急性腦梗死靜脈溶栓治療的研究進(jìn)展

胡瑞軍

甘肅省定西市人民醫(yī)院 甘肅 定西 743000

腦梗死是臨床中發(fā)病率較高的急性腦損害，對人類身體健康存在嚴(yán)重威脅，具有治愈率低、發(fā)病率高、致殘率高及致死率高等特征。近年來，急性腦梗死的臨床發(fā)病率伴隨著人們生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣的改變，以及生活、工作壓力的提升而呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，且患病人群逐漸年輕化[1]。臨床相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，急性腦梗死的臨床發(fā)病率占腦卒中的80%左右，且多數(shù)腦梗死患者均有不同程度勞動(dòng)能力、生活自理能力喪失的情況，屬于致殘率極高的疾病之一，加重患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，可嚴(yán)重危害其身心健康[2]。為此尋求治療腦梗死的安全、有效措施一直為目前臨床中的重點(diǎn)關(guān)注問題。急性腦梗死患者接受治療的時(shí)機(jī)及臨床治療方法同預(yù)后之間有密切關(guān)聯(lián)。臨床中約80%急性腦梗死患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的情況，若患者未在最佳的治療時(shí)機(jī)內(nèi)接受治療工作，可能導(dǎo)致缺血中心區(qū)組織出現(xiàn)不可逆性的壞死，為此盡早再通閉塞血管，促進(jìn)腦組織血供恢復(fù)為改善疾病預(yù)后的重要手段[3]。及時(shí)為急性腦梗死患者實(shí)施靜脈溶栓治療可促進(jìn)疾病相關(guān)癥狀及預(yù)后的改善，其可以將腦血管閉塞狀態(tài)解除，促進(jìn)腦部血液循環(huán)的建立及缺血半暗帶區(qū)域供血的恢復(fù)，有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[4]。全身靜脈溶栓為臨床治療急性腦梗死的常用措施，無須依附復(fù)雜的技術(shù)設(shè)備給藥，具有操作簡便、可隨時(shí)開展等優(yōu)勢，更易于推廣應(yīng)用于臨床中。為此針對急性腦梗死患者需要及時(shí)通過靜脈溶栓治療將血栓溶解，以促進(jìn)缺血半暗帶血流和組織神經(jīng)元的恢復(fù)，降低疾病的致死和致殘率。本文主要針對急性腦梗死靜脈溶栓治療的進(jìn)展情況展開分析，以供今后臨床作為參考，具體研究內(nèi)容見下文所述。

1 溶栓概念

溶栓治療最早于20世紀(jì)60年代出現(xiàn)于臨床中，但是由于腦出血的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，使得其一度停止應(yīng)用，近年來，伴隨著科學(xué)進(jìn)步、影像學(xué)的發(fā)展，溶栓治療急性腦梗死再度受國內(nèi)外臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注[5]。溶栓治療包含動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓治療，早期靜脈溶栓是國內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的溶栓治療措施，主要采用經(jīng)靜脈滴注溶栓藥物或者推注溶栓藥物的方式將血栓溶解，再通閉塞血管，促進(jìn)缺血半暗帶腦組織灌注的恢復(fù)，將神經(jīng)功能受損情況避免。靜脈溶栓治療應(yīng)用于腦梗死急性期具有操作簡便、起效快、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，更易于為患者和家屬所接受，是目前臨床公認(rèn)的急性腦梗死發(fā)生4.5 h內(nèi)治療的標(biāo)準(zhǔn)措施[6]。

2 靜脈溶栓治療急性腦梗死的適應(yīng)證和禁忌證

2.1 靜脈溶栓治療的適應(yīng)證

阿替普酶溶栓適應(yīng)證：存在缺血性卒中所致神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)；癥狀出現(xiàn)＜4.5 h；年齡≥18歲；患者或家屬知情并簽署同意書。

尿激酶溶栓適應(yīng)證：存在缺血性卒中所致神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)；癥狀出現(xiàn)＜6 h；年齡≤80歲的成年人；意識清晰或者嗜睡；腦CT檢查結(jié)果提示無明顯早期腦梗死低密度改變存在；患者或者家屬知情并簽署同意書[7]。

2.2 靜脈溶栓治療的禁忌證

臨床影像學(xué)檢查結(jié)果提示患者可能有蛛網(wǎng)膜下腔出血或者活動(dòng)性出血情況存在；近3個(gè)月發(fā)生頭顱外傷史或者重大卒中患者；近期接受過顱內(nèi)手術(shù)或者椎管內(nèi)手術(shù)治療；有顱內(nèi)腫瘤史、顱內(nèi)出血史、腦動(dòng)脈瘤史及顱內(nèi)靜脈畸形史；CT檢查提示存在多腦葉梗死；有急性出血傾向存在；48 h內(nèi)接受過肝素抗凝治療[8]。

3 靜脈溶栓治療時(shí)間窗

急性腦梗死的主要病理基礎(chǔ)為腦血管閉塞，而疾病的預(yù)后同閉塞血管再通的時(shí)間、程度之間有密切關(guān)聯(lián)。因腦組織無法耐受缺血狀態(tài)，且缺血中心區(qū)域的腦組織可以在幾分鐘之內(nèi)出現(xiàn)永久性和不可逆性的壞死，然而缺血半暗區(qū)腦組織對于缺血的耐受時(shí)間相對較長，主要由于側(cè)支循環(huán)可供應(yīng)部分血液給其神經(jīng)細(xì)胞，但是其作用仍然有限，為此靜脈溶栓治療的臨床效果極易受溶栓時(shí)間窗的影響。臨床相關(guān)研究表明，靜脈溶栓治療的時(shí)間對于急性腦梗死患者的預(yù)后而言具有重要影響[9]。相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，急性腦梗死患者接受溶栓治療以后再癱瘓的發(fā)生率在14%左右，通常發(fā)生于疾病發(fā)生36 h以后實(shí)施溶栓治療的患者當(dāng)中[10]。依據(jù)急性腦梗死缺血半暗帶理論、疾病病理變化過程、生理過程等，認(rèn)為3 h為靜脈溶栓治療的最佳時(shí)間窗，有部分學(xué)者認(rèn)為疾病發(fā)生后4.5 h內(nèi)均可為患者實(shí)施靜脈溶栓治療。臨床中醒后腦梗死及發(fā)病時(shí)間不明確腦梗死患者較多，其發(fā)病時(shí)間通常在4.5 h以上，通常于患者出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀4.5 h內(nèi)，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）檢查提示病灶＜1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域且磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）檢查提示未有可見信號改變狀態(tài)下，給予靜脈溶栓可獲得理想的效果。目前臨床主要結(jié)合DWI、FLAIR結(jié)果、缺血程度、側(cè)支循環(huán)情況等決定治療時(shí)間窗。

4 靜脈溶栓治療手段

鏈激酶和尿激酶是第一代溶栓劑，鏈激酶為最早應(yīng)用于臨床溶栓治療中的藥物，但是存在毒副反應(yīng)大的缺陷。由于鏈激酶存在全身纖溶作用，不具備定向性，為此藥物使用以后患者發(fā)生多部位出血的風(fēng)險(xiǎn)較高；除此之外，該藥物具備抗原性，患者用藥以后發(fā)生過敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，且快速給藥極可能導(dǎo)致血壓過低。尿激酶為類似胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，其可以將循環(huán)當(dāng)中的纖維蛋白酶原激活，使其對血栓表面發(fā)揮作用，并且迅速向血栓內(nèi)部深入，將血栓纖維蛋白溶酶原激活，以獲得溶栓作用。以往臨床認(rèn)為在疾病發(fā)生6 h內(nèi)使用尿激酶即可獲得理想的溶栓效果，隨著臨床研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)CT檢查結(jié)果提示不存在腦梗死體征相對應(yīng)的低密度灶者，其溶栓時(shí)間可延長至疾病發(fā)生后12 h內(nèi)。

組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和r-tpA均為第二代溶栓劑，其中r-tpA同血漿當(dāng)中纖維蛋白的親和力較高，可以對血栓表面產(chǎn)生特異性作用，并且同血栓表面相結(jié)合形成纖維蛋白復(fù)合物，對纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶有促進(jìn)作用，對于血塊當(dāng)中的纖維蛋白具有逐層降解作用。該藥物具有半衰期短、無抗原性及選擇性高等特征，僅少數(shù)患者在用藥以后可出現(xiàn)內(nèi)臟出血或皮下出血表現(xiàn)，相對而言具有較高的安全性。但是由于其費(fèi)用高昂，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。

臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，部分急性腦梗死患者因錯(cuò)過時(shí)間窗或者病情極為嚴(yán)重等因素而溶栓失敗，可為此類患者實(shí)施介入拉栓治療，結(jié)合早期影像檢查結(jié)果掌握閉塞血管的部位、代償情況等，為患者開展針對性的拉栓治療，以促進(jìn)神經(jīng)功能改善，以及血管再通率提升。

近幾年來，評估腦梗死患者發(fā)病時(shí)間和缺血半暗帶的方法隨著影像技術(shù)的發(fā)展而明顯增加，多模式影像技術(shù)包含多模式CT和多模式MRI。其中MRI在觀察急性腦梗死臨床變化方面的效果優(yōu)于CT，其中PWI-DWI不匹配，可判斷缺血半暗帶，DWI-FLAIR不匹配則提示腦梗死缺血部位腦組織處于細(xì)胞毒性水腫狀態(tài)，患者的病情處于超急性階段，有可挽救缺血腦組織存在[11]。

5 靜脈溶栓治療的常見并發(fā)癥

5.1 腦出血

腦出血屬于靜脈溶栓治療急性腦梗死的常見并發(fā)癥之一，可能由于腦梗死發(fā)生時(shí)患者的腦血管處于閉塞的狀態(tài)下，中斷局部血流，損傷腦組織細(xì)胞及腦血管壁，為患者實(shí)施靜脈溶栓治療可以再通血管，但是可導(dǎo)致灌注壓在短時(shí)間內(nèi)攀升，使得血液滲漏至血管外?；颊呓邮莒o脈溶栓治療以后，溶栓藥物激活纖溶系統(tǒng)，且使其處于較為亢進(jìn)的狀態(tài)下，降低機(jī)體的凝血功能，進(jìn)而提升腦出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。臨床相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，接受靜脈溶栓治療的腦梗死患者出血轉(zhuǎn)換率高出未接受溶栓治療患者近6.51倍[12]，血漿纖維蛋白原濃度是重要保護(hù)性因素，血漿纖維蛋白原濃度每提升1 g/L，患者繼發(fā)出血的概率可在原有基礎(chǔ)上下降50%。血壓控制不穩(wěn)定、過早應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物、溶栓治療以后開展的抗凝治療和抗血小板聚集治療措施不當(dāng)、腦栓塞發(fā)生3 d內(nèi)患者在溶栓后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。除此之外，高齡患者、合并高血壓等基礎(chǔ)疾病患者治療后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。

5.2 再灌注損傷

腦缺血再灌注損傷包含血腦屏障破壞、腦出血、神經(jīng)血管受損、神經(jīng)元死亡及腦水腫等，為急性腦梗死患者開展靜脈溶栓治療以后發(fā)生再灌注損傷可能同興奮性氨基酸毒性、氧自由基激增及鈣離子超載等因素之間有密切關(guān)聯(lián)[14]。患者接受靜脈溶栓治療24 h之內(nèi)，醫(yī)護(hù)人員需要對其意識狀態(tài)、基本生命體征、瞳孔、患肢功能改變情況展開密切觀察，注意患者是否有顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、惡心等），必要的情況下為患者實(shí)施降顱壓治療，積極保護(hù)其腦組織[15]。

5.3 血管再閉塞

血管再閉塞指的是血管經(jīng)動(dòng)脈溶栓治療以后獲得部分再通或者全部再通，但是復(fù)查造影結(jié)果提示有再次閉塞的情況存在。可能由于靜脈溶栓治療以后，因殘留血腔具有促凝作用，使得血液長時(shí)間處于高凝的狀態(tài)之下，最終導(dǎo)致血管再閉塞[16-17]。

5.4 其他部位出血

例如血尿、牙齦出血及皮下出血等，針對使用r-tpA治療的患者需要注意避免留置尿管，由于該藥物極可能導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥，為此治療期間，醫(yī)務(wù)人員需要密切監(jiān)測患者的纖維蛋白原變化情況[18-19]。

6 靜脈溶栓治療急性腦梗死的預(yù)后影響因素

靜脈溶栓治療效果同多種因素之間有密切關(guān)聯(lián)，例如患者的年齡，其為導(dǎo)致患者接受靜脈溶栓治療以后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的重要危險(xiǎn)因素之一，且隨著年齡的提升，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯提升[20-21]；血壓為影響急性腦梗死患者溶栓治療預(yù)后的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，早期的腦組織缺血可損傷血管內(nèi)皮，且其損傷程度可隨著血壓提升而逐漸加劇，增加血管通透性，實(shí)施靜脈溶栓治療以后，血液可經(jīng)過受損血管內(nèi)皮當(dāng)中向腦組織滲出，提升顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為此開展靜脈溶栓治療措施之前，需要嚴(yán)格控制患者的血壓水平。臨床相關(guān)研究指出，糖尿病或者血糖水平較高患者接受靜脈溶栓治療以后其功能恢復(fù)效果欠佳，且患者的溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯提升。為此針對合并高血糖的急性腦梗死患者需要積極調(diào)控其血糖水平，以促進(jìn)患者預(yù)后改善。

靜脈溶栓治療急性腦梗死的早期再通閉塞血管、恢復(fù)血流效果受國內(nèi)外臨床的認(rèn)可，但是該項(xiàng)治療措施可干預(yù)凝血機(jī)制，對血腦屏障有破壞作用，加之多數(shù)患者的年齡較大，常合并多種基礎(chǔ)疾病，使得其治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，為此臨床醫(yī)務(wù)人員需要嚴(yán)格掌握靜脈溶栓治療的適應(yīng)證，合理選擇治療的時(shí)機(jī)和藥物，以降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善疾病預(yù)后。