黃婷,黃高廷,楊國(guó)敏,梁夢(mèng)姍,朱耀魁
子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)影響約10%的育齡期女性,其定義為功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔外其他部位,表現(xiàn)為不同程度盆腔疼痛及盆腔包塊等,對(duì)于盆腔包塊直徑≥4 cm 或藥物治療無(wú)效的育齡期女性常采用腹腔鏡下保留生育功能的保守性手術(shù),但由于手術(shù)不能影響其發(fā)病機(jī)制,單純手術(shù)術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%~50%[1]。復(fù)發(fā)和重復(fù)手術(shù)不僅可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢功能損傷,而且降低患者的生活質(zhì)量,因此保守術(shù)后的長(zhǎng)期管理中及時(shí)輔助藥物治療對(duì)于保護(hù)卵巢功能、預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要。
預(yù)防EMs 復(fù)發(fā)的藥物品種較多,主要有口服短效避孕藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropinreleasing hormone agonist,GnRHa)、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)、地諾孕素、米非司酮、達(dá)那唑及芳香化酶抑制劑等,各種藥物的療效、安全性或成本各有優(yōu)勢(shì),目前關(guān)于EMs 保守術(shù)后長(zhǎng)期管理的藥物選擇尚未達(dá)成共識(shí)。地諾孕素作為新興的第四代孕激素,為EMs 的治療提供了新的方向和選擇,與其他藥物相比,有效性及安全性方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在通過(guò)Meta 分析的方法,對(duì)EMs 保守術(shù)后使用地諾孕素預(yù)防復(fù)發(fā)、緩解疼痛的療效、安全性和不良反應(yīng)作出評(píng)價(jià)。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象:腹腔鏡下行子宮內(nèi)膜異位癥保守手術(shù)的患者;②研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或隊(duì)列研究;③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用地諾孕素,因最初地諾孕素聯(lián)合雌二醇以避孕藥形式上市,因此地諾孕素+雌二醇也納入研究;對(duì)照組采用期待治療、GnRHa、LNG-IUS 或米非司酮;④觀察指標(biāo):病灶復(fù)發(fā)及疼痛緩解情況、不良反應(yīng)。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①語(yǔ)言為中英文以外的文獻(xiàn);②無(wú)法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③會(huì)議摘要、綜述類(lèi)文章。
1.2 檢索策略英文檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫(kù),中文檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年4 月,英文檢索詞為“endometriosis”、“endometrioses”、“endometrioma”、“endometriomas”、“dienogest”,中文檢索詞為“子宮內(nèi)膜異位癥”、“子宮內(nèi)膜異位囊腫”、“卵巢子宮內(nèi)膜異位癥”、“卵巢巧克力囊腫”和“地諾孕素”。
1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn),根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。如有分歧,則由第3 名評(píng)價(jià)者共同協(xié)商解決,提取的資料包括文獻(xiàn)的作者、年份、研究類(lèi)型、樣本量、干預(yù)措施和觀察指標(biāo)等。
1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)RCT 使用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià);隊(duì)列研究則采用NOS 量表(the Newcastle Ottawa Scale)行質(zhì)量評(píng)價(jià),總分≥6 分為高質(zhì)量研究,<6 分為低質(zhì)量研究。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo),并計(jì)算其95%可信區(qū)間(CI);定量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2評(píng)估,若納入研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2≤50%,P>0.1),則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,反之說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P>0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 011 篇,經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、初篩及復(fù)篩后,最終納入10 篇文獻(xiàn)[2-11]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。
2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入10 篇文獻(xiàn),其中8 篇為隊(duì)列研究,2 篇為RCT,共1 740 例患者,其中地諾孕素組613 例,非地諾孕素組1 127例,隨訪時(shí)間6~79 個(gè)月。納入研究的基本特征及研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1~3,隊(duì)列研究中有1 篇為低質(zhì)量研究,其余均為高質(zhì)量研究。
2.3 Meta 分析結(jié)果
2.3.1 地諾孕素與期待治療在復(fù)發(fā)和疼痛方面的對(duì)比共有6 項(xiàng)研究[3-5,7-8,10]評(píng)估EMs 病灶復(fù)發(fā)情況,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.57),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,與期待治療相比,地諾孕素能有效降低病灶復(fù)發(fā),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.11,95%CI:0.07~0.19,P<0.000 01),見(jiàn)圖2。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
關(guān)于疼痛情況,Yamanaka 等[5]報(bào)道了疼痛復(fù)發(fā),結(jié)果顯示,與期待治療相比,地諾孕素能延緩疼痛復(fù)發(fā),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.06,95%CI:0.00~1.04,P=0.05),見(jiàn)圖3。Dobrokhotova 等[6]研究評(píng)估了痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適緩解的情況,地諾孕素治療后痛經(jīng)(OR=20.45,95%CI:0.93~449.11,P=0.06)、盆腔疼痛(OR=3.33,95%CI:0.60~18.37,P=0.17)和性交不適(OR=2.34,95%CI:0.49~11.27,P=0.29)得到緩解,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,總體而言,地諾孕素可以緩解EMs 相關(guān)疼痛(OR=3.92,95%CI:1.40~11.01,P=0.01),見(jiàn)圖4。有4 項(xiàng)研究[3-4,6,8]使用VAS 評(píng)分評(píng)估疼痛緩解情況,由于其中2 項(xiàng)研究[4,6]使用統(tǒng)計(jì)圖或使用中位數(shù)和四分位數(shù)表示數(shù)據(jù),無(wú)法提取和分析數(shù)據(jù),因此僅對(duì)這4 項(xiàng)研究進(jìn)行描述性分析,Dobrokhotova 等[6]的研究表明,地諾孕素治療3 個(gè)月后患者的痛經(jīng)和性交不適開(kāi)始得到緩解(P<0.05),治療12 個(gè)月后痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適均得到緩解(P<0.05),Lee 等[3]和Adachi 等[8]也得出了相似結(jié)論。然而,Takaesu 等[4]的研究顯示,地諾孕素組患者在治療期間盆腔疼痛和痛經(jīng)能得到有效緩解,而停止治療后3 個(gè)月疼痛逐漸復(fù)發(fā)。
表1 納入研究的基本特征
表2 RCT 的質(zhì)量評(píng)價(jià)
表3 隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)
2.3.2 地諾孕素與GnRHa 對(duì)比
2.3.2.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況有3 項(xiàng)研究[4,10-11]評(píng)估病灶復(fù)發(fā)情況,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.60),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,地諾孕素復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雖低于GnRHa,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.49,95%CI:0.19~1.24,P=0.13),見(jiàn)圖5。有2 項(xiàng)研究[4,11]采用VAS評(píng)分評(píng)估疼痛情況,均以統(tǒng)計(jì)圖表示無(wú)法提取數(shù)據(jù),遂進(jìn)行描述性分析。2 項(xiàng)研究均認(rèn)為地諾孕素與GnRHa 緩解痛經(jīng)和盆腔疼痛的效果相當(dāng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.3.2.2 不良反應(yīng)納入2 項(xiàng)研究[4,11],研究間存在異質(zhì)性(I2=96.8%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,與GnRHa 相比,地諾孕素陰道出血(RR=13.11,95%CI:5.02~34.21,P<0.000 01)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,潮熱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低(RR=0.12,95%CI:0.06~0.26,P<0.000 01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,頭痛(RR=3.49,95%CI:0.99~12.25,P=0.05)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖6。
2.3.3 地諾孕素與LNG-IUS 對(duì)比
2.3.3.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況有2 項(xiàng)研究[3,9]評(píng)估EMs病灶復(fù)發(fā)和疼痛情況,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.63;I2=0,P=0.42),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,地諾孕素病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較LNG-IUS 低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.46,95%CI:0.20~1.04,P=0.06);地諾孕素能明顯緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛(SMD=-0.46,95%CI:-0.70~-0.22,P=0.000 1),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7、圖8。
2.3.3.2 不良反應(yīng)僅有1 項(xiàng)研究[3]報(bào)道了不良反應(yīng)。結(jié)果顯示,與LNG-IUS 相比,地諾孕素發(fā)生陰道出血(OR=0.38,95%CI:0.18~0.81,P=0.01)、陰道分泌物增加(OR=0.03,95%CI:0.00~0.48,P=0.01)及同房不適(OR=0.04,95%CI:0.00~0.70,P=0.03)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,其余不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)圖9。
圖2 術(shù)后地諾孕素與期待治療病灶復(fù)發(fā)的比較
圖3 術(shù)后地諾孕素與期待治療疼痛復(fù)發(fā)的比較
圖4 術(shù)后地諾孕素與期待治療疼痛緩解的比較
圖5 術(shù)后地諾孕素與GnRHa 病灶復(fù)發(fā)的比較
圖6 術(shù)后地諾孕素與GnRHa 不良反應(yīng)的比較
圖7 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS 病灶復(fù)發(fā)的比較
圖8 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS VAS 評(píng)分比較
2.3.4 地諾孕素與米非司酮對(duì)比
2.3.4.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況僅劉海絨[2]比較了術(shù)后使用地諾孕素與米非司酮的療效。結(jié)果顯示,與米非司酮相比,術(shù)后使用地諾孕素病灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低(OR=0.41,95%CI:0.18~0.96,P=0.04),緩解疼痛的療效相對(duì)較好(OR=21.00,95%CI:2.65~166.45,P=0.004),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖10、圖11。
2.3.4.2 不良反應(yīng)僅1 項(xiàng)研究[2]被納入,結(jié)果顯示,地諾孕素發(fā)生潮熱的風(fēng)險(xiǎn)較米非司酮低(OR=0.11,95%CI:0.01~0.89,P=0.04),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)圖12。
本研究納入了10 項(xiàng)研究以評(píng)估地諾孕素作為EMs 保守術(shù)后維持治療的療效與安全性,結(jié)果顯示地諾孕素在預(yù)防病灶復(fù)發(fā)及緩解疼痛方面效果顯著,優(yōu)于期待治療及米非司酮,與GnRHa 相當(dāng),預(yù)防病灶復(fù)發(fā)的效果與LNG-IUS 相當(dāng),緩解疼痛療效較LNG-IUS 好。這可能是由于地諾孕素能特異性結(jié)合孕激素受體,造成局部高孕激素、低雌激素環(huán)境,促進(jìn)在位和異位子宮內(nèi)膜萎縮,其同時(shí)具有抗增殖、抗血管生成及抗炎特性,從而預(yù)防EMs 復(fù)發(fā)及緩解EMs 相關(guān)疼痛[12-14]。多項(xiàng)研究認(rèn)為EMs 患者應(yīng)用地諾孕素后VAS 評(píng)分可呈持續(xù)下降趨勢(shì)[15-17],且其緩解效果可持續(xù)至治療結(jié)束后24 周或以上[18]。有研究發(fā)現(xiàn),EMs 保守術(shù)后持續(xù)用藥(地諾孕素,12~32 個(gè)月)的病灶復(fù)發(fā)率僅為0.9%[15]。Strowitzki 等[19-20]及Harada 等[21]的研究將地諾孕素與GnRHa 進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)地諾孕素緩解疼痛的時(shí)間及程度與GnRHa 相當(dāng)。目前比較術(shù)后使用地諾孕素與LNG-IUS 的研究有限,本文納入的研究中,Morelli 等[9]使用的是地諾孕素和雌二醇的復(fù)方制劑,因此仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)地諾孕素與LNG-IUS 之間的差異。
EMs 是需要長(zhǎng)期管理的一種慢性疾病,其輔助治療藥物的安全性不容忽視。本Meta 分析發(fā)現(xiàn),地諾孕素頭痛、陰道出血發(fā)生率較GnRHa 高,陰道出血、陰道分泌物增加及同房不適的發(fā)生率較LNG-IUS低,潮熱的發(fā)生率相對(duì)GnRHa 及米非司酮低。眾所周知,陰道出血是激素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一,少部分患者因無(wú)法耐受而停止治療[15,22]。然而目前的研究中,使用地諾孕素后陰道出血的形式多為點(diǎn)滴出血或輕度出血,并未引起貧血[4,7],且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),出血的頻率逐漸降低甚至消失[17-18,21,23]??诜刂Z孕素出現(xiàn)的頭痛多為一過(guò)性,暫未見(jiàn)因頭痛而停止治療的報(bào)道[16]。盡管地諾孕素致陰道出血及頭痛發(fā)生率相對(duì)GnRHa 高,但程度為輕度至中度,其可溫和地降低雌二醇水平,圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率更低,能更好地改善患者的生活質(zhì)量[24],治療長(zhǎng)達(dá)5 年也能表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[15-16,25],可能比GnRHa 更具潛在優(yōu)勢(shì)。同時(shí)通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)及宣教,告知患者在月經(jīng)來(lái)潮時(shí)開(kāi)始服用地諾孕素,可以降低初次出血的風(fēng)險(xiǎn),提高患者口服藥物的依從性[26]。
圖9 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS 不良反應(yīng)的比較
然而本項(xiàng)研究存在一定的局限性:①納入的文獻(xiàn)多為隊(duì)列研究,部分研究樣本量??;②Morelli 等[9]和Granese 等[11]的研究應(yīng)用地諾孕素和雌二醇的復(fù)方制劑,增加研究異質(zhì)性可能,各個(gè)分組的不良反應(yīng)分析中納入的文獻(xiàn)不超過(guò)2 項(xiàng),無(wú)法進(jìn)行敏感性分析;③盡管進(jìn)行了廣泛的檢索,但目前國(guó)內(nèi)外仍有相關(guān)試驗(yàn)尚未公布研究數(shù)據(jù),因此并未納入本項(xiàng)研究,可能存在發(fā)表偏倚。另外,本Meta 分析納入的研究相對(duì)有限,且多為國(guó)外研究,國(guó)內(nèi)引進(jìn)地諾孕素較晚,相關(guān)研究較少。在人群方面,歐美人群和亞洲人群可能存在因體質(zhì)量指數(shù)、雌二醇水平等差異,導(dǎo)致應(yīng)用地諾孕素后不良反應(yīng)的不同[17],因此仍需進(jìn)一步探討國(guó)內(nèi)人群對(duì)地諾孕素的適用性。
圖10 術(shù)后地諾孕素與米非司酮病灶復(fù)發(fā)的比較
圖11 術(shù)后地諾孕素與米非司酮疼痛緩解的比較
圖12 地諾孕素與米非司酮不良反應(yīng)的比較
綜上所述,地諾孕素在療效、安全性及耐受性方面較其他藥物更具有潛在優(yōu)勢(shì),可作為EMs 保守術(shù)后長(zhǎng)期治療的新選擇,值得臨床上廣泛應(yīng)用,同時(shí)綜合患者的病情、年齡、生育計(jì)劃、藥物的成本等因素為患者提供個(gè)體化管理方案。