脈絡(luò)舒通丸與華法林相互作用導(dǎo)致肌間血腫一例

伍召賢 毛 威 徐慧敏 蔡宏文

華法林與某些中藥的聯(lián)用，會(huì)帶來(lái)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)和出血等不良反應(yīng)[1]。對(duì)于使用華法林的患者，當(dāng)處方中有潛在相互作用的藥品時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，但門(mén)診患者，考慮到就醫(yī)便利性，常在用藥3d 后監(jiān)測(cè)。而華法林與部分中藥聯(lián)用可在短期內(nèi)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道1 例脈絡(luò)舒通丸與華法林聯(lián)用1d 后即發(fā)生出血和嚴(yán)重凝血功能異常的案例，希望引起臨床重視，避免兩者聯(lián)用。

1 病歷資料

患者，男，74 歲，因“反復(fù)心悸10 余年，右下肢瘀斑1d”于2021 年8 月2 日浙江省中醫(yī)院心內(nèi)科治療。患者10 余年前因心房顫動(dòng)長(zhǎng)期服用華法林片（齊魯制藥）4.375mg 1 次/d，INR 穩(wěn)定在1.8～3.0。1d前患者因下肢肌肉酸痛到外科門(mén)診就診，查超聲示“右側(cè)下肢內(nèi)側(cè)肌肉組織內(nèi)靜脈曲張伴血栓形成考慮”，予脈絡(luò)舒通丸（魯南厚普制藥）12g 3 次/d，地奧司明片（天津施維雅制藥）50mg 2 次/d 治療。患者今日發(fā)現(xiàn)右下肢片狀瘀斑，遂就診?；颊邿o(wú)慢性肝病史，無(wú)長(zhǎng)期飲酒史；近期無(wú)其他用藥更改，無(wú)飲食結(jié)構(gòu)的顯著改變；無(wú)尿黃、厭食、納差；無(wú)黑便、血便、嘔血、血尿、頭痛等表現(xiàn)。

查體：體溫36.4℃，脈搏66 次/分，呼吸19 次/分，血壓135/78mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神可，頸靜脈無(wú)充盈，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心界不大，心率100 次/分，心律絕對(duì)不齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯異常病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性。右下肢可見(jiàn)7cm×13cm、4cm×7cm 大小瘀斑，無(wú)壓痛，壓之不褪色，伴右下肢水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。

診療經(jīng)過(guò)：收治患者入急診觀察室，臥床制動(dòng)，監(jiān)測(cè)生命體征，急診查凝血譜：凝血酶原時(shí)間91.8s（參考值12～14s），INR 11.52（參考值0.9～1.1），活化部分凝血活酶時(shí)間166.7s（參考值30～45s），血漿纖維蛋白原4.17g/L（參考值2～4g/L），D-二聚體220μg/L（參考值＜500μg/L）；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.7×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.98×1012/L，血紅蛋白121g/L，血小板計(jì)數(shù)137×109/L。立即肌注維生素K1 10mg，輸注新鮮冰凍血漿200mL，同時(shí)停用華法林片、脈絡(luò)舒通丸和地奧司明片，收入心內(nèi)科病房進(jìn)一步治療?；颊哂蚁轮霭呶蠢^續(xù)擴(kuò)大，次日復(fù)查，肝功能：總膽紅素31.6μmol/L（參考值3.4～20.5μmol/L），直接膽紅素9.8μmol/L（參考值＜6.8μmol/L），間接膽紅素21.8μmol/L（參考值5.0～20.0μmol/L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13U/L（參考值＜45U/L），堿性磷酸酶39U/L（參考值30～120U/L）；INR 2.64；第3 天INR 1.83，囑華法林3.5mg 1 次/d；第4 天INR 1.92，根據(jù)血管外科會(huì)診意見(jiàn)，考慮“肌間血腫”，再次停用華法林，囑皮下注射依諾肝素注射液40mg 1 次/d 抗凝；第10 天出院時(shí)予達(dá)比加群110mg 2 次/d 抗凝治療。

2 討論

患者既往規(guī)律服用華法林，INR 值穩(wěn)定。門(mén)診醫(yī)師考慮到患者INR 已在治療目標(biāo)范圍內(nèi)，卻仍發(fā)生下肢靜脈血栓，因此予中藥脈絡(luò)舒通丸加強(qiáng)抗凝、地奧司明片增強(qiáng)血管張力?；颊叻妹}絡(luò)舒通丸和地奧司明片1d 后，出現(xiàn)右下肢大片瘀斑和嚴(yán)重凝血功能障礙。脈絡(luò)舒通丸的成分為黃芪、金銀花、黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、玄參、當(dāng)歸、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎，其中水蛭、黃柏、當(dāng)歸、全蝎等中藥有抗凝作用，或可增強(qiáng)華法林的抗凝活性。而地奧司明對(duì)華法林抗凝活性無(wú)明顯影響，雖然有1 例地奧司明與華法林合用后發(fā)生自發(fā)性腦室內(nèi)出血（INR 1.8）的報(bào)道，但文章認(rèn)為可能與長(zhǎng)期使用地奧司明引起微循環(huán)壓力增高和抑制血小板聚集有關(guān)[2]。本例患者在用藥后1d 即出現(xiàn)INR 顯著延長(zhǎng)和出血，考慮主要是由于脈絡(luò)舒通丸增強(qiáng)了華法林的抗凝活性所致。雖然，醫(yī)師考慮到脈絡(luò)舒通丸可增加華法林的抗凝作用，已建議患者加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，但未預(yù)料到1d 后即出現(xiàn)不良反應(yīng)。鑒于我國(guó)臨床診療中，聯(lián)用華法林和活血化瘀類(lèi)藥物治療栓塞性疾病并不罕見(jiàn)[3]，因此，建議臨床醫(yī)師在為使用華法林的患者開(kāi)具活血化瘀類(lèi)等具有潛在相互作用的中藥前，應(yīng)了解有無(wú)兩者聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，確定藥品聯(lián)用時(shí)中藥或華法林的劑量增減情況、華法林監(jiān)測(cè)頻率等。而對(duì)于本案例中的脈絡(luò)舒通丸，建議在說(shuō)明書(shū)中增加警示標(biāo)識(shí)，與華法林合用時(shí)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，有增加出血風(fēng)險(xiǎn)可能。