幽門(mén)螺桿菌感染與干燥綜合征的相關(guān)性

劉婷婷 李艷梅

作者單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是很常見(jiàn)的細(xì)菌病原體，在1983年被分離出來(lái)，此后逐漸被許多專(zhuān)家學(xué)者所認(rèn)識(shí)和研究。Hp 是一種微需氧、螺旋形結(jié)構(gòu)、具有鞭毛的革蘭氏陰性桿菌，其主要宿主為人體的胃部。Hp 感染了世界上超過(guò)50%的人口，并被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為第一類(lèi)生物致癌因子[1]，Hp 可以通過(guò)人與人之間傳播，也可以由感染者傳播到自然環(huán)境中。但目前研究認(rèn)為，在人際途徑傳播遠(yuǎn)較環(huán)境暴露途徑傳播感染機(jī)會(huì)更大。人與人之間的傳播方式主要為糞-口或口-口傳播[2]。Hp 感染后患者若不行根除治療將很難自愈，可能呈持續(xù)感染的狀態(tài)[3]。

定植機(jī)制是Hp 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)。脲酶、細(xì)菌的特殊形狀、鞭毛運(yùn)動(dòng)、黏附素、高鹽飲食在定植機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。Hp 定植到胃上皮細(xì)胞后，通過(guò)釋放一些效應(yīng)蛋白和毒素，包括細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）、空泡毒素A（VacA）等，啟動(dòng)宿主的固有免疫應(yīng)答機(jī)制，從而促進(jìn)胃上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌和促炎因子，如白細(xì)胞介素-8（IL-8），導(dǎo)致宿主細(xì)胞損傷[4，5]。有大量數(shù)據(jù)證明，Hp 感染是胃腸道疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍（Peptic ulcer disease，PUD）、胃黏膜相關(guān)組織（MALT）淋巴瘤、胃癌等的主要病因。1994年開(kāi)始，越來(lái)越多的研究證實(shí)了Hp 感染與其他系統(tǒng)疾病，如自身免疫性疾?。ˋutoimmune diseases，AD）、心腦血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、皮膚病等也有一定的關(guān)聯(lián)[6～9]。所以，Hp 感染不容忽視，我們有必要更深入地了解Hp 與各種疾病之間的關(guān)系，可能將為諸多疾病的治療提供新思路。本研究就Hp 感染與AD 中的干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 Hp 與AD

AD 的確切病因尚不清楚，一般認(rèn)為，遺傳易感個(gè)體暴露于某些環(huán)境因素，如細(xì)菌和病毒感染或化學(xué)品暴露，可能是啟動(dòng)自身免疫過(guò)程的催化劑[10]。由于Hp 的獨(dú)特屬性，如在宿主環(huán)境中的長(zhǎng)期生存、全球流行及其與宿主免疫系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用，成為最常被研究的感染因子之一，也被認(rèn)為是引發(fā)自身免疫反應(yīng)的啟動(dòng)因子。有研究提出了各種機(jī)制來(lái)解釋Hp 感染的腸外表現(xiàn)，包括:分子擬態(tài)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微嵌合體和超抗原[11]。Hp 在胃黏膜的持續(xù)存在導(dǎo)致慢性免疫系統(tǒng)激活，持續(xù)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)胃黏膜，以及抗體和效應(yīng)T 細(xì)胞的產(chǎn)生[12]。Hp 感染通常表現(xiàn)為慢性持續(xù)性感染,并激活了自身免疫性炎癥反應(yīng)[13]。在Hp 感染的早期，常誘發(fā)急性多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)胃黏膜層，而之后這些急性炎性細(xì)胞則被單核細(xì)胞所替代，從而轉(zhuǎn)化為慢性炎癥的反應(yīng)過(guò)程。浸潤(rùn)于胃黏膜局部的單核細(xì)胞可產(chǎn)生特定的促炎細(xì)胞因子，后者可以隨血循環(huán)作用于身體不同部位的組織和器官[14]。

溫鴻雁等[15]報(bào)道在AD 患者感染Hp 時(shí)，機(jī)體面臨著T 淋巴細(xì)胞亞群的失衡，即AD 患者外周血CD8+T 淋巴細(xì)胞含量與非AD 患者及健康對(duì)照組比較顯著減少，但CD4+/CD8+比率卻明顯升高，結(jié)論表明抑制性T 淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少，其功能相對(duì)不足，而輔助性T 淋巴細(xì)胞數(shù)量則相對(duì)增多，以致其功能也相對(duì)亢進(jìn)，這將導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞免疫性損害；同時(shí)引起了B 淋巴細(xì)胞的功能亢進(jìn)，并同時(shí)形成了大量的自身抗體。而Hp 與B 淋巴細(xì)胞之間的作用主要使得B-1 細(xì)胞(一種B 淋巴細(xì)胞亞群)不受控制的生長(zhǎng)和增殖，這些細(xì)胞產(chǎn)生多反應(yīng)性和自身反應(yīng)性特異性免疫球蛋白M（IgM）和特異性免疫球蛋白G3（IgG3）抗體[16]。

Yamanishi 等[9]的研究證明了純化的Hp 脲酶具有強(qiáng)烈的刺激含免疫球蛋白的B 淋巴細(xì)胞能力，特別是先天B-1 細(xì)胞。在純化的Hp 脲酶刺激的B 淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中，各種B-1 細(xì)胞相關(guān)的自身反應(yīng)性抗體，如IgM 型類(lèi)風(fēng)濕因子、抗雙鏈DNA（抗-ssDNA）抗體、抗磷脂酰膽堿（抗-PC）抗體以及IgG3 的活性產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，Hp 的成分特別是其脲酶，可能是通過(guò)激活B-1 細(xì)胞產(chǎn)生自動(dòng)反應(yīng)抗體引發(fā)各種AD 的關(guān)鍵因素之一。病原體和宿主免疫之間持續(xù)、復(fù)雜的相互作用可能導(dǎo)致免疫失調(diào)和易感患者自身免疫性疾病的發(fā)展[10]。

到目前為止，對(duì)Hp 感染在AD 的潛在作用機(jī)制的研究較少。柳貴梅等[17]采用14C 尿素呼氣試驗(yàn)同時(shí)對(duì)221 例AD 患者以及100 例健康者進(jìn)行Hp 感染情況的檢測(cè)，根據(jù)結(jié)果分為Hp（+）組和Hp（-）組，對(duì)所有AD 患者進(jìn)行血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）檢測(cè)。結(jié)果表明：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）組、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）組、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome,pSS）組中Hp 陽(yáng)性率較對(duì)照組高（67.33% vs 36.00%，58.14% vs 36.00%，57.69% vs 36.00%，P＜0.05），而系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）組、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）組中Hp 陽(yáng)性率與對(duì)照組之間無(wú)明顯差異（39.29% vs 36.00%，34.78% vs 36.00%，P＞0.05）；RA、SLE、PM/DM、AS、pSS 患者中，Hp（+）組的ESR、CRP 水平較Hp（-）組高。表明Hp 感染可能和AD，尤其是RA、AS 及pSS 有關(guān)。

2 Hp 與SS

有研究表明，SS 患者較其他AD 患者更易感染Hp[18]。SS 是一類(lèi)以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺為主要特點(diǎn)的常見(jiàn)的系統(tǒng)性AD，其主要臨床表現(xiàn)為口干、眼干、疲乏、關(guān)節(jié)酸痛和紫癜樣皮疹等。若SS 單獨(dú)發(fā)病稱(chēng)之為pSS，而合并另一種系統(tǒng)性AD 時(shí)則為繼發(fā)性干燥綜合征(Secondary Sjogren's syndrome，sSS)。SS 的病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前研究人員認(rèn)為或與遺傳性、感染及環(huán)境等諸多因素相關(guān)。自身免疫性反應(yīng)可能為SS 的主要發(fā)病機(jī)制，外周血中T 淋巴細(xì)胞數(shù)量下降、B 淋巴細(xì)胞過(guò)度增生則為pSS 的主要免疫學(xué)異常特征。異常生長(zhǎng)的B 淋巴細(xì)胞迅速分化，形成大量的免疫球蛋白和自身抗體。此外，許多細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)相互作用引起外分泌腺的破壞。其主要病理特征表現(xiàn)為唾液腺和淚腺等外分泌腺體間質(zhì)內(nèi)被大量淋巴組織浸潤(rùn)，而伴有上皮細(xì)胞萎縮的損害。SS 可在任意年齡段出現(xiàn)，但女性患者明顯多于男性，好發(fā)年齡一般在30～60 歲，我國(guó)大陸pSS 的發(fā)生率約為0.29%～0.77%[19]。

為了探究Hp 感染和SS 之間可能的相關(guān)性，許多學(xué)者調(diào)查了這些患者中Hp 及其相關(guān)抗體的關(guān)系。Showji 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SS 患者的抗Hp 血清抗體平均滴度明顯高于SLE 及RA 患者。然而，Theander 等[21]對(duì)來(lái)自瑞典的164 例pSS 患者進(jìn)行的一項(xiàng)更大規(guī)模的研究顯示，與對(duì)照組相比，Hp 感染血清流行率并不高，且Hp 感染血清陽(yáng)性與唇活檢中自身抗體的存在或異常病灶評(píng)分(炎癥的一種衡量標(biāo)準(zhǔn))無(wú)關(guān)。Sorrentino 等[22]研究發(fā)現(xiàn)SS 患者胃炎與Hp 感染相關(guān)，且Hp 感染率與普通人群相似，CagA 抗體和抗胃自身抗體陽(yáng)性率與對(duì)照組也沒(méi)有差異。

El Miedany 等[23]為確定SS 患者中是否存在與Hp 感染相關(guān)的臨床標(biāo)記物及其對(duì)治療這類(lèi)患者的意義，分別研究了以下4 組：第1 組，pSS 患者36 例；第2 組，sSS 患者31 例；第3 組，46 例患有各種AD但未出現(xiàn)SS 癥狀的患者；第4 組，64 例健康對(duì)照者。對(duì)每例SS 患者進(jìn)行臨床評(píng)估并給出疾病表現(xiàn)評(píng)分，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清抗Hp 抗體。結(jié)果：第1 組（80.6%）和第2 組（71.0%）SS 患者的Hp 感染率和平均滴度明顯高于第3 組（60.9%）和第4 組（56.3%）（P＜0.01），SS 患者Hp 感染與年齡、病程、疾病狀態(tài)總評(píng)分和CRP 有顯著相關(guān)性。結(jié)論：與其他AD 相比，SS 患者更容易感染Hp，在SS 患者中，Hp 血清抗體滴度與疾病活動(dòng)指數(shù)、年齡、病程和CRP 水平相關(guān)。

Aragona 等[24]因?yàn)镠p 與人熱休克蛋白（HSP）具有高度的序列同源性，他們假設(shè)Hp 感染可能引發(fā)對(duì)其HSP 的自身免疫反應(yīng)，提出了Hp 產(chǎn)生的熱休克蛋白60（HSP60）在SS 發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮作用。調(diào)查了SS 患者血清中針對(duì)Hp 的抗體及其特異性HSP60 的患病率，HSP60 在pSS 和sSS 免疫反應(yīng)發(fā)展中的假設(shè)作用似乎與Hp 感染的流行率密切相關(guān)。然而Kalabay 等[25]研究表明Hp 感染與高水平的分枝桿菌熱休克蛋白65（HSP65）抗體有關(guān)，但與人HSP60 抗體無(wú)關(guān)。Saghafi 等[26]測(cè)定43 例符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的SS 患者和95 名健康受試者的血清自身反應(yīng)性特異性免疫球蛋白A(IgA)和IgM 抗Hp抗體水平，結(jié)果顯示：IgA 和IgM 抗Hp 抗體水平在SS 患者中顯著高于對(duì)照組，年齡與Hp 感染呈正相關(guān)。結(jié)論：與正常人群相比，SS 患者的 Hp 感染率更高，建議根除Hp，尤其是老年SS 患者。

Hp 感染后可以引起輔助性T 細(xì)胞1（Th1）反應(yīng)，從而產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（IL-2）和γ 干擾素（IFN-γ）。SS 患者在淚腺中產(chǎn)生了大量的IL-2，而正常人缺乏IL-2，表明IL-2 在淚腺組織的病變中可以起到主要功能，它或是引起淚腺細(xì)胞變性的主要因素之一[27]。SS 患者的唾液腺中浸潤(rùn)著大量漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（Plasmacytoid dendritic cells，pDC），pDC 主要分泌IFN-γ，而在SS 患者的外周血及唾液腺中IFN-γ 可誘導(dǎo)基因過(guò)度表達(dá)[28]。

Iwai 等[29]在對(duì)1 例60 歲日本女性SS 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hp 被根除后其腮腺M(fèi)ALT 淋巴瘤消退。雖然SS 和Hp 感染是MALT 淋巴瘤發(fā)展的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于其是否存在因果關(guān)系尚不清楚。到目前為止，還沒(méi)有直接證據(jù)表明SS 和Hp 感染共存會(huì)導(dǎo)致MALT 淋巴瘤的發(fā)病率升高[10]。

pSS 血液系統(tǒng)受累的總患病率為10%～24%，包括白細(xì)胞數(shù)降低、血小板下降，其中個(gè)別患者甚至還會(huì)發(fā)生重度血小板降低，這一類(lèi)患者病情較重，因此治療過(guò)程相當(dāng)困難，自身免疫性原因在pSS 所致血小板數(shù)量降低的發(fā)病機(jī)制中占有主導(dǎo)作用[30]。1998年Gasbarin 等[31]指出Hp 感染與自身免疫性血小板減少的發(fā)生相關(guān)，當(dāng)Hp 感染被根除后血小板降低得到改善。目前，Hp 感染導(dǎo)致pSS 血小板降低的機(jī)制尚不明確。Kurata 等[32]認(rèn)為Hp 可能與血小板的某種抗原成分之間存在交叉性，Hp 感染后誘導(dǎo)機(jī)體某些成分轉(zhuǎn)化為血小板的交叉抗原，并被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別。劉利鵬等[33]的研究也證實(shí)，抗Hp 感染治療后，pSS 患者合并血小板降低情況得到一定改善，Hp 感染也可能參與了pSS 患者血小板降低的產(chǎn)生。朱勇等[34]的調(diào)查結(jié)果表明：24.18%的pSS 患者出現(xiàn)血小板降低，其中，抗Hp抗體呈陽(yáng)性的pSS 患者血小板計(jì)數(shù)水平明顯低于抗Hp 抗體陰性的pSS 患者，而抗Hp 抗體陽(yáng)性與陰性的pSS 患者相比，血小板降低的發(fā)生率并無(wú)明顯差異，表明Hp 感染可能在pSS 患者血小板降低的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮作用，而不是pSS 患者血小板降低發(fā)生的決定性原因。

然而，Lin 等[35]一項(xiàng)納入79 181 例患者的研究，比較了Hp 感染治療對(duì)AD 及炎癥性腸病（IBD）風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)接受Hp 根除治療，發(fā)生SLE、RA、SS 等AD 及IBD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3 結(jié)論

目前，對(duì)于SS 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能為多種因素共同作用、相互影響產(chǎn)生的結(jié)果，其中，Hp感染可能是其影響因素之一。雖然Hp 感染可以誘導(dǎo)炎癥和激活宿主免疫，但Hp 在SS 發(fā)展中起作用的證據(jù)是不確定的。根除Hp 治療能否改善SS 患者消化道外的臨床癥狀還需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、且嚴(yán)格控制干擾因素的調(diào)查。更深入地探討Hp 感染與SS 的關(guān)聯(lián)對(duì)于指導(dǎo)臨床治療意義較大，有利于探究SS 及其他AD 的病因，并可能對(duì)更有效地控制患者的疾病活動(dòng)具有重要意義。