短鏈脂肪酸抑制炎性信號通路調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達對生物穩(wěn)態(tài)的影響

王廣義，閻力君※

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.哈爾濱商業(yè)大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所，黑龍江 哈爾濱 150076）

短鏈脂肪酸（SCFAs）又稱低級脂肪酸，是膳食纖維和抗性淀粉在腸道微生物發(fā)酵過程中產(chǎn)生的一類非常重要的天然無毒代謝產(chǎn)物。短鏈脂肪酸幾乎在所有哺乳動物體內(nèi)均有廣泛分布，其種類包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等。主要產(chǎn)生SCFAs的菌群為厭氧菌，包括擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、梭菌屬和鏈球菌屬等[1]。SCFAs在維護腸道功能、維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善食欲、調(diào)節(jié)能量代謝、提高免疫功能、抑制炎癥以及抗腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）等方面有積極的作用。SCFAs不僅可以作為藥物治療疾病，甚至可以作為禽畜飼料以及化妝品的添加成分，具有提高動物抗氧化能力、增強免疫機能、提高生長性能和降低腹瀉率，并可提高平均日增重及避免化妝品刺激成分導(dǎo)致的皮膚過敏反應(yīng)[2-6]。本文總結(jié)了SCFAs維持生物體穩(wěn)態(tài)的作用機制及其在禽畜生產(chǎn)中發(fā)揮的積極作用，為SCFAs的應(yīng)用開發(fā)提供思路和參考。

1 短鏈脂肪酸維持生物體穩(wěn)態(tài)的作用機制

SCFAs不僅對胃腸道有保護作用，對肝臟、大腦、胰腺、心血管系統(tǒng)、皮膚組織和免疫系統(tǒng)等組織器官也產(chǎn)生積極的影響。

1.1 維持胃腸道穩(wěn)態(tài)的作用機制

胃腸道細(xì)胞生理穩(wěn)態(tài)是判斷胃腸道受到外界侵襲的標(biāo)志之一，因為健康胃腸道細(xì)胞以正常的方式生長、增殖、促進黏膜愈合并保持代謝穩(wěn)態(tài)，能顯著降低炎癥形成、腫瘤侵襲和細(xì)胞遷移的機率。在胃腸道中，SCFAs是調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵因素，可激活5'磷酸腺苷激酶（AMP）為代謝提供主要能量。丁酸鹽是腸上皮細(xì)胞的首選能源物質(zhì)，實驗證明人類結(jié)腸主要能量來自丁酸氧化而不是葡萄糖供能。丁酸鹽還是最有效的細(xì)胞增殖抑制劑，是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的主要物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，升高IL-10、IL-12和TGF-并降低IL-17的水平。丁酸鹽可在正常細(xì)胞中充當(dāng)HAT激活劑，在癌細(xì)胞中充當(dāng)HDAC抑制劑與Foxo3啟動子，誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系凋亡，乙酸和丙酸鹽還可增強丁酸鹽在預(yù)防結(jié)腸癌方面的作用。丁酸可以使細(xì)胞周期阻滯在G1期，從而抑制細(xì)胞增殖。體內(nèi)和體外實驗都證明丁酸能夠使相對氧化磷酸化水平升高、降低P-p27和LC3-Ⅱ相對豐度、抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞的自噬、加快結(jié)腸傷口愈合及維持人體結(jié)腸穩(wěn)態(tài)[7,8]。口服丁酸還可抑制mTOR激酶活性和HDAC3活性并促進巨噬細(xì)胞分化，以控制防御肽蛋白和IgAmRNA表達增加降低生物炎性反應(yīng)[9,10]。

SCFAs中乙酸和丙酸激活GPR43和丁酸激活GPR109a被視為抑制胃腸道炎癥的重要反應(yīng)條件之一[1]，EHLJ7（一種四元黃連堿衍生物）能促進SCFAs特別是丁酸的產(chǎn)生，進一步研究表明EHLJ7可通過抑制janus激酶2（JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）/細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制子1（SOCS1）通路的激活，降低TNF-和IL-6的水平與丁酸協(xié)同發(fā)揮抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的作用[11]。

1.2 維持肝臟穩(wěn)態(tài)的作用機制

肝臟是機體重要的代謝器官，SCFAs能夠調(diào)節(jié)肝臟中的葡萄糖代謝。其中乙酸通過抑制2，6-二磷酸果糖合成、激活糖異生和糖酵解，補充肝糖原起到保護肝臟的作用；丙酸可促進糖酵解，影響肝臟的葡萄糖代謝、抑制肝臟膽固醇的合成，保護肝臟[1]。菊粉誘導(dǎo)小鼠腸道菌群產(chǎn)生的SCFA（丙酸鈉、丁酸鈉和戊酸鈉）可通過抑制TLR-4/MyD88/NF-B信號通路、抑制肝巨噬細(xì)胞M1和促進M2表達，導(dǎo)致TNF-和iNOS水平降低、IL-10和Arg-1水平上升來改善炎癥，抑制酒精性肝病[12]。

1.3 維持大腦穩(wěn)態(tài)的作用機制

腸可以通過腸源性激素的分泌將營養(yǎng)和能量狀態(tài)的信號經(jīng)腦腸軸傳遞到大腦皮層，而SCFAs可經(jīng)腸系膜上靜脈（SMV）和腸系膜下靜脈（IMV）到達全身循環(huán)并且對一系列腸源性激素等起到調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)乙酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白穿過血腦屏障，這證明SCFAs可以作為信號分子將腸道狀態(tài)傳遞給大腦[1]。

SCFAs可以控制大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的功能并逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷，有助于維持血腦屏障完整性并促進血腦屏障的發(fā)育。細(xì)菌療法可逆轉(zhuǎn)老年鼠腦中風(fēng)模型體內(nèi)短鏈脂肪酸含量下降，并逆轉(zhuǎn)老年鼠大腦中的IL-17和T細(xì)胞顯著減少的現(xiàn)象，這說明SCFAs可減輕腦中風(fēng)導(dǎo)致的的神經(jīng)功能障礙和炎癥，扭轉(zhuǎn)老年小鼠腦中風(fēng)恢復(fù)不良的狀況[1,13]。朱慧越等[14]發(fā)現(xiàn)乙酸、丁酸和異丁酸能在不同程度上減輕小鼠抑郁樣行為，其機制與SCFAs修復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋調(diào)節(jié)障礙、恢復(fù)5-羥色胺的正常代謝相關(guān)。

作為一種廣譜抗癲癇藥物的丙戊酸（VPA），因其價廉、患者耐受性強、副作用小，近幾十年來一直被用于治療癲癇以及雙相情感障礙和偏頭痛疾病。研究發(fā)現(xiàn)VPA可通過增強-氨基丁酸的傳遞、減少 -羥丁酸的釋放等方式發(fā)揮抗癲癇作用，并且VPA呈計量依賴性的增加-H2AX，增加癌細(xì)胞對電離輻射的敏感性，阻止癌細(xì)胞DNA雙鏈斷裂修復(fù)，提高腫瘤細(xì)胞死亡率[15]。

1.4 維持胰腺穩(wěn)態(tài)的作用機制

SCFAs可保護胰島免受病毒侵害，能重塑LEW1.WR1大鼠的腸道微生物群，干擾Ⅰ型糖尿?。═1D）進程，降低因胰島自身免疫障礙導(dǎo)致的IFN-、p40和STAT-1表達過量的現(xiàn)象[16]。乙酸可與GPR43結(jié)合增加骨骼肌細(xì)胞的自噬，是改善II型糖尿病（T2DM）介導(dǎo)的胰島素抵抗（IR）過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，進而改善IR[17]。

研究證明在小鼠飲食中補充不同比例的短鏈脂肪酸（乙酸鈉、丙酸鈉和丁酸鈉）混合物干預(yù)4周后，可以顯著降低小鼠胰島素水平和空腹血糖水平（*P＜0.05）[18]。其中丙酸鈉可以顯著降低血糖水平和胰島素抵抗、增強胰島 細(xì)胞功能、提高葡萄糖耐量，對胰腺組織損傷起到改善作用，而且灌胃丙酸鈉可以改善高脂飲食引起的胰島素抵抗（*P＜0.05），降低IL-8的水平，起到維持代謝健康和葡萄糖動態(tài)平衡的作用，對糖尿病起到緩解作用[19]。

1.5 維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用機制

SCFAs可維持血壓動態(tài)平衡，通過與Olfr78（嗅覺受體78）和GPR41（G蛋白偶聯(lián)受體41）這兩種短鏈脂肪酸受體結(jié)合，調(diào)節(jié)血管收縮和擴張實現(xiàn)對血壓的調(diào)控[20]。

丁酸鹽可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低其氧化應(yīng)激程度和促炎因子的產(chǎn)生，改善動脈粥樣硬化的癥狀[21]。丙戊酸通過刺激小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生t-PA（組織型纖溶酶原激活物），使小鼠體內(nèi)血栓的形成幾率下降[22]。異戊酸通過激活PKA介導(dǎo)的血管緊張素a（ACh）誘發(fā)的縱向肌層平滑肌舒張[23]。短鏈脂肪酸（異丁酸、異戊酸）還能降低正常飲食雄性小鼠血清中三酰甘油水平，實現(xiàn)降血脂的效果[24]。

1.6 維持皮膚穩(wěn)態(tài)的作用機制

皮膚很容易受到免疫系統(tǒng)的影響，許多炎癥性皮膚病是由免疫介導(dǎo)的。細(xì)菌、古生菌、真菌、原生動物和病毒等共生體群落廣泛分布在皮膚毛囊、皮脂腺和汗腺等位置，這些部位是皮膚免疫中免疫細(xì)胞和共生體相互作用的關(guān)鍵部位，這些共生微生物不僅控制腸道炎癥，還控制皮膚、口腔、呼吸道和泌尿生殖道等外部屏障器官。SCFAs是皮膚Tregs的有效調(diào)節(jié)劑，皮膚共生體會產(chǎn)生SCFAs。研究發(fā)現(xiàn)皮下注射或局部應(yīng)用丁酸鈉（SB）可使Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和IL-10的編碼基因上調(diào)，顯著降低半抗原致敏小鼠的過敏反應(yīng)，因此可以推測，短鏈脂肪酸可用于治療皮膚炎癥反應(yīng)[6]。

1.7 維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用機制

短鏈脂肪酸能夠選擇性地影響肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖儲存和能量代謝。SCFAs能夠誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的數(shù)量和功能使得Foxp3+、IL-17A、IL-1、IL-6、IL-12和IL-18表達增加，表明SCFAs有助于調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答。

乙酸鹽灌胃肥胖和糖尿病大鼠可改善其葡萄糖耐受量和體重增加的現(xiàn)象，并且HFD小鼠喂食富含丁酸鹽的飼料會增加小鼠產(chǎn)熱和能量消耗，并抵抗肥胖。乙酸通過改變脂質(zhì)代謝并減少淋巴組織中T細(xì)胞影響大腦中樞系統(tǒng)并降低宿主食欲，表現(xiàn)出對糖尿病患者的高度保護作用[25]。

然而過量應(yīng)用SCFAs可能會干擾離子依賴性轉(zhuǎn)運體的正常表達，例如過量應(yīng)用乙酸和丙酸會使細(xì)胞內(nèi)弱酸的離解增強導(dǎo)致H+濃度上升，從而影響Na-H、Na-K、H-K、Na-Ca交換、Na/K-atp酶H/K-atp酶活性對生物的生理穩(wěn)態(tài)平衡起到負(fù)作用[26]。

1.8 維持腎臟穩(wěn)態(tài)的作用機制

SCFAs與腎臟之間有著的緊密聯(lián)系，外源性補充SCFAs能延緩慢性腎臟病患者（CKD）發(fā)生和發(fā)展。SCFAs通過與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，抑制組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)腎素 血管緊張素系統(tǒng)和細(xì)胞自噬、抑制NF-B通路和MAPK通路，促進TNF-、IL-1、IL-6和iNOS水平下調(diào)等方式起到延緩腎臟炎癥和纖維化的作用，使得SCFAs成為腎臟疾病治療的新研究方向[27]。

1.9 維持支氣管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用機制

SCFAs與預(yù)防食物過敏和哮喘有關(guān)，其可激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的FFA2和FFA3受體，減少氣道炎癥期間氣道中IL-8的產(chǎn)生與治療所需糖皮質(zhì)激素的使用量，并通過激活ERK1/2和FOXP3的表達增加血清中IL-4、IL-10的含量、降低血清中TGF-1和IL-2的水平，減輕肺部過敏性患者的炎癥反應(yīng)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠口服乙酸、丙酸或丙酸酯、丁酸能顯著降低小鼠過敏性氣道炎癥的嚴(yán)重程度[1,28]。

2 在禽畜生產(chǎn)中的應(yīng)用

在飼料中添加SCFAs可顯著提高仔豬血清中甘油三酯和磷的含量，并增加仔豬日增重（ADG）和平均日采食量（ADFI）[2]。SCFAs不但可以降低仔豬腸道中pH、減少細(xì)胞凋亡，還可以增加仔豬腸道中黏蛋白MUC1、MUC2、IGF-1、IGF-IR、GLP-2和GLP-2R的相對mRNA表達，并降低Bax、Caspase-3表達和血清中促炎細(xì)胞因子TNF-、IL-6、IL-1、IL-8和IL-1的水平降低仔豬腹瀉率。

3 總結(jié)與展望

深入了解SCFAs的作用可為維持生物體穩(wěn)態(tài)提供有用信息，SCFAs是腸道微生物區(qū)系產(chǎn)生的，對機體有正向調(diào)節(jié)作用的一類脂肪酸，在抑制疾病產(chǎn)生、發(fā)展中起到重要作用。本文討論了短鏈脂肪酸維持生物體生理狀態(tài)穩(wěn)定及禽畜生產(chǎn)的保護作用。

全民大健康時代益生菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸成為關(guān)注熱點，了解SCFAs的功能作用，有望為影響宿主健康的微生物代謝物作用提供一般規(guī)律。但從目前的研究來看單用SCFAs治療疾病的療效不是十分顯著，而且關(guān)于SCFAs調(diào)控細(xì)胞自噬的具體調(diào)控機制尚不完全清楚。應(yīng)考慮使用SCFAs與抗炎藥、益生菌（如菊粉）等結(jié)合來治療疾病，希望本文會為SCFAs的應(yīng)用提供一個新的思路。