消化系統(tǒng)疾病的皮膚表現(xiàn)綜述

丁香玉，李承新

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 皮膚科，北京 100853

皮膚是內(nèi)臟疾病的一面鏡子，許多疾病同時累及消化系統(tǒng)及皮膚，皮膚表現(xiàn)可能是消化系統(tǒng)疾病的首發(fā)癥狀，但皮膚損害形態(tài)多種多樣，有些與內(nèi)臟疾病存在很強(qiáng)的相關(guān)性，具有特異性，其中包括惡性程度很高的內(nèi)臟腫瘤，這些皮膚表現(xiàn)在臨床上被稱為副腫瘤性皮膚病，機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞相關(guān)抗原異位表達(dá)導(dǎo)致的免疫交叉反應(yīng)相關(guān)。伴發(fā)副腫瘤皮膚病的惡性腫瘤一般沒有癥狀，難以發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)特異性皮膚表現(xiàn)推斷內(nèi)臟疾病。而有些屬于非特異性，也需提高鑒別意識。因此詳細(xì)查體、準(zhǔn)確識別皮膚表現(xiàn)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在消化系統(tǒng)疾病。本文旨在綜述消化系統(tǒng)腫瘤、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)及其他胃腸道疾病的皮膚表現(xiàn)，以供臨床醫(yī)生借鑒。

1 消化系統(tǒng)腫瘤的皮膚表現(xiàn)

可以表現(xiàn)為副腫瘤皮膚病、腫瘤的皮膚轉(zhuǎn)移和有潛在惡性腫瘤的遺傳綜合征。

1.1 惡性黑棘皮病 一種對稱性天鵝絨樣色素沉著過度的皮膚增厚，多發(fā)生于腋窩、頸部和腹股溝，隨著彌漫性、暴發(fā)性脂溢性角化病(Leser-Trelat征)和牛肚掌(手足掌呈天鵝絨般的角化過度)的突然出現(xiàn)而發(fā)展。惡性黑棘皮病與腫瘤在1個月內(nèi)同時發(fā)生的概率約21%，發(fā)生在腫瘤之前的概率約48%，31%患者在確診或隨訪后出現(xiàn)惡性黑棘皮病[1]。該疾病與胃腸道腺癌相關(guān)(85%)，胃癌最常見(55% ~ 61%)，也可見于肝、胰腺、食管及咽喉腫瘤，可因腫瘤的治療得到改善或消退[2]。

1.2 皮肌炎 一種多系統(tǒng)炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為紫紅色水腫性紅斑和斑疹。出現(xiàn)于上背部和胸部(披肩征)、側(cè)髖(皮套征)、掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)(Gottron征)，可發(fā)生近端肌肉無力、間質(zhì)性肺炎和食管運(yùn)動障礙。研究表明成人皮肌炎應(yīng)被認(rèn)為是一種副腫瘤性綜合征，其中15% ~ 24%同時患有惡性腫瘤[3]。Hoesly等[4]研究提示肺癌、氣管、支氣管、卵巢癌是皮肌炎確診后最常發(fā)生的惡性腫瘤，其次為乳腺癌和結(jié)直腸癌。皮肌炎患者的腫瘤篩查是一個重要的臨床問題，因?yàn)槠ぜ⊙妆澈蟮膼盒约膊∮袧撛诘闹旅ｋU，轉(zhuǎn)錄中介因子1γ抗體是皮肌炎特異性自身抗體之一，可作為皮肌炎患者惡性腫瘤的潛在預(yù)測因子[5]。

1.3 腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移 內(nèi)臟惡性腫瘤可通過直接蔓延和局部/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)在皮膚上，且通常見于疾病晚期。結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移見于晚期且多為局部轉(zhuǎn)移，發(fā)生于與原發(fā)腫瘤相同的解剖部位附近，表現(xiàn)為多發(fā)性或孤立性皮色/紫紅色的丘疹/結(jié)節(jié)。直腸癌皮膚轉(zhuǎn)移的病例報道較少，通常預(yù)后不良，約0.8%患者將皮膚病變作為隱匿性內(nèi)部惡性腫瘤的第一個指征[6]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌表現(xiàn)類似直腸膿腫導(dǎo)致的化膿性汗腺炎，主要表現(xiàn)為腹股溝、臀部硬性皮下結(jié)節(jié)，后可融合成斑塊，皮膚損害逐漸破潰出現(xiàn)溢膿、潰瘍和竇道等。

1.4 Howel-Evans 綜 合 征 為 常 染 色 體 顯 性 遺傳，伴有掌跖角化病或手掌和足底皮膚增厚以及食管鱗狀細(xì)胞癌?？谇火つぐ装吆途衷钚越腔^度是該疾病的其他特征。該綜合征是由rhbdf2基因突變引起的[7]。研究確定了編碼irhom2的toc相關(guān)基因)的雜合點(diǎn)突變，導(dǎo)致表皮生長因子受體活性上調(diào)，是食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展的關(guān)鍵因素。

1.5 Peutz-Jeghers 綜合征 黑色素-胃腸多發(fā)性息肉綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制是位于19號染色體的stk11基因的突變。主要特征是在胃腸道中形成多發(fā)錯構(gòu)瘤性息肉和黏膜以及皮膚、黏膜色素沉著過度。該病常發(fā)生各種惡性腫瘤，主要位于胰腺和結(jié)腸。臨床中如發(fā)現(xiàn)口腔黏膜和嘴唇的朱紅色邊界存在病變，需行胃腸病理學(xué)和基因檢查，以確認(rèn)或排除本病[8]。

1.6 Muir-Torre 綜合征 一種常染色體顯性遺傳疾病，是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的表型變異，也稱為Lynch綜合征，由DNA錯配修復(fù)基因的突變引起。特征表現(xiàn)是皮膚的皮脂腺腫瘤和內(nèi)臟惡性腫瘤，其中結(jié)腸癌最為常見。錯配修復(fù)基因突變與內(nèi)臟惡性腫瘤相關(guān)，需要對惡性腫瘤進(jìn)行更早、更頻繁的評估[9]。

1.7 Cowden 綜合征 一種常染色體顯性方式遺傳性皮膚病，是磷酸酶和張力蛋白同源基因(pten)突變所導(dǎo)致的一系列疾病的一部分，Cowden綜合征代表了該譜系中最常見的表型表現(xiàn)，典型的特征是可以發(fā)生于任何器官中的多發(fā)錯構(gòu)瘤[10]。皮膚臨床表現(xiàn)為面部疣狀丘疹、肢端角化病、乳頭狀病變、巨頭畸形和癌癥風(fēng)險增加，大多數(shù)患者有胃腸道惡性息肉。

1.8 Cronkhite-Canada 綜合征 一種罕見的非家族性消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)息肉和外胚層改變(如毛發(fā)脫落、指甲萎縮和皮膚色素沉著)。發(fā)病原因不明確，可能與自身免疫功能紊亂相關(guān)，部分合并自身免疫病，少數(shù)患者可進(jìn)展為消化系統(tǒng)腫瘤[11]。

2 炎癥性腸病的皮膚表現(xiàn)

IBD是一種慢性非特異性腸道疾病，臨床包括克羅恩病 (Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)兩種亞型，目前認(rèn)為是環(huán)境、遺傳和細(xì)胞因子以及腸道微生物群共同作用導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)對腸道抗原(如食物代謝物或腸道共生微生物)的異常免疫反應(yīng)[12]。其病變并不僅限于胃腸道，高達(dá)40%的IBD患者可能有腸外表現(xiàn)，可累及皮膚、肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)、眼、肝膽或內(nèi)分泌系統(tǒng)[13-14]。IBD家族史、年輕女性、使用皮質(zhì)醇激素是IBD腸外表現(xiàn)的獨(dú)立風(fēng)險因素，需要仔細(xì)篩查[15-16]。據(jù)統(tǒng)計，22% ~ 75%的CD患者和5% ~ 11%的UC患者有皮膚表現(xiàn)[17]。根據(jù)與潛在疾病(CD或UC)的病理生理學(xué)關(guān)聯(lián)，皮膚表現(xiàn)分為以下兩類。

2.1 特異性皮膚表現(xiàn) 主要見于 CD 患者，包括肛周CD、口腔CD和轉(zhuǎn)移性CD[18]。這些疾病與腸道疾病具有相同的組織學(xué)特征——非干酪性肉芽腫以及具有多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的皮膚浸潤。肛周CD表現(xiàn)為肛周瘺、膿腫、肛裂和大便失禁?？谇籆D表現(xiàn)為口角炎、唇潰瘍、牙齦或黏膜卵石樣結(jié)節(jié)以及下唇干裂伴疼痛影響飲食和說話[19]。口腔CD癥狀可在典型腸道癥狀出現(xiàn)之前的數(shù)月至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)，其嚴(yán)重程度與潛在的腸道疾病無顯著相關(guān)性[20]。其呈現(xiàn)多發(fā)圓形或橢圓形疼痛性潰瘍，通常位于頰側(cè)或唇側(cè)黏膜，常侵入腺體[21]。轉(zhuǎn)移性CD是在遠(yuǎn)離胃腸道的部位形成皮膚肉芽腫，發(fā)生于下肢和間擦部位，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)、紅斑、繼發(fā)性潰瘍、生殖器腫脹和皮膚線性糜爛(“刀切”征)。轉(zhuǎn)移性CD的臨床表現(xiàn)與蜂窩織炎、丹毒或化膿性汗腺炎難以區(qū)分，需病理診斷[22]。

2.2 反應(yīng)性皮膚表現(xiàn) 皮膚病變和 IBD 不具有相同的組織病理學(xué)表現(xiàn)，但具有相似的發(fā)病機(jī)制，可能是由于中性粒細(xì)胞功能受損或細(xì)胞免疫改變[23]。

1 )結(jié)節(jié)性紅斑 (erythema nodosum，EN)是最常見的IBD皮膚表現(xiàn)?；疾÷试贑D患者中為5.6%，在UC患者中為1.2%，女性常見。表現(xiàn)為下肢伸側(cè)直徑1 ~ 5 cm對稱性紫紅色痛性紅斑和結(jié)節(jié)，組織病理為間隔性脂膜炎。在患有IBD的患者中，EN的暴發(fā)通常與腸病的惡化相關(guān)，但與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)。

2 )壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是IBD的第二常見皮膚表現(xiàn)(1% ~ 3%)，病情嚴(yán)重，病程持久，好發(fā)于UC患者下肢和造口周圍。與經(jīng)典PG相比，IBD相關(guān)PG最常見的表現(xiàn)是潰瘍和膿皰型，初發(fā)為膿皰，后迅速形成潰瘍，上覆膿液，與潛在的腸道疾病惡化同時發(fā)生。

3 ) Sweet’s 綜合征 (sweet syndrome，SS)也稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病，發(fā)生率低。好發(fā)于上肢、面部或頸部的多環(huán)形、圓形或卵圓形紅斑，邊緣常見假性水皰狀顆?；蛉轭^狀突起，個別見暗紅色大皰，通常與腸道IBD活動相關(guān)且與腸道疾病活動平行，結(jié)腸易受累[24]。其可出現(xiàn)在IBD診斷前(20%)、診斷時(28%)和診斷后(52%)[25]。

4 )與腸相關(guān)性的皮膚病-關(guān)節(jié)炎綜合征(bowelassociated dermatosis-arthritis syndrome，BADAS)

具體機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是腸道細(xì)菌過度增殖導(dǎo)致血液中抗原釋放和皮膚、滑膜中循環(huán)免疫復(fù)合物沉積形成，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[26]。表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮膚疼痛性丘疹、水腫性紅斑伴中央無菌性膿皰、腹痛和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括手指不對稱指間關(guān)節(jié)炎伴腱鞘炎，也可出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉、肝功能異常和衰竭引起的電解質(zhì)紊亂等。

5 )增殖性化膿性口炎(pyodermatitis-pyostomatitis vegetans，PDPSV)是一種少見的累及皮膚黏膜的膿皰性和增生性皮膚病，表現(xiàn)為皮膚黏膜的疣狀增生和膿皰性斑塊，與IBD相伴發(fā)生，尤其是UC，也可伴發(fā)原發(fā)性膽管硬化癥或結(jié)腸癌。男性常見，常累及口腔以及腋窩、腹股溝等間擦部位?？谇徊∽兿劝l(fā)生，表現(xiàn)為多個小的、無痛的膿皰和特征性的“蝸牛軌道”樣淺潰瘍。PDPSV是IBD的特異性表現(xiàn)，在90%的病例中，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多與PDPSV相關(guān)，可作為PDPSV診斷的標(biāo)志物[27]。

6 ) SAPHO綜合征是滑膜炎、痤瘡(聚合型或爆發(fā)型)、膿皰病(好發(fā)于掌跖部位)、骨肥厚和骨炎組成的綜合征，皮膚還可以表現(xiàn)為化膿性汗腺炎和頭皮的蜂窩織炎。關(guān)節(jié)損害是一種類風(fēng)濕因子陰性的關(guān)節(jié)病，通常與IBD相關(guān)，患有CD的年輕患者常見。

7 ) PAPA綜合征是化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡的綜合征。屬于常染色體顯性遺傳，可能與蛋白質(zhì)突變產(chǎn)生PSTPIP1基因的過度磷酸化，進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β產(chǎn)生，從而激活炎癥反應(yīng)[28]。臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)和皮膚癥狀為特征。關(guān)節(jié)炎常先發(fā)生，青春期后皮膚變化更加明顯。皮膚病變包括PG和痤瘡。PG并非發(fā)生于所有患者中。痤瘡較常見，通常是嚴(yán)重的結(jié)節(jié)囊腫類型，易形成瘢痕。

8 ) IBD相關(guān)的其他皮膚表現(xiàn)：IBD接受TNF-α拮抗劑治療時最易出現(xiàn)皮膚感染并發(fā)癥[29]。IBD相關(guān)的皮膚病還包括銀屑病、血管炎、多種自身免疫性大皰性疾病、白癜風(fēng)、多形紅斑、扁平苔蘚、蕁麻疹、繼發(fā)性淀粉樣變性、Bowen病和鱗狀細(xì)胞癌[30]。其中IBD患者中7% ~ 11%患銀屑病，CD患者較UC患者更容易患銀屑病[31]。

3 胃腸道其他相關(guān)疾病的皮膚表現(xiàn)

3.1 惡性萎縮性丘疹病 (malignant atrophic papulosis，MAP) 也稱為 K?hlmeier-Degos病，是一種罕見的皮膚-腸道或其他器官的細(xì)小動脈內(nèi)膜炎導(dǎo)致的血栓閉塞性疾病。多為皮膚先發(fā)病，初發(fā)為直徑2 ~ 15 mm的半球狀水腫性紅色丘疹，后中央迅速壞死，發(fā)生潰瘍，遺留瓷白的皮膚萎縮斑，上附有灰白色鱗屑，有狹窄的高起邊緣，其上有擴(kuò)張的毛細(xì)血管。臟器系統(tǒng)受累死亡率高，最常見的死亡原因是腸穿孔、腹膜炎和腦梗死[32]。

3.2 腸病性肢端皮炎 (acrodermatitis enteropathica，AE) 一種常染色體隱性遺傳性鋅吸收障礙，其特征為肢端皮炎、脫發(fā)和腹瀉，皮疹好發(fā)于腔口周圍及四肢末端，表現(xiàn)為紅斑、斑塊、水皰、糜爛、結(jié)痂等，具有特征性。及時補(bǔ)充鋅劑可緩解皮膚病變[33]。

3.3 肝性血卟啉病 由慢性肝病和肝鐵超負(fù)荷引起的，主要表現(xiàn)為光感性皮膚損害、腹痛和神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀。暴露部位日曬后皮膚出現(xiàn)局部燒灼、水腫性紅斑、出血、糜爛和色素沉著[34]。

3.4 壞死松解性游走性紅斑 (necrolytic migratory erythema，NME) 該病與高血糖素瘤相關(guān)[35]，通常由胰腺α細(xì)胞腫瘤分泌大量胰高血糖素引起。人第2號染色體中的胰高血糖素原前體的多肽基因使小腸壁和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生胰高血糖素，過量的胰高血糖素會導(dǎo)致低蛋白血癥和低氨基酸血癥，引起相應(yīng)的皮膚黏膜病變。皮膚以泛發(fā)性、游走性環(huán)狀或回旋狀邊緣的暗紅斑為特征?；颊叱：喜Ⅲw質(zhì)量下降、糖尿病、唇炎或口腔炎、腹瀉等。早期手術(shù)切除腫瘤后，皮膚損害和糖尿病可消失[36]。

4 結(jié)語

皮膚癥狀往往與潛在的全身性疾病密切相關(guān)。而皮膚表現(xiàn)形式多種多樣，若發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)副腫瘤疾病和炎癥性腸病的特異性皮膚表現(xiàn)，應(yīng)及時進(jìn)行消化系統(tǒng)腫瘤排查，行胃腸鏡和組織病理等檢查，明確診斷，盡早治療，提高患者生存率及生活質(zhì)量。對于非特異性皮膚表現(xiàn)，常規(guī)皮膚損害治療效果欠佳，需詳細(xì)詢問家族史、合并疾病病史、全面查體，提高鑒別遺傳綜合征和胃腸道其他疾病的意識，這有助于明確病因，以進(jìn)行針對性治療及預(yù)后評估。