口腔潰瘍治療用水凝膠貼劑的研究進(jìn)展

康耘滋 劉尚岐 馮典 王高慧

西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院

1．口腔潰瘍概述

口腔潰瘍是一類常見(jiàn)的口腔粘膜性疾病，是一種因內(nèi)、外因致使口腔上皮細(xì)胞脫落排出后殘留的較深缺陷，屬于創(chuàng)面，可發(fā)生于口腔黏膜任一部位，易患人群占比較高且發(fā)作頻率高，愈合欠佳，且具有周期性和自限性等特點(diǎn)[1]。表觀特征包括，呈圓形或橢圓形甚至不規(guī)則形傷口，以一層淺黃色或米白色偽膜覆蓋，潰瘍處凹陷，傷口周圍較平整，以紅暈包繞。采樣局部口腔潰瘍，經(jīng)HE染色等操作制片，其病理學(xué)特征為在光學(xué)顯微鏡下可以觀察到口腔上皮細(xì)胞部分細(xì)胞核破碎且染色較正常口腔上皮細(xì)胞略深[2]。

目前，西醫(yī)以止痛、消炎、防腐以及縮短愈合周期為目的對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍進(jìn)行治療。主要通過(guò)止痛法、含片法、藥膜法和含漱法這四類方法來(lái)治療口腔潰瘍。中醫(yī)主要以清熱解毒為目的，通過(guò)藥物治療或者針灸使口腔潰瘍愈合，本綜述將著重介紹西醫(yī)中的藥膜法[3]。

2．醫(yī)用敷料概述

藥膜法主要是通過(guò)醫(yī)用敷料和藥物結(jié)合敷于口腔潰瘍處，通過(guò)局部給藥從而達(dá)到治療口腔潰瘍的目的。醫(yī)用敷料是一種包傷的用品，用以覆蓋瘡或其他傷口。包括天然紗布、合成纖維類敷料、多聚膜類敷料、發(fā)泡多聚類敷料、水凝膠敷料等。目前，臨床上的應(yīng)用主要以天然敷料和水凝膠敷料為主[4]。

天然敷料多由紗布等棉織品制成，原料廣泛，簡(jiǎn)單易得，能夠止血并避免傷口裸露而遭受細(xì)菌感染，且價(jià)格優(yōu)惠，但缺點(diǎn)顯著。天然敷料的低滲透性大大降低了藥物利用率。如將天然紗布應(yīng)用于治療口腔潰瘍，則其敷于患者潰瘍處會(huì)有明顯的異物感和不適感。敷料滲透時(shí)易導(dǎo)致外源性感染，換藥時(shí)紗布易與傷口粘連而帶走新生肉芽，極易引起出血，這將破壞傷口并且降低愈合速度，造成二次創(chuàng)傷[5]。

水凝膠是一種高含水量的三維網(wǎng)狀交聯(lián)聚合物，可在水中溶脹卻不溶于水，材質(zhì)透明便于觀察潰瘍面愈合情況。具有與機(jī)體生物組織相似的軟而濕的特性，能夠在機(jī)體內(nèi)自行降解，并隨機(jī)體的部分代謝產(chǎn)物一同排出體外，對(duì)人體無(wú)毒害。與天然紗布相比，水凝膠敷料具有高滲透性，使藥物利用率得到大幅提升[6]。

3．海藻酸鈉

海藻酸鈉又稱褐藻酸鈉或海帶膠，是一種可從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的多糖碳水化合物。近30年來(lái)，有人發(fā)現(xiàn)海藻酸鈉具有良好的生物相容性和可降解性，從此海藻酸鈉的藥用價(jià)值被發(fā)掘。由于海藻酸鈉對(duì)人體無(wú)毒害，成膠條件溫和，原料廣泛價(jià)格低廉，海藻酸鈉便被大量應(yīng)用于生產(chǎn)水凝膠。在此期間，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服海藻酸鈉對(duì)γ射線致小鼠口腔粘膜的損傷有顯著保護(hù)作用，因此，海藻酸鈉是用于研發(fā)口腔潰瘍治療用水凝膠貼劑的優(yōu)良材料。但由于單純的海藻酸鈉水凝膠成分單一，穩(wěn)定性較差，載藥量也并未達(dá)到理想數(shù)值，因此，采用單一天然高分子水凝膠并不可取。通常采用與其他材料混合或使用交聯(lián)劑的方法使水凝膠的強(qiáng)度和載藥量增加而達(dá)到理想數(shù)值[7]。

4．殼聚糖

殼聚糖是一種天然多糖，主要存在于甲殼類動(dòng)物和真菌的細(xì)胞壁中。由于殼聚糖具有生物相容性、生物可降解性、無(wú)毒性、抑菌等功效，故殼聚糖被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域?？谇粷兪怯捎诳谇簧掀ぜ?xì)胞遭到破壞甚至脫落而形成的，有被細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。由于殼聚糖是一類帶強(qiáng)陽(yáng)性電荷的氨基糖類分子，可通過(guò)靜電效應(yīng)吸附帶有負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞壁，能夠有效抑菌。有學(xué)者利用殼聚糖配制漱口水，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該漱口水抗菌效果明顯優(yōu)于市面所售的漱口水，因此殼聚糖對(duì)細(xì)菌和真菌良好的抗菌活性，其作用于細(xì)胞表面，使口腔潰瘍創(chuàng)面處于一種無(wú)菌狀態(tài)[8]。

5．口腔潰瘍治療用復(fù)合水凝膠的制備

考慮到天然高分子水凝膠的不穩(wěn)定性，應(yīng)著手提高天然高分子水凝膠的穩(wěn)定性。因而采用以戊二醛作為交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)法，提高藥物載體的穩(wěn)定性。將海藻酸鈉與殼聚糖共混制得復(fù)合水凝膠膜包裹藥物維生素B2。這類水凝膠在濕潤(rùn)環(huán)境下有較為良好的機(jī)械強(qiáng)度，優(yōu)于單一的海藻酸鈉水凝膠膜[8]。

取50ml潔凈的小燒杯，分別向其中加入0.5g海藻酸鈉，29ml去離子水，5ml冰乙酸（250g/ml），攪拌均勻后再加入0.3g殼聚糖，繼續(xù)攪拌，后加入0.32ml戊二醛（25g/ml），混勻后室溫下反應(yīng)24h，成膠后取出，室溫干燥后用去離子水浸泡24h，每12h換水一次。將已經(jīng)制得的水凝膠放入維生素B2溶液中，于冰箱中浸泡24h，使海藻酸鈉/殼聚糖水凝膠達(dá)到溶脹和吸附平衡，然后取出水凝膠制得水凝膠貼劑。準(zhǔn)確測(cè)定剩余液體的體積，配制標(biāo)準(zhǔn)維生素B2溶液。取兩支試管，一支加10ml樣品和1ml水，另一支加10ml樣品和1ml維生素B2標(biāo)準(zhǔn)液，均加1ml冰乙酸。每支試管各加0.5ml 30g/L高錳酸鉀溶液，混勻后放置2min,再加入0.5mL 3%的過(guò)氧化氫，混勻，使其褪色。激發(fā)波長(zhǎng)440nm，發(fā)射光波長(zhǎng)536nm，測(cè)定熒光強(qiáng)度，在濾液加水的試管中再加20mg低亞硫酸納后，測(cè)定熒光強(qiáng)度。得出最佳藥物配比，并制得口腔潰瘍治療用水凝膠[9]。

6．總結(jié)

以水凝膠為載體，憑借其三維結(jié)構(gòu)高效包裹藥物，可大大提高藥物利用率。此類水凝膠還能協(xié)助清除潰瘍面周圍壞死的口腔上皮細(xì)胞，是一個(gè)理想的創(chuàng)面敷料。相信隨著人類醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和人們對(duì)水凝膠認(rèn)知的提高，水凝膠傷口敷料將會(huì)被大力推廣進(jìn)入市場(chǎng)，使人類醫(yī)療事業(yè)發(fā)展更進(jìn)一步。