LIPI及iSEND免疫評分在晚期非小細胞肺癌免疫治療中的預測價值分析

羅怡穎 王新娟 王一博 張國俊

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]，病理類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的患者占其主要部分（80%-85%）[2]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）等的出現(xiàn)將肺癌治療帶入免疫治療時代。雖然NSCLC患者應用免疫治療組較化療組有明顯的受益，但仍有部分患者無法從中獲益。目前仍缺乏免疫治療療效特異性標志物，難以從臨床中篩選出免疫治療優(yōu)勢人群。肺癌免疫治療預后指數(shù)（lung immune prognostic index, LIPI）由Mezquita等[3]提出，并發(fā)現(xiàn)LIPI評分與NSCLC應用免疫治療預后相關(guān)。Park等[4]為快速、有效地篩選出ICIs耐藥人群，開發(fā)出iSEND免疫評分模型。兩種模型均用于NSCLC免疫治療療效預測，但尚無研究進行兩種模型預測能力的比較，且兩種模型對中國晚期NSCLC患者應用免疫治療療效及預后的預測價值仍需進一步驗證。

LIPI[3]由治療前衍生中性粒細胞與淋巴細胞的比率（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio, dNLR）及乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）組成。iSEND免疫評分[4]是由患者性別、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）、基線中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）、DNLR（第2周期免疫治療前NLR和基線NLR之差）構(gòu)成。本研究旨在分析并對比LIPI及iSEND免疫評分對中國晚期NSCLC患者免疫治療療效及預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性收集于2019年1月1日-2021年7月1日于我院行ICIs治療的NSCLC患者的臨床資料。納入標準：①18歲以上的成人患者；②組織病理確診為IIIB期-IV期NSCLC；③接受ICIs治療大于2個周期；④無嚴重的重要臟器合并癥。排除標準：①雙原發(fā)腫瘤；②療效評價信息缺失；③免疫性疾病及血液病病史；④對免疫治療過敏或不耐受；⑤表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）等驅(qū)動基因陽性。最終共納入178例。本研究得到鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（No.2021-KY-0302-002）。

1.2資料收集從電子病例系統(tǒng)收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、免疫治療線數(shù)、免疫治療方式、ECOG PS等。檢查檢驗信息包括行免疫治療前1周內(nèi)最近1次血常規(guī)及第2周期治療前血常規(guī)、免疫治療前LDH、腫瘤病理類型、影像學檢查等。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計算其他血液炎性標志物水平并進行LIPI及iSEND免疫評分。LIPI：①dNLR＞3=1分、dNLR≤3=0分；②LDH＞245 IU/L=1分，LDH≤245 IU/L=0分；總分=0為良好組，總分=1為中等組，總分=2為不良組。iSEND免疫評分：①男性=1分，女性=0分；②ECOG PS≥2=1分，ECOG PS＜2=0分；③NLR≥5且DNLR≥0=2分，其他=0分；總分=0為良好組，總分=1為中等組，總分≥2為不良組。

1.3療效評估及隨訪通過電子病歷或電話咨詢方式進行隨訪，末次隨訪時間為2022年6月15日。通過患者的影像學檢查［胸部計算機斷層掃描（computed tomography,CT）、腹部CT、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、骨掃描、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-CT, PET-CT）等］進行療效評價。療效評價采用實體瘤療效評估標準1.1版，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）?？陀^緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進展生存期（progression-free survival, PFS）定義為接受免疫治療開始到觀察到疾病進展或者因任何原因死亡的時間。本研究以ORR及DCR評價療效，以PFS評價預后。

1.4統(tǒng)計學分析應用SPSS 24.0軟件進行分析與繪圖，Medcalc 19.20軟件比較曲線下面積（area under the curve,AUC）的差異。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），以AUC評價預測效能。應用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank檢驗進行組間比較。Cox比例風險模型進行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P值均為雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1患者一般臨床特征共有178例患者納入本研究。65歲以下患者占多數(shù)為115例（64.6%）；男性較多為144例（80.9%）；有75例患者具有吸煙史（42.1%）；ECOG PS評分為0分-1分的患者占多數(shù)，共147例（82.6%）。IV期患者109例（61.2%）。鱗癌74例（41.6%），非鱗癌104例（58.4%）；56例（31.5%）患者免疫治療為一線治療；僅1例應用程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）單抗治療，其余177例均應用程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）單抗治療；免疫單藥治療26例（14.6%），聯(lián)合治療152例（85.4%）；聯(lián)合治療的患者中ICIs+化療85例（47.8%），ICIs+抗血管藥物48例（27.0%），ICIs+化療+抗血管藥物19例（10.7%）；109例（61.2%）患者DNLR＜0，69例（38.8%）≥0；130例（73.0%）患者NLR＜5；104例（58.4%）例患者dNLR＞3；65例（36.5%）患者LDH＞245 IU/L；應用免疫治療后，無CR病例，72例（40.4%）患者達到PR，55例（30.9%）患者達到SD，PD患者51例（28.7%）（表1）。

2.2ROC曲線分析ROC曲線分析顯示，iSEND免疫評分預測ORR、DCR、PFS的AUC分別為0.616、0.634、0.631，LIPI評分預測ORR、DCR、PFS的AUC分別為0.789、0.750、0.732，均大于iSEND免疫評分（P＜0.05）（表2，圖1）。

2.3生存分析全組178例NSCLC患者的中位隨訪時間為19.23（16.65-21.81）個月，中位PFS為6.4（5.4-7.5）個月。生存分析示：①LIPI不良組PFS為3.7個月，中等組為6.1個月，良好組為9.9個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3，圖2A）；②iSEND免疫評分不良組PFS為3.5個月，中等組為7.0個月，良好組為9.9個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3，圖2B）。在26例免疫單藥治療的患者中，不同iSEND免疫評分組及不同LIPI組的PFS無明顯差異（P＞0.05）。在152例免疫聯(lián)合治療患者中，生存分析示：①LIPI不良組PFS為4.0個月，中等組為5.9個月，良好組為10.7個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4，圖2C）。②iSEND免疫評分不良組PFS為3.4個月，中等組為7.4個月，良好組為11.0個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4，圖2D）。應用Cox回歸分析分別在全組患者及免疫聯(lián)合治療亞組中對PFS進行單因素和多因素分析，納入因素包括年齡、性別、ECOG PS評分、吸煙史、病理類型、腫瘤分期、是否一線治療、治療方式、DNLR、NLR、dNLR、LDH。免疫聯(lián)合治療亞組回歸分析結(jié)果與全組患者一致，單因素分析中發(fā)現(xiàn)ECOG PS評分0分-1分、NLR＜5、dNLR≤3、LDH≤245 IU/L與較長的PFS相關(guān)（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果表明，dNLR≤3、LDH≤245與較長的PFS獨立相關(guān)（P＜0.05）（表5，表6）。

圖 1 受試者工作特征曲線分析。A：LIPI、iSEND免疫評分系統(tǒng)對ORR預測的ROC曲線。B：LIPI、iSEND免疫評分系統(tǒng)對DCR預測的ROC曲線。C：LIPI、iSEND免疫評分系統(tǒng)對6個月時PFS預測的ROC曲線。Fig 1 Receiver operating characteristic (ROC) analysis. A: ROC curve predicted by LIPI and iSEND immune scoring system to ORR. B: ROC curve predicted by LIPI and iSEND immune scoring system to DCR. C: ROC curve predicted by LIPI and iSEND immune scoring system for PFS at 6 mon.

圖 2 PFS生存曲線。A：不同LIPI評分分組免疫治療患者的生存曲線。B：不同iSEND免疫評分分組免疫治療患者的生存曲線。C：不同LIPI評分分組免疫聯(lián)合治療患者的生存曲線。D：不同iSEND免疫評分分組免疫聯(lián)合治療患者的生存曲線。Fig 2 Kaplan-Meier survival analysis for PFS. A: Kaplan-Meier curves for PFS in patients treated with immunotherapy grouped by LIPI. B: Kaplan-Meier curves for PFS in patients treated with immunotherapy grouped by iSEND immune score. C: Kaplan-Meier curves for PFS in patients treated with combined immunotherapy patients grouped by LIPI. D: Kaplan-Meier curves for PFS in patients treated with combined immunotherapy grouped by iSEND immune score.

表 1 178例患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 178 patients

3 討論

免疫治療已廣泛用于晚期NSCLC患者的臨床治療[5]，但仍有部分患者無法從中獲益，且免疫治療可能伴有明顯的不良反應及較重的經(jīng)濟負擔。PD-L1表達水平作為獲批指導免疫治療的標志物，因其價格昂貴、取材困難、檢測方法不同，應用于臨床范圍有限，并且PD-L1表達與免疫治療的預后并不總是相關(guān)[6,7]。因此尋找易獲得、便捷、準確的指標用于評估治療療效及預后，對協(xié)助篩選能獲益人群有重要意義。LIPI及iSEND免疫評分均由外國學者提出，由較易獲得的性別、ECOG PS評分、NLR、DNLR、dNLR、LDH構(gòu)成，但對中國晚期NSCLC患者免疫治療的預測價值仍缺乏驗證。兩種預測系統(tǒng)中的血液相關(guān)指標均與機體炎癥反應相關(guān)。全身炎癥反應被認為與腫瘤的發(fā)生、進展密切相關(guān)，外周血中性粒細胞、淋巴細胞、LDH均可反映全身炎癥反應程度[8-10]。外周血中性粒細胞可通過分泌細胞因子如白細胞介素1（interleukin 1, IL-1）、IL-6、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor, TNF-α）等促進腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤血管生成，進而促成腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，并且能夠抑制免疫系統(tǒng)中自然殺傷細胞和活化T細胞的抗腫瘤反應[11,12]。淋巴細胞是免疫監(jiān)測及抗腫瘤反應的主要效應細胞，ICIs通過激活T淋巴細胞和阻斷負性調(diào)節(jié)因子來增強抗腫瘤免疫反應[13]。LDH由快速生長的腫瘤細胞產(chǎn)生，可以反映實體瘤患者的腫瘤負擔和炎癥狀態(tài)[14,15]。由血細胞計數(shù)得出的NLR和dNLR已被用于衡量多種腫瘤患者的機體炎癥狀態(tài)[9,16-18]。DNLR為不同時間點NLR差值，可反映機體炎癥反應程度的變化[19]。

表 2 LIPI及iSEND免疫評分對ORR、DCR、PFS的預測價值Tab 2 The predictive value of LIPI and iSEND immune scores on ORR, DCR and PFS

表 3 178例免疫治療NSCLC患者LIPI、iSEND免疫評分與mPFS的關(guān)系Tab 3 Relationship between LIPI, iSEND immune score and mPFS in 178 treated with immunotherapy NSCLC patients

表 4 152例免疫聯(lián)合治療NSCLC患者LIPI、iSEND免疫評分與PFS的關(guān)系Tab 4 Relationship between LIPI, iSEND immune score and PFS in 152 NSCLC patients treated with combined immunotherapy

表 5 178例免疫治療NSCLC患者PFS單因素與多因素Cox回歸分析Tab 5 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in 178 treated with immunotherapy NSCLC patients

表 6 152例免疫聯(lián)合治療NSCLC患者PFS單因素與多因素Cox回歸分析Tab 6 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in 152 NSCLC patients treated with combined immunotherapy

本研究對178例接受免疫治療的晚期NSCLC患者進行iSEND免疫評分及LIPI評分，分析兩種模型對療效及預后的預測價值。與既往國外研究一致[20,21]，兩種模型對ORR、DCR、PFS均有較好的預測價值。但目前尚無兩種模型預測價值對比相關(guān)研究，在本研究中LIPI的預測價值均優(yōu)于iSEND評分系統(tǒng)。在全組患者的生存分析中，iSEND免疫評分分組良好、中等、較差組的PFS依次減短；同樣，LIPI分組良好、中等、較差組的PFS依次減短。由于我國免疫治療藥物價格及醫(yī)保政策影響，本研究中患者幾乎全部為PD-1單抗治療，且多數(shù)為聯(lián)合治療，我們對152例免疫聯(lián)合治療患者進行生存分析，發(fā)現(xiàn)不同iSEND免疫評分分組及LIPI分組的PFS同樣具有差異。我們同時對患者進行了Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)dNLR、LDH在全組患者及聯(lián)合治療亞組中均為PFS的獨立預測因素。

既往多項研究表明LIPI、iSEND免疫評分對晚期NSCLC患者應用免疫治療的預后具有預測價值。Mezquita等[3]提出LIPI后，在應用免疫治療的NSCLC患者中驗證了LIPI對療效及預后的預測價值；Hopkins等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)在免疫聯(lián)合治療方案的NSCLC患者中，良好LIPI組均與更好的OS、PFS相關(guān)，較差LIPI組與更短的OS、PFS相關(guān)。與既往結(jié)果一致，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)在全組患者中良好LIPI組與更好的PFS相關(guān)；并且在免疫聯(lián)合治療亞組中，良好LIPI組仍與更好的PFS相關(guān)。國內(nèi)一項研究[23]表明，在應用非手術(shù)治療的老年NSCLC患者中LIPI分組同樣與患者預后相關(guān)，雖然未單獨在免疫治療中進行分析，但整體結(jié)果仍可顯示LIPI在NSCLC患者中的預測價值。Park等[20]研究發(fā)現(xiàn)iSEND免疫評分系統(tǒng)對應用免疫治療的NSCLC患者的OS及PFS均具有預測價值，評分較差組的OS及PFS明顯較中等組及良好組短。與該研究結(jié)果一致，在本研究中應用免疫聯(lián)合治療的患者iSEND免疫評分不同的三組患者的PFS具有明顯差異。Kazandjian等[24]、Park等[20]的研究分別發(fā)現(xiàn)在應用免疫單藥治療的NSCLC患者中，良好LIPI組、良好iSEND評分組與更好的PFS相關(guān)，但本研究中應用免疫單藥患者LIPI、iSEND免疫評分均與PFS無明顯相關(guān)，與既往研究結(jié)果有所不同，考慮可能與本研究中應用免疫單藥治療病例過少、存在誤差有關(guān)，這兩種預測模型在我國晚期NSCLC患者應用免疫單藥治療中的預測價值需進一步驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)LIPI在療效及預后的預測效果均高于iSEND免疫評分。兩種模型均有簡單、易獲得、廉價等優(yōu)點，但iSEND免疫評分系統(tǒng)所納入的性別、DNLR在本研究中未表現(xiàn)出與PFS的相關(guān)性；相反，我們通過多因素分析發(fā)現(xiàn)dNLR、LDH為PFS的獨立預測因素，二者均為LIPI的構(gòu)成指標，這可能與LIPI預測效果更好相關(guān)。但在王桂春等[25]的研究中，免疫聯(lián)合治療患者中iSNED免疫評分良好組與較好的生存獨立相關(guān)，與本研究結(jié)果有所不同，可能與該研究在進行評分時因ECOG PS≥2分的患者較少，更改為ECOG PS≥1分記為1分，使評分優(yōu)組患者一般情況更好，并且將評分中等與較差合為一組進行分析相關(guān)。本研究仍有一些不足之處，作為單中心回顧性研究，存在偏倚可能；隨訪時間較短，暫未能收集到完整OS數(shù)據(jù)。

綜上所述，通過對真實世界的數(shù)據(jù)進行分析，我們發(fā)現(xiàn)LIPI及iSEND免疫評分在晚期應用免疫治療NSCLC患者中，對療效及預后均具有較好的預測價值；其中LIPI的預測價值優(yōu)于iSEND免疫評分。LIPI由臨床常見指標組成，臨床可考慮結(jié)合LIPI評分為患者制定個性化治療方案。未來可通過多中心前瞻性研究進一步研究LIPI及iSEND免疫評分在我國晚期NSCLC免疫治療患者中的應用價值。

Author contributions

Luo YY and Zhang GJ conceived and designed the study.Luo YY, Wang XJ and Wang YB collected clinical data and made follow-up. Luo YY, Wang XJ and Wang YB analyzed the data. Luo YY wrote the manuscript. All authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.