地諾孕素治療子宮腺肌癥的研究進(jìn)展

張凱麗，汪期明

子宮腺肌癥是子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層，引起結(jié)締組織彌漫性或局限性增生，在育齡期女性中較常見(jiàn)的疾病。其以進(jìn)行性痛經(jīng)、月經(jīng)量多、經(jīng)期延長(zhǎng)及不孕為主要癥狀。目前診斷主要依靠臨床癥狀及相關(guān)影像學(xué)如超聲和磁共振檢查。近幾年隨著影像診斷水平的提高及多次妊娠、人流等宮腔操作的增多，子宮腺肌癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并且年輕化，最新子宮腺肌癥專家共識(shí)中顯示子宮腺肌癥的發(fā)病率為7%～23%，嚴(yán)重影響女性的健康及生活。

1 子宮腺肌癥的治療方案及弊端

子宮腺肌癥是一種雌激素依賴性疾病，其治療方案主要有：（1）外科手術(shù)治療。癥狀性子宮腺肌癥的最終治療是子宮切除術(shù)，雖然涉及子宮內(nèi)膜切除術(shù)、腹腔鏡子宮肌層電凝術(shù)或切除術(shù)的保守手術(shù)已被證明對(duì)超過(guò)50%的患者有效，但到目前為止，對(duì)于有生育要求及希望保留其功能的子宮腺肌癥患者的最合適的治療方法還沒(méi)有一致的意見(jiàn)。（2）促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑，因其低雌激素副作用，如骨密度降低、血管舒縮綜合征及情緒波動(dòng)等較明顯，且一般治療6 個(gè)月為一療程，停藥后存在極高的復(fù)發(fā)率。因此，GnRHa 的長(zhǎng)期治療應(yīng)限于對(duì)其他藥物效果欠佳的患者和手術(shù)高?；虼嬖谑中g(shù)禁忌患者，應(yīng)酌情使用反向添加來(lái)最大限度地減少副作用。（3）口服避孕藥，在高齡、吸煙、肥胖和高血壓等患者中使用，存在較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且在某些情況下會(huì)增加腺肌癥的體積。（4）左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，因能夠提供激素抑制來(lái)改善癥狀，同時(shí)降低副作用，使患者能夠保持未來(lái)的生育能力，其已被證明可以減少或消除痛經(jīng)癥狀，減少月經(jīng)過(guò)多，僅治療3個(gè)月后就能提高血細(xì)胞比容濃度。但左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)使用過(guò)程中易發(fā)生子宮增大、環(huán)移位或脫落等情況而導(dǎo)致治療中止。

考慮到停止藥物治療后的復(fù)發(fā)率高，迫切需要一種可以長(zhǎng)期使用直至絕經(jīng)的藥物。而且子宮腺肌癥不再被認(rèn)為是40 歲以上女性的典型疾病，大約30%的年輕女性患有子宮腺肌癥。在接受輔助生殖技術(shù)的40 歲以下不孕婦女中，有22%被診斷為子宮腺肌癥。此外，子宮腺肌癥通常與其他婦科病共存，如子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤，因此，這類患者應(yīng)考慮在保持或恢復(fù)生育能力和控制臨床癥狀的保守治療[1-2]。

2 地諾孕素治療子宮腺肌癥的原理

地諾孕素對(duì)孕酮受體具有高選擇性，其可以減少雌激素內(nèi)源性生成，長(zhǎng)期使用地諾孕素可產(chǎn)生低雌激素、高孕激素的內(nèi)分泌環(huán)境，使異位內(nèi)膜萎縮。同時(shí)，地諾孕素已被證明能抑制子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增值，并能降低細(xì)胞表面積及密度。近幾年的研究表明地諾孕素從以下途徑治療子宮腺肌癥：（1）地諾孕素直接抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡，作用于子宮腺肌癥[3-4]。已有證據(jù)表明，孕激素與左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（LNGIUS）的局部給藥減少了異位和在位子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖。目前的研究表明，口服地諾孕素對(duì)子宮腺肌癥的細(xì)胞增殖有類似的抑制作用，且認(rèn)為口服地諾孕素可以減少子宮腺肌癥和子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞增殖，盡管這種減少是由于地諾孕素的直接作用還是由于無(wú)排卵仍不確定。（2）降低神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)和神經(jīng)纖維密度[5]。接受地諾孕素治療3 個(gè)月后的患者子宮切除術(shù)后采集的子宮樣本與未接受治療的子宮樣本相比，顯示出組織學(xué)特征的顯著變化，經(jīng)過(guò)治療的子宮腺肌癥組織中增殖的上皮細(xì)胞比例明顯較低，神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)和神經(jīng)纖維密度明顯減少。據(jù)報(bào)道，在子宮腺肌癥中，神經(jīng)生長(zhǎng)因子在神經(jīng)可塑性和神經(jīng)支配中起著關(guān)鍵作用，這可能是子宮腺肌癥相關(guān)疼痛的原因。（3）子宮腺肌癥患者口服地諾孕素可使子宮浸潤(rùn)性自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量增加[6]，然而子宮內(nèi)膜間質(zhì)及異位子宮內(nèi)膜殺傷細(xì)胞數(shù)量并未增加，沒(méi)有觀察到巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量的差異。（4）地諾孕素能引起卵巢功能輕度抑制，有輕微的低雌激素效應(yīng)[7]，這是地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥的原理，因子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥有同源性，因此對(duì)腺肌癥也有效。這可以解釋地諾孕素在治療子宮腺肌癥中對(duì)腺肌瘤的大小或子宮的大小沒(méi)有顯著的抑制，但確能有效改善疼痛癥狀。另有研究表明地諾孕素可通過(guò)降低抗凋亡基因NF-B、Bcl-2 和Bcl-XL的表達(dá)，發(fā)揮誘導(dǎo)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞凋亡的作用[8]；地諾孕素對(duì)TNF-和IL-8 表達(dá)具有顯著的下調(diào)作用[9]。這說(shuō)明地諾孕素不僅誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜組織的黏附和種植，減少局部新生血管的形成，從而達(dá)到緩解癥狀，延緩病情發(fā)展的目的。這些發(fā)現(xiàn)都是支持地諾孕素治療子宮腺肌癥相關(guān)疼痛癥狀有效的臨床證據(jù)。

3 地諾孕素治療子宮腺肌癥的臨床應(yīng)用

已經(jīng)確定地諾孕素對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)盆腔疼痛的療效，因子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥有同源性，近幾年，針對(duì)地諾孕素治療子宮腺肌癥的研究逐漸增多。2014 年日本一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)24 周的初步研究表明2 mg/d 劑量的地諾孕素治療8 周以上能有效緩解子宮腺肌癥的盆腔疼痛，并降低血清CA-125 和CA19-9水平[10]。2017 年日本一項(xiàng)III 期、隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究，68 名患者隨機(jī)分為地諾孕素組（35 名）及安慰劑組（33 名）。其中地諾孕素組的疼痛及鎮(zhèn)痛藥使用較安慰劑組有明顯優(yōu)勢(shì)。MOS 36 項(xiàng)簡(jiǎn)表健康調(diào)查顯示了身體疼痛分量表的典型變化[11]。多項(xiàng)研究表明地諾孕素能有效改善子宮腺肌癥的痛經(jīng)、腰骶部疼痛、性交痛，改善生活質(zhì)量。但在子宮大小、血紅蛋白、血清雌二醇水平方面無(wú)明顯變化[10-11]。Matsushima 等[12]研究表明地諾孕素能有效抑制子宮腺肌癥經(jīng)GnRHa治療后月經(jīng)過(guò)多、痛經(jīng)和慢性盆腔疼痛的復(fù)發(fā)。Fawzy 等[13]研究表明地諾孕素和醋酸曲普瑞林在治療性交困難和慢性盆腔疼痛方面的療效相似，醋酸曲普瑞林在控制月經(jīng)過(guò)多和縮小子宮體積方面更有效。Hassanin 等[14]近期研究了地諾孕素及口服避孕藥（COCs）治療子宮腺肌癥相關(guān)癥狀的療效和安全性，結(jié)果證明兩組均可有效治療子宮腺肌癥相關(guān)癥狀，而地諾孕素組更有效。子宮體積和子宮動(dòng)脈血流量的減少可能是治療有效果的原因。但同時(shí)地諾孕素組具有更高的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，地諾孕素治療子宮腺肌癥效果明確，且應(yīng)用逐漸廣泛，是子宮腺肌癥患者緩解痛經(jīng)的有效治療藥物之一。地諾孕素的低雌激素效應(yīng)比促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的低雌激素效應(yīng)更少，對(duì)雌激素依賴性疾病患者的骨代謝影響最小，副作用更少。地諾孕素可能是治療子宮腺肌癥患者絕經(jīng)前盆腔疼痛的一種有價(jià)值的替代藥物，嘗試地諾孕素或與之聯(lián)合的保守治療具有可行性，值得廣泛借鑒和推廣。

4 地諾孕素治療子宮腺肌病的副作用及注意事項(xiàng)

應(yīng)用地諾孕素治療子宮腺肌癥的患者被認(rèn)為有較高的子宮出血風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制尚不明確，但通常表現(xiàn)為點(diǎn)滴出血或突破性出血，平均血紅蛋白濃度保持在正常范圍內(nèi)，很少有需要緊急干預(yù)（如輸血）或?qū)е碌刂Z孕素治療中斷的嚴(yán)重生殖器出血病例。且隨著治療的繼續(xù)，子宮出血的時(shí)長(zhǎng)和強(qiáng)度會(huì)減少。大多數(shù)婦女對(duì)這一癥狀耐受良好，因子宮出血而停止治療的情況比較少見(jiàn)。Nagata 等[15]研究表明，年齡（＜38 歲）、治療前血紅蛋白（＜12 g/dl）、子宮體積、血清E2 水平可能是地諾孕素治療子宮腺肌癥期間子宮出血的危險(xiǎn)因素。Matsubara 等[16]研究表明亞型I（固有）子宮腺肌癥可能是接受地諾孕素治療患者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。2020 年Takamura 等[17]報(bào)道了一例使用抗凝治療后的子宮腺肌癥患者使用地諾孕素治療過(guò)程中大出血休克的病例，提示婦科醫(yī)生在給患者使用地諾孕素時(shí)需重點(diǎn)詢問(wèn)抗凝藥物使用史，對(duì)于這類患者需更加謹(jǐn)慎。且在地諾孕素治療過(guò)程中，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，如有持續(xù)的陰道出血需及時(shí)更改治療劑量或方案，避免此類大出血的發(fā)生。最近幾項(xiàng)研究表明，GnRHa治療后再進(jìn)行地諾孕素治療，即所謂的序貫方法，可能會(huì)降低地諾孕素治療期間子宮出血的發(fā)生率。

綜上所述，地諾孕素的主要副作用是子宮出血，患有子宮腺肌癥的患者被認(rèn)為具有更高的風(fēng)險(xiǎn)。此外，地諾孕素的副作用還有潮熱，在使用2 mg/d 劑量時(shí)，仍有少數(shù)患者存在潮熱失眠等雌激素抑制的癥狀，而1 mg/d 的治療劑量使潮熱的副作用更加不明顯。地諾孕素在治療子宮腺肌癥過(guò)程中，也有輕微頭痛、腹脹及睡眠障礙等副作用，但很少有因此而中止治療的案例。

5 展望

近些年子宮腺肌癥的發(fā)病人群逐漸年輕化，育齡期女性患病率呈上升趨勢(shì)，且隨著越來(lái)越多的女性認(rèn)識(shí)到子宮完整性的重要性及對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，女性對(duì)于保留子宮的意愿更加強(qiáng)烈，因此保守性治療在子宮腺肌癥中起至關(guān)重要的作用。并且治療子宮腺肌癥是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，對(duì)于保守性手術(shù)或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)的患者，藥物控制成為她們較好的選擇。而對(duì)于使用復(fù)方口服避孕藥有禁忌證及使用GnRHa副作用高等這類患者，地諾孕素及依托孕烯皮下埋植這類對(duì)雌激素及肝功能、骨密度影響小的藥物，就成為了比較合適的選擇。對(duì)于子宮腺肌癥這類高發(fā)病率疾病，筆者認(rèn)為臨床上應(yīng)根據(jù)女性的年齡、生殖狀況和臨床癥狀制定終身管理計(jì)劃。其中藥物、手術(shù)及輔助生殖可單獨(dú)或聯(lián)合發(fā)揮作用，如子宮腺肌癥或內(nèi)異癥術(shù)后口服地諾孕素鞏固治療，GnRHa 治療后聯(lián)合地諾孕素治療防止復(fù)發(fā)等，達(dá)到控制患者癥狀的目的。且部分患者可考慮使用1mg/d地諾孕素這一最低劑量控制癥狀，以最小的副作用平穩(wěn)的過(guò)度到圍絕經(jīng)期，可顯著提高患者的生活質(zhì)量。