL1、DNMT3A等多種髓系腫瘤相關基因突變。但除ECD外，對其他類型組織細胞病中髓系腫瘤相關基因突變發(fā)生情況尚缺乏深入研究。

本研究共納入2005年1月-2020年12月北京協(xié)和醫(yī)院診斷的155例組織細胞病成年患者。提取患者福爾馬林固定或石蠟包埋病變組織，以及頰黏膜對照組織DNA，對183個基因進行靶向測序，分析多種蛋白激酶通路及髓系腫瘤相關基因突變情況。結果顯示，在成人組織細胞病中，BRAFV600E（52/155，33.5%）、其他類型BRAF突變（25/155，16.1%）和MAP2K1突變（23/155，14.8%）是最常見的蛋白激酶激活突變。其中BRAF插入和/或缺失（BRAFindel）突變僅出現(xiàn)在LCH患者中（21/73，28.8%）。髓系腫瘤相關基因方面，共23例患者出現(xiàn)相關突變。不同類型組織細胞病患者的髓系相關基因突變率無顯著差異（P＞0.05）。

成人組織細胞病，特別是成人LCH和ECD是協(xié)和血液內科研究團隊近年來關注的重點疾病。在既往的多項研究中，已重點描述了成人LCH和ECD隊列的臨床特征以及干預性研究結果。此次研究是對前期研究的進一步分析，首次揭示了中國成年LCH患者病變組織基因突變譜。結果發(fā)現(xiàn)，成人患者的突變譜與兒童患者存在明顯不同，包括BRAFindel突變的頻率較高，僅次于BRAFV600E，為成人LCH患者的第二常見突變，且與較短的EFS和LCH患者多系統(tǒng)受累相關。此類BRAFindel突變均位于BRAF蛋白第12外顯子的β3-αC段，可能導致患者對維莫非尼等靶向藥耐藥。

此外，本次研究首次發(fā)現(xiàn)TET2等髓系腫瘤相關基因在多種組織細胞病病灶中均出現(xiàn)突變，非局限于ECD患者。這些發(fā)現(xiàn)能進一步加深臨床醫(yī)師對組織細胞病組織特點和來源的理解。

（北京協(xié)和醫(yī)院）